(возбуждение), с другими снижение (ингибирование) активности иннервируемой ткани или органа. Для объяснения этих различий в реакциях разных тканей в 1948 году Ahlquist предложил теорию существования двух типов рецепторов: альфа и бета . Обычно стимуляция альфа-рецепторов вызывает эффекты возбуждения, а стимуляция бета-рецепторов сопровождается, как правило, эффектами ингибирования, торможения. Хотя в целом, альфа-рецепторы относятся к рецепторам возбуждающим, а бета-рецепторы - рецепторам тормозного плана, из этого правила имеются определенные исключения. Так, в сердце, в миокарде превалирующие бета-адренорецепторы являются стимулирующими по характеру. Возбуждение бета-рецепторов сердца повышает скорость и силу сокращений миокарда, сопровождается повышением автоматизма и проводимости в AV-узле. В ЖКТ и альфа- и бета-рецепторы являются ингибирующими. Их возбуждение вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кишечника.
Адренергические рецепторы локализованы на клеточной поверхности. Все альфа-рецепторы подразделяются на основании сравнительной избирательности и силы эффектов как агонистов, так и антагонистов на альфа-1- и альфа-2-рецепторы. Если альфа-1-адренорецепторы локализованы постсинаптически, то альфа-2-адренорецепторы локализованы на пресинаптических мембранах. Основная роль пресинаптических альфа-2-адренорецепторов заключается в их участии в системе ОБРАТНОЙ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ СВЯЗИ, регулирующей освобождение медиатора норадреналина. Возбуждение этих рецепторов тормозит освобождение норадреналина из варикозных утолщений симпатического волокна.
Среди постсинаптических бета-адренорецепторов выделяют бета -1-адренорецепторы (локализованы в сердце) и бета-2-адренорецепторы (в бронхах, сосудах скелетных мышц, легочных, мозговых и коронарных сосудах, в матке).
Если возбуждение бета-1-рецепторов сердца сопровождается повышением силы и частоты сердечных сокращений, то при стимуляции бета-2-адренорецепторов наблюдается снижение функции органа - расслабление гладкой мускулатуры бронхов. Последнее означает, что бета-2-адренорецепторы, есть классические тормозные адренорецепторы.
Количественное соотношение в разных тканях альфа- и бетарецепторов различно. Преимущественно альфа-рецепторы сосредоточены в кровеносных сосудах кожи и слизистых оболочек, мозга и сосудах брюшной области (почек и кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки). Как видно, указанные сосуды относятся к разряду емкостных сосудов.
В сердце локализованы приемущественно бета-1-стимулирующие адренорецепторы, в мышцах бронхов, мозговых, коронарных, легочных сосудах в основном находятся бета-2-тормозные адренорецепторы. Такое расположение эволюционно выработано, убегает при возникновении опасности : необходимо расширить бронхи, увеличить просвет сосудов головного мозга, повысить работу сердца.
Действие норадреналина на адренорецепторы кратковременно, так как до 80% выделившегося медиатора быстро захватывается, поглощается посредством активного транспорта окончаниями адренергических волокон. Катаболизм (разрушение) свободного норадреналина осуществляется путем окислительного дезаминирования в адренергических окончаниях и регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО), локализованной в митохондриях и везикулах мембран. Метаболизм выделившегося из нервных окончаний норадреналина осуществляется путем метилирования цитоплазматическим ферментом эффекторных клеток - КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗОЙ (КОМТ). КОМТ есть и в синапсах, есть и в плазме и в ликворе.
Возможности фармакологического воздействия на адренергичес кую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:
1)влияния на синтез норадреналина;
2)нарушение депонирования норадреналина в везикулах;
3)угнетение ферментативной инактвации норадреналина;
4)влияние на выделение норадреналина из окончаний;
5)нарушение |
процесса |
обратного |
захвата |
норадреналина |
пресинаптическими окончаниями; 6) угнетение эктранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.
Классификация адренергических средств
Учитывая преимущественную локализацию действия, все основные средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делятся на 3 основные группы:
I. АДРЕНОМИМЕТИКИ, то есть средства, стимулирующие адренорецепторы, действующие подобно медиатору НА, подражающие ему.
II. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - средства, угнетающие адренорецепторы. III. СИМПАТОЛИТИКИ, то есть средства, оказывающие блокирующий эффект на адренергическую передачу с помощью непрямого механизма. В свою очередь, среди АДРЕНОМИМЕТИКОВ выделяют:
1)КАТЕХОЛАМИНЫ: адреналин, норадреналин, дофамин, изадрин;
2)НЕКАТЕХОЛАМИНЫ: эфедрин.
КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие ядро катехола или орто-диоксибензола (орто - верхнее положение атома углерода).
I группа средств, АДРЕНОМИМЕТИКИ, состоит из 3-х подгрупп средств. Прежде всего выделяют:
1)СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОДНОВРЕМЕННО АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:
а) АДРЕНАЛИН - как классический, прямой альфа, бета-адреномиметик; б) ЭФЕДРИН - непрямой альфа, бета-адреномиметик; в) НОРАДРЕНАЛИН - действующий как медиатор на альфа,
бета-адренорецепторы, как лекарство - на альфа-адренорецепторы.
2)СРЕДСТВА СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО
АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, то есть АЛЬФА-АДРЕНОМИМЕТИКИ: МЕЗАТОН (альфа-1), НАФТИЗИН (альфа-2), ГАЛАЗОЛИН (альфа-2). 3) СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ, БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ, то есть действующие и на бета-1, и на бета-2-адренорецепторы - ИЗАДРИН; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - САЛЬБУТАМОЛ (преимущественно бета-2-рецепторы), ФЕНОТЕРОЛ и др.
II. АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ) Группа также представлена 3-мя подгруппами препаратов.
1) АЛЬФА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ - ТРОПАФЕН, ФЕНТОЛАМИН, а также дигидрированные алкалоиды спорыньи - ДИГИДРОЭРГОТОКСИН, ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН и др.; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ - ПРАЗОЗИН; 2) БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
а) НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 и бета-2) - АНАПРИЛИН или ПРОПРАНОЛОЛ, ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР) И ДР.; б) СЕЛЕКТИВНЫЕ (бета-1 или кардиоселективные) - МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК).
III. СИМПАТОЛИТИКИ: ОКТАДИН, РЕЗЕРПИН, ОРНИД. Разбор материала начнем со средств, действующих на альфа и бета-адренорецепторы, то есть со средств группы альфа, бета-адреномиметиков.
Наиболее типичным, классическим представителем, альфа, бета -адреномиметиков является АДРЕНАЛИН (Adrenalini hydrochloridum, в амп. 1 мл, 0, 1% раствор).
Получают адреналин синтетическим путем либо путем выделения из надпочечников убойного скота.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: оказывает прямой, непосредственный, возбуждающий эффект на альфа- и бета-адренорецепторы, поэтому он прямой адреномиметик.
44. Адреномиметики. Классификация. Общая фармакологическая характеристика группы. Эффекты стимуляции альфа- и бетаадренорецепторов.
Адреномиметики составляют большую группу фармакологических препаратов, которые оказывают стимулирующее действие на адренорецепторы, расположенные во внутренних органах и стенках сосудов. Адреномиметики изменяют секрецию слизи железистыми клетками, усиливают проводимость и возбудимость мышечных волокон и т. д. Эффекты, опосредованные действием адреномиметиков, очень разнообразны и зависят от вида рецептора, который в конкретном случае
стимулируется. В организме представлены α-1, α-2, β-1, β-2, β-3 рецепторы. Рецепторы α1 расположены преимущественно на мелких сосудах артериального типа (артериолах), а стимуляция их приводит к сосудистому спазму, уменьшению проницаемости стенок капилляров. Результатом действия препаратов, стимулирующих эти белки, становится повышение артериального давления, уменьшение отека и интенсивности воспалительной реакции. α2-рецепторы имеют несколько иное значение. Они чувствительны и к адреналину, и к норадреналину, но соединение их с медиатором вызывает обратный эффект, то есть, связавшись с рецептором, адреналин вызывает уменьшение собственной секреции. Воздействие на молекулы α2 приводит к уменьшению артериального давления, расширению сосудов, усилению их проницаемости. Преимущественной локализацией β1–адренорецепторов считается сердце, поэтому и эффект от их стимуляции будет состоять в изменении его работы – усиление сокращений, возрастание пульса, ускорение проводимости по нервным волокнам миокарда. Результатом β1-стимуляции также будет увеличение артериального давления. Кроме сердца, рецепторы β1 расположены в почках. β2-адренорецепторы имеются в бронхах, а активация их вызывает расширение бронхиального дерева и снятие спазма. β3-рецепторы присутствуют в жировой ткани,
способствуют распаду жира с выделением энергии и тепла. |
|
|
|
|||
Выделяют |
разные |
группы |
адреномиметиков: |
альфа |
- |
и |
бета-адреномиметики, препараты смешанного действия, селективные и неселективные. Адреномиметики способны сами связываться с рецепторами, полностью воспроизводя эффект от эндогенных медиаторов (адреналин, норадреналин) – препараты прямого действия. В других случаях лекарство действует опосредованно: усиливает выработку естественных медиаторов, препятствует их разрушению и обратному захвату, что способствует повышению концентрации медиатора на нервных окончаниях и усилению его эффектов (непрямое действие). Показаниями к назначению адреномиметиков могут стать: Острая сердечная недостаточность, шок, внезапное падение артериального давления, остановка сердца; Бронхиальная астма и другие заболевания дыхательной системы, сопровождающиеся бронхоспазмом; острые воспалительные процессы слизистой носа и глаз, глаукома;
Гипогликемическая кома; Проведение местной анестезии. Неселективные адреномиметики Адреномиметики неселективного действия способны возбуждать и альфа-, и бета-рецепторы, вызывая широкий спектр изменений во многих органах и тканях. К ним относятся адреналин и норадреналин.
Адреналин активирует все виды адренорецепторов, но считается преимущественно бета-агонистом. Его основные эффекты: Сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и увеличение просветов сосудов мозга, сердца и мышц; Повышение сократительной способности миокарда и частоты сокращений сердца; Расширение просветов бронхов, уменьшение образования слизи бронхиальными железами, снижение отека. Адреналин применяется в основном в целях оказания скорой и неотложной помощи при острых аллергических реакциях, в том числе, анафилактическом шоке, при остановке сердца (внутрисердечно), гипогликемической коме. Адреналин добавляют к анестезирующим препаратам для увеличения длительности их действия.
Эффекты норадреналина во многом схожи с адреналином, но меньше выражены. Оба средства одинаково влияют на гладкую мускулатуру внутренних органов и обмен веществ. Норадреналин повышает сократимость миокарда, сужает сосуды и увеличивает давление, но частота сердечных сокращений может даже уменьшиться, что обусловлено активацией других рецепторов клеток сердца. Основное применение норадреналина ограничивается необходимостью подъема артериального давления в случае шока, травмы, отравления. Однако следует быть осторожными из-за риска гипотонии, почечной недостаточности при неадекватном дозировании, некроза кожи в месте введения вследствие сужения мелких сосудов микроциркуляторного русла. Альфа-адреномиметики Альфа-адреномиметики представлены препаратами, действующими, главным образом, на альфа-адренорецепторы, при этом они бывают селективными (только на один вид) и неселективными (действуют и на α1, и на α2-молекулы). Неселективным препаратов считается норадреналин, который стимулирует также бета-рецепторы. К селективным альфа1-адреномиметикам относят мезатон, этилэфрин, мидодрин.
Препараты этой группы оказывают хороший противошоковый эффект за счет повышения сосудистого тонуса, спазма мелких артерий, поэтому назначаются при выраженной гипотонии и шоке. Местное применение их сопровождается сужением сосудов, они могут быть эффективны при лечении аллергического насморка, глаукомы. Средства, вызывающие возбуждение альфа2-рецепторов более распространены ввиду возможности преимущественно местного применения. Самыми известными представителями этого класса адреномиметиков считаются нафтизин, галазолин, ксилометазолин, визин. Эти препараты широко применяют для лечения острых воспалительных процессов носа и глаз.
Селективные альфа2-адреномиметики центрального действия оказывают не только системное влияние на организм, они могут проходить сквозь гемато-энцефалический барьер и активировать адренорецепторы непосредственно в головном мозге. Основные их эффекты таковы: Понижают артериальное давление и частоту сокращений сердца; Нормализуют сердечный ритм; Оказывают успокоительное и выраженное обезболивающее действие; Снижают секрецию слюны и слезной жидкости; Уменьшают секрецию воды в тонкой кишке. Широко распространены метилдопа, клофелин, гуанфацин, катапресан, допегит, которые используются в лечении артериальной гипертензии. Способность их снижать выделение слюны, давать анестезирующий эффект и успокаивать позволяет применять их в качестве дополнительных препаратов при проведении наркоза и в виде анестетиков при спинальной анестезии.
Бета-адреномиметики Бета-адренорецепторы находятся преимущественно в сердце (β1) и гладких мышцах бронхов, матки, мочевого пузыря, стенках сосудов (β2). β-адреномиметики могут быть селективными, воздействующими только на один вид рецепторов, и неселективными. Механизм действия бета-адреномиметиков связан с активацией бета-рецепторов сосудистых стенок и внутренних органов. Главные эффекты этих средств состоят в повышении частоты и силы сокращений сердца, увеличении давления, улучшении сердечной проводимости. Бета-адреномиметики эффективно расслабляют гладкие мышцы бронхов, матки, поэтому успешно применяются в терапии бронхиальной астмы, угрозы выкидыша и повышенного тонуса матки при
беременности. К неселективным бета-адреномиметикам относится изадрин и орципреналин, стимулирующие β1 и β2-рецепторы. Изадрин используют в неотложной кардиологии для увеличения частоты сердечных сокращений при сильной брадикардии или атриовентрикулярной блокаде. Раньше его также назначали при бронхиальной астме, но сейчас из-за вероятности побочных реакций со стороны сердца предпочтение отдают селективным бета2-адреномиметикам. Изадрин противопоказан при ишемической болезни сердца, а это заболевание часто сопутствует бронхиальной астме у пожилых пациентов.
Селективным бета1-адреномиметиком является добутамин, используемый при экстренных состояниях в кардиологии. Он показан в случае острой и хронической декомпенсированной недостаточности сердца. Широкое применение получили селективные бета2-адреностимуляторы. Препараты этого действия расслабляют преимущественно гладкую мускулатуру бронхов, поэтому их еще называют бронхолитиками.
45. Влияние адреналина на сердечно-сосудистую систему, тонус гладких мышц, обмен веществ.
Под влиянием адреналина в обмене веществ происходят следующие процессы: Повышение уровня глюкозы в крови за счёт торможения синтеза гликогена в печени и мышцах и образования глюкозы из неуглеводных веществ. Это обеспечивает достаточный уровень сахара, необходимый для питания мозга в экстренной ситуации. Одновременно с этим происходит улучшение усвоения глюкозы тканями, что обеспечивает более надёжное их питание во время стресса. Усиление расщепления жиров необходимо для покрытия энергетических затрат организма. Если адаптационные механизмы ещё работают, то происходит увеличение массы скелетной мускулатуры и миокарда. Однако при длительном воздействии стрессовых факторов происходит расщепление белков до аминокислот, что приводит к истощению организма и похуданию
Влияние адреналина на пищеварительную систему Основное действие адреналина на пищеварительную систему направлено на улучшение поступления питательных веществ, а именно: Увеличение количества соляной кислоты в желудке должно способствовать более быстрому
перевариванию пищи. Однако это может сыграть плохую роль у людей с понижением аппетита во время стрессов: большое количество желудочного сока будет пагубно влиять на слизистую оболочку и способствовать язвообразованию. Замедление перистальтики кишечника из-за расслабления мышечного слоя, что должно способствовать более тщательному впитыванию веществ, однако часто приводит к запорам, диарее и синдрому раздражённого кишечника. Важно! Под влиянием эпинефрина происходит уменьшение кровотока в артериях, питающих кишечник, так как процесс пищеварения не является первостепенно важным в реализации программы «бей или беги».
Действие на дыхательную систему Благодаря эпинефрину происходит расслабление гладкомышечных волокон бронхов, что приводит к их расширению для большего поступления кислорода в лёгкие. Также положительным его эффектом, используемым в медицине, является уменьшение секреторной активности желёз в трахее и бронхах.
Прочие влияния Влияний адреналина очень много, но в физиологических дозах они практически незаметны. При состоянии шока адреналин способствует сгущению крови, что очень помогает во время кровопотери. Может наблюдаться расширение зрачков, поэтому говорят, что «у страха глаза велики». Гормон снижает концентрацию ионов калия в крови из-за снижения чувствительности тканей к нему.
46.α-Адреномиметики. Классификация. Сравнительная фармакологическая характеристика препаратов группы.
См. вопрос 44
47.Адреномиметики прямого и смешанного действия. Фармакодинамика. Препараты. Использование в клинике.
См. вопрос 44
48.Эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, фенилэфрин. Фармакодинамика. Особенности действия. Применение.
Эпинефрин = адерналин - см. вопрос 45
Норэпинефрин Агонист αl- и α2-адренергических рецепторов. Он слабо
возбуждает β1- и практически не влияет на β2-адренорецепторы. Оказывает |
|
|
|
мощное сосудосуживающее действие, приводит к повышению АД. |
|
Дофамин это |
сосудорасширяющее, гипертензивное, мочегонное и |
кардиотоническое лекарственное средство. В больших дозах медикамент возбуждает альфа-адренорецепторы, в средних и малых – бета-адренорецепторы.
Мочегонный эффект проявляется за счёт улучшения системной гемодинамики. Препарат способен стимулировать допаминовые постсинаптические рецепторы в гладкомышечной ткани почек и сосудов.
В малых дозах Дофамин воздействует на допаминовые рецепторы, расширяя просвет мозговых, почечных, коронарных и мезентериальных сосудов. Благодаря такому механизму воздействия увеличивается диурез, повышает скорость клубочковой фильтрации, усиливается почечный кровоток.
Средние дозы способны увеличивать минутный объём крови, вызывать инотропный эффект. Регистрируется усиление коронарного кровотока и повышение потребности миокарда в кислороде, что может привести к подъёму кровяного давления. Фенилэфрин: Действие альфа-адреномиметическое, сосудосуживающее.
Стимулирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы. Вызывает сужение артериол, повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией), повышение общего периферического сопротивления сосудов. Действие начинается сразу после введения и продолжается в течение 20 минут (после внутривенного введения), 50 минут (при подкожном введении), 1-2 часа (после внутримышечной инъекции). Оказывает незначительное стимулирующее влияние на головной и спинной мозг. Редуцирует кровоток - почечный, кожный, в органах брюшной полости и конечностях. Суживает легочные сосуды и повышает давление в легочной артерии.
Как вазоконстриктор оказывает антиконгестивное действие: уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки носа, выраженность экссудативных проявлений, восстанавливает свободное дыхание; понижает давление в параназальных полостях и в среднем ухе.