6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).
При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мышечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.
Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.
Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов
золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными. Снотворные средства с наркотическим типом действия К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты —
пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркотическое действие. Барбитураты — высокоэффективные снотворные средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказывают непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.
Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).
Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей нервной деятельности.
Резкое прекращение систематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кошмарами.
При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.
Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6—8 ч. После пробуждения возможна сонливость.
Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.
Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в качестве снотворного средства применяется редко.
58. |
Противоэпилептические |
средства. |
Классификация. |
Фармакологическая характеристика препаратов. Препараты для симптоматической терапии судорог.
Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.
Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинхронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом возбуждения - коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в полосатом теле, мозжечке и ретикулярной формации моста, где хорошо функционирует система ГАМК-ергического торможения.
Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.
При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты - глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судорожных припадков.
Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.
Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.
Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ
Противоэпилептические средства длительно назначают больным эпилепсией для профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень -типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:
• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повышает
эффективность лечения (возникает индукция метаболизма ксенобиотиков с ускорением биотрансформации);
•Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50-70%;
•Эффективные дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;
•При необходимости дозу повышают постепенно, замену неэффективного средства другим проводят плавно с учетом эквивалентных доз;
•Фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникает опасность эпилептического статуса);
•Учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических припадков, барбитураты вызывают абсансы, карбамазепин - миоклонические приступы);
•Отмена противоэпилептических средств допустима не ранее, чем через 4-5 лет после прекращения припадков (срыв фармакотерапии создает угрозу выраженной вторичной резистентности). Полное устранение эпилептических припадков возможно у 67-80% пациентов.
ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) - барбитурат с выраженным снотворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Используется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран, инактивацию Na+, К+-насоса, развитие отека.
Побочные эффекты фенобарбитала - седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450,психическая и физическая зависимости.
ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) - дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.
Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилепсией гексамидин может вызывать острый психоз.
Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАР-БИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в лаборатории лауреата Государственной премии СССР
профессора Леонида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припадками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования - ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов.
59. |
Противопаркинсонические |
средства. |
Классификация. |
Фармакологическая характеристика препаратов. Применение, возможные осложнения.
Противопаркинсоническими называют лекарственные средства, которые применяют для лечения болезни или синдрома Паркинсона. Паркинсонизм (болезнь Паркинсона, дрожательный паралич) – хроническое прогрессирующее заболевание при котором поражаются ядра
экстрапирамидной нервной системы. Клиническая картина Паркинсонизма включает 4 основных синдрома:
●Ригидность мышц – повышение тонуса скелетных мышц и затруднения при совершении пассивных движений;
●Олигокинезия – заторможенность, обеднение движений (возможна олигомимия - маскообразное лицо, лишенное мимики); брадифрения
– психическая и аффективная (чувственная) заторможенность;
●Тремор – стереотипное ритмичное дрожание головы и рук, которое усиливается в покое и исчезает во время сна;
●Синдром вегетативных нарушений – слюнотечение, повышенная потливость, сальность кожи (эти симптомы обусловлены преобладанием тонуса блуждающего нерва).
Классификация противопаркинсонических средств:
1.Средства, активирующие дофаминергические процессы:
1.Предшественники дофамина – леводопа;
2.Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;
3.Средства, торомозящие метаболизм леводопы:
1.Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;
2.Ингибиторы МАО-В – селегилин;
3.Ингибиторы КОМТ – толкапон.
4.Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.
2.Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.
3.
Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы.
Карбидопа (Carbodopa), Бенсеразид (Benserazide). Эта группа лекарственных средств, которые сами по себе не оказывают терапевтического эффекта (противопаркинсонического действия). Механизм действия: Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ. Они конкурируют с леводопой в периферических тканях за активный центр фермента и, связываясь с ним, препятствуют декарбоксилированию леводопы в дофамин. Таким образом, на периферии (кишечник, печень, легкие) разрушение леводопы прекращается и бóльшая
часть лекарственного вещества (около 10%) достигает ЦНС. В то же время, активность ДОФА-декарбоксилазы ЦНС не нарушается и леводопа без помех превращается в дофамин, который оказывает свое терапевтическое действие.
При лечении паркинсонизма ингибиторы ДОФА-декарбоксилаз используют совместно с препаратами леводопы (эффект потенцирования). Т.о., на фоне применения ингибиторов можно вводить меньшие дозы леводопы. Как правило эффективная доза комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов составляет 0,5-1,0 г/сут леводопы и 100-200 мг/сут ингибитора.
Прекращение периферического декарбоксилирования леводопы снижает концентрацию дофамина в периферических тканях и уменьшает частоту и выраженность периферических нежелательных эффектов (гипотензии, тошноты, рвоты, полиурии). В то же время, усиление поступления леводопы в ЦНС чревато возрастанием частоты и выраженности центральных нежелательных эффектов (гиперкинезов, психозов, бессонницы и др.).
ФВ: Синемет (Sinemet,) таблетки по 250 мг, содержащие 200 мг леводопы и 50 мг карбидопы; Мадопар (Madopar) капсулы по 125 и 250 мг, содержащие 100 и 200 мг леводоы соответственно в комбинации с 25 и 50 мг бенсеразида.
60. Анксиолитики. Классификация. Фармакодинамика и особенности действия отдельных препаратов. Понятие о «дневных» анксиолитиках. Применение. Особенности прописывание рецептов. Возможные осложнения.
Основные компоненты клинического действия транквилизаторов следующие: седативное, активирующее, влияние на эмоциональную возбудимость и аффективную насыщенность переживаний (включая тревогу и страх)3, на повышенную раздражительность, истощаемость, на психастенические расстройства, депрессивную симптоматику. Некоторые транквилизаторы дают дополнительные эффекты — активизирующий, антифобический и др. Анксиолитическое действие сочетается с активизирующим эффектом у медазепама, гидазепама, тофизопама и др. Антифобическое действие выражено у алпразолама, диазепама,
клоназепама, лоразепама, хлордиазепоксида. Выраженное анксиолитическое действие оказывают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в том числе диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выраженное анксиолитическое действие отмечено у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, медазепама, оксазепама и др. Выраженными противосудорожными свойствами обладают клоназепам, диазепам, а также (в меньшей степени) нитразепам и др. Миорелаксирующая активность свойственна диазепаму, хлордиазепоксиду, лоразепаму и др. Выраженное вегетотропное действие оказывают гофизопам, диазепам, гидазепам и др. Среди транквилизаторов можно выделить препараты с выраженным анксиолитическим действием при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.) влиянии, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы (так называемые дневные транквилизаторы). Из группы анксиолитиков наиболее широкое применение получили производные бензодиазепина: алпразолам, диазепам, клоназепам, медазепам, тофизопам, хлордиазепоксид и др. Более старые средства — анксиолитики небензодиазепиновой структуры (гидроксизин, мепробамат, бензоклидин и др.) — не потеряли своего значения, но имеют ограниченное применение. Действие анксиолитиков проявляется в результате снижения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, путем торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также полисинаптических спинальных рефлексов.
Анксиолитики эффективны при всех видах тревожных расстройств, но применение бензодиазепинов для лечения непродолжительных состояний легкой тревоги не всегда оправданно. Основные противопоказания к назначению анксиолитиков: индивидуальная гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, миастения, порфирия, глаукома, тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность, атаксия, суицидальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (исключение — острый абстинентный синдром). Неблагоприятные побочные эффекты анксиолитиков включают в себя признаки угнетения
ЦНС, в том числе сонливость в дневное время, вялость, мышечную слабость, притупление эмоций, головную боль, головокружение, атаксию и др. В связи с замедлением психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью применять анксиолитики в амбулаторной практике у пациентов, работа которых требует быстрой реакции или связана с повышенной концентрацией внимания (водители транспортных средств и др.). При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможна парадоксальная реакция (двигательное возбуждение, раздражительность, агрессивность, неадекватное поведение, усиление тревоги, галлюцинации и др.). Такая реакция чаще проявляется у детей, больных старческого возраста, при злоупотреблении алкоголем, наркотиками, на фоне приема других средств, угнетающих ЦНС. При возникновении парадоксальной реакции препарат следует немедленно отменить. Возможно привыкание к анксиолитикам, особенно бензодиазепинового ряда, с необходимостью постоянного повышения дозы для достижения эффекта. Не исключено формирование физической и/или психической лекарственной зависимости. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (более 6 мес), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимости может возникнуть синдром отмены с тремором, судорогами, рвотой, повышенной потливостью, в тяжелых случаях — с деперсонализацией, галлюцинациями, эпилептическими припадками (резкая отмена препарата при эпилепсии). При лечении анксиолитиками следует учитывать их возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами и алкоголем. При этом недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку они усиливают угнетающее влияние анксиолитиков на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами). В свою очередь анксиолитики усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При сочетании с ним возможны также парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения). Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики, средства для наркоза, снотворные, нейролептики с выраженным седативным
действием, антигистаминные средства с выраженным седативным эффектом и др.).
Характеристика основных препаратов.
Алпразолам (ксанакс, кассадан) обладает выраженными транквилизирующими свойствами при незначительной седации, высокоэффективен при невротических расстройствах, агорафобии, панических расстройствах, известных в общей практике под названием гипоталамических или диэнцефальных кризов, психосоматических расстройствах, а также при невротической депрессии. Разовая доза 0,25 — 0,5 мг, средняя суточная — 1 — 2 мг, максимальная — 3 — 4 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 мг.
Гидазепам — анксиолитик с выраженным противотревожным, вегетонормализующим, снотворным действием. Применяется при различных невротических и соматоформных расстройствах. Начальная доза — 20 — 50 мг, средняя суточная — 120—150 мг, максимальная —
500 мг.
Гидроксизин (атаракс) относится к небензодиазепиновым седативным средствам с анксиолитической активностью. Используется для лечения тревожных состояний в дозах от 25 до 100 мг/сут внутрь. Максимальная суточная доза — 300 мг.
Диазепам (седуксен, сибазон, реланиум) — один из наиболее распространенных в клинической практике транквилизаторов. Оказывает выраженное успокаивающее, вегетонормализующее и миорелаксируюшее действие, сочетающееся с умеренным стимулирующим эффектом. Благодаря широкому спектру антиневротического действия показан при различных невротических и соматоформных расстройствах. Внутрь начальная доза 5 — 10 мг, суточная — 15 — 30 мг, максимальная разовая
— 20 мг, максимальная суточная — 60 мг. При внутривенном и внутримышечном введении средняя суточная доза (в 3 приема) составляет 30 мг, максимальная — 70 мг. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг), ампулы по 2 мл 0,5 % раствора (10 мг).
Клоназепам (клозапин, ривотрил) — препарат с выраженным анксиолитическим и противосудорожным действием. Транквилизирующий эффект обычно сопровождается седацией и миорелаксацией. Применяется при невротических и неврозоподобных