139. Противогрибковые средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов для лечения поверхностных микозов.

Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Противогрибковые средства различаются по следующим параметрам:

— По происхождению противогрибковых препаратов: природные или синтетические

— По спектру и механизму действия

— По противогрибковому эффекту: фунгицидные и фунгистатические

— По показаниям к применению: для лечения местных или системных грибковых заболеваний

— По способу приема: для приема внутрь, для парентерального введения, для наружного применения

По химической структуре противогрибковые препараты подразделяются:

1. Противогрибковые препараты из группы полиеновых антибиотиков: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин. 2. Противогрибковые препараты из группы производных имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол. 3. Противогрибковые препараты из группы производных триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол. 4. Противогрибковые препараты из группы аллиламинов (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин. 5. Эхинокандины: каспофунгин. 6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин.

Классификация противогрибковых препаратов по показаниям к применению

1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами: — При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз): амфотерицин В, микогептин, миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол. — При эпидермомикозах (дерматомикозах): гризеофульвин, тербинафин, хлорнитрофенол, раствор йода спиртовой, калия йодид. 2. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе): нистатин, леворин, амфотерицин В, миконазол, клотримазол, деквалиния хлорид.

Микозы (от греч. myketos — гриб, osis — патологический про­цесс, болезнь) — общее название болезней человека, вызывае­мых паразитическими грибами. В настоящее время известно более 400 видов грибов, вызывающих заболевания человека. Заболева­ния, вызываемые патогенными грибами, подразделяют па поверх­ностные микозы — сапрофитии, которые проявляются в основ­ном поражением патогенными грибами рогового слоя эпидермиса и поверхности волосяного стержня; микозы кожи и ее придат­ков - дерматомикозы, характеризующиеся поражением ногтей, волос, кожи и слизистых оболочек, и глубокие, или системные, микозы — висцеральные микозы, проявляющиеся поражением внут­ренних органов и тканей организма.

Для лечения микозов используют как антибиотики, так и син­тетические ЛС. Рассмотрим их классификацию.

Противогрибковые антибиотики.

Полиеновые антибиотики — амфотерицин В, леворин, микогептин, нистатин.

Антибиотики других групп — гризеофульвин и др.

Синтетические противогрибковые ЛС.

Производные имидазола и триазола — азолы — кетоконазол, клотримазол, миконазол, флуконазол и др.

Производные N-метилнафтолана — тербинафин и др.

Лекарственные средства других химических групп — деквалиния хлорид и др.

Противогрибковые антибиотики

Препарат амфотерицин В (син.: фунгилин) продуцируется лу­чистым грибом Streptomyces nodosus и относится к группе так на­зываемых полиеновых антибиотиков (полиены — соединения, содержащие много двойных связей). Препарат был получен в очи­щенном виде в 1956 г. и с тех пор является одним из наиболее активных противогрибковых ЛС.

Амфотерицин В применяют для лечения таких системных ми­козов, как бластомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз и др. Препарат оказывает на патогенные грибы фунги­цидное (от лат. fungus — гриб, caedo — убивать), т.е. вызывающее гибель паразитов действие.

В основе противомикозного действия препарата лежит его спо­собность взаимодействовать со структурным элементом клеточ­ной мембраны гриба полициклическим спиртом из группы стеро­идов — эргостеролом. В результате этого взаимодействия молекула амфотерицина В встраивается в клеточную мембрану паразитар­ных грибов и образует большое количество трансмембранных ка­налов, через которые и происходит по градиенту концентрации выход электролитов, биологически активных веществ. В результа­те клетки паразита теряют устойчивость к внешним воздействиям и погибают.

Избирательность действия амфотерицина В обусловлена тем, что клеточные мембраны млекопитающих, в том числе и челове­ка, не содержат эргостерол (его функции выполняет холестерин) и, следовательно, в организме человека нет точки приложения действия препарата.

Амфотерицин при тяжелых системных микозах вводят внутри­венно в полости тела и ингаляционно (при поражении легких). Так как препарат через гематоэнцефалический барьер не прони­кает, при поражении ЦНС его вводят под оболочки мозга. Суще­ствует также специальная лекарственная форма амфотерицина В (мазь) для лечения кожных проявлений системных микозов.

Амфотерицин В является очень токсичным ЛС и на фоне его приема возможно нарушение энергетического обмена, падение АД, лихорадка, анемия, диспептические явления, разнообразные токсико-аллергические реакции. Помимо этого препарат обладает нефрогепатотоксическим действием, поэтому лечение препара­том следует проводить под тщательным медицинским контролем.

Препарат микосептин — антибиотик, продуцируемый лучистым грибом Streptoverticillium mycoheptinicum.

Микогептин, так же как и амфотерицин В, относится к группе полиеновых антибиотиков и сходен с ним по механизму действия и спектру противогрибко­вой активности, поэтому применяется по тем же показаниям, что и амфотерицин В.

Применяют препарат per os и накожно в виде мазей. Микогептин относительно менее токсичен, чем амфотерицин В, но на фоне его приема возможно развитие тяжелых диспептических яв­лений, токсико-аллергических реакций, поражения почек.

Препарат нистатин продуцируется лучистым грибом Streptomyces noursei. Препарат относится к группе полиеновых антибиотиков и обладает аналогичным с амфотерицином В механизмом противо­грибкового действия. Однако в отличие от амфотерицина В ниста­тин активен преимущественно в отношении дрожжевых грибов рода Candida и плесневых грибов рода Aspergillus, на которые ока­зывает фунгистатическое, а в больших дозах — фунгицидное дей­ствие.

Применяют препарат для лечения кандидомикозов (кандидозов) слизистых оболочек ротовой полости, ЖКТ, половых орга­нов, а также кожи. Помимо этого нистатин используют для про­филактики кандидомикозов на фоне длительного лечения анти­биотиками. Нистатин малотоксичен и, как правило, хорошо пе­реносится пациентами.

Назначают нистатин per os, а также в виде мазей, свечей, ваги­нальных таблеток и т.д.

Препарат леворин — полиеновый антибиотик, продуцируемый лучистым грибом Actinomyces levoris Krass. По механизму действия и спектру противогрибковой активности он близок к нистатину, но в некоторых случаях эффективен в отношении грибов рода Candida, не чувствительных к нистатину. Так же как и нистатин, леворин назначают per os или местно в виде мазей, влагалищных таблеток, порошков и т.д.

Препарат гризеофульвин (син.: фульцин) — антибиотик, про­дуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans. По химиче­скому строению существенно отличается от остальных противо­грибковых антибиотиков, в связи с этим к группе полиеновых антибиотиков не относится.

Гризеофульвин эффективен в отношении паразитарных гри­бов, вызывающих такие дерматомикозы, как фавус, трихофития и микоспория волосистой части головы и гладкой кожи, эпидер­мофития гладкой кожи, а также вызываемых паразитарными гри­бами онихомикозов (от греч. onychos — ноготь, myketos — гриб, osis — болезнь) — грибкового поражения ногтей.

Гризеофульвин оказывает на возбудителей дерматомикозов фунгистатическое действие, обусловленное способностью препа­рата нарушать синтез клеточной стенки грибов, ингибирует ак­тивность РНК, что влечет за собой нарушение синтеза белка и прекращает рост паразитов. Помимо этого препарат нарушает ми­тотическое деление грибковых клеток.

Назначают препарат per os или накожно в виде различных су­спензий, линиментов и мазей.

Гризеофульвин относительно малотоксичен, но на фоне его применения, особенно per os, возможно развитие диспептических явлений, головной боли, головокружения и дезориентации. Также препарат нарушает координацию движений и тонкую опе­раторскую деятельность. Он противопоказан водителям транспорта и лицам других профессий, требующих высокой концентрации внимания.

Синтетические противогрибковые лекарственные средства

Противогрибковые ЛС — производные имидазола и триазола.