5. Безопасность использования полисорбата 80 (polysorbate 80/tween 80) при парентеральном применении.

Безопасность. Полисорбаты широко используются в косметике, пищевых продуктах, при формулировании фармацевтических препаратов для перорального, парентерального, и общего применения. Как правило, ПС80 рассматривается как нетоксичный и нераздражающий материал. ВОЗ определила разрешенный уровень ежедневного приема ПС 20, 40, 60, 65 и 80, вычисленный как общие эфиры полисорбатов: до 25 мг/кг массы тела. (79).

Регуляторный (законодательный) статус применения ПС80 представлен в доступной литературе (80). Полисорбаты 60, 65 и 80 включены в список GRAS (Generally Recognized As Safe) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), что означает их безопасность при добавлении в пищу и исключает необходимость дополнительных требований к толерантности, согласно федеральному акту по продовольствию, лекарствам и косметике (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FFDCA). ПС20, 40, 60, 65, и 80 акцептированы как пищевые добавки в Европе. ПС 20, 40, 60 и 80 включены в базу данных неактивных ингредиентов FDA для препаратов для внутримышечного, внутривенного, перорального, ректального, общего и вагинального применения. ПС включены в список медикаментов для парентерального и непарентерального применения, лицензированных в Великобритании. ПС 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85, 120 включены в Канадский список приемлемых немедикаментозных ингредиентов. FDA утвердил концентрацию ПС 80 дo 1,0 % в качестве активного успокаивающего средства в офтальмологических препаратах (81). ПС 80 в рекомендуемых концентрациях 0,2 дo 1,0 % признается FDA эффективным и безопасным.

Наиболее полно безопасность ПС80 описана в работе Liebert M.A. (82). Выявлено, что полисорбат 80 имеет токсичность наименьшего порядка и на мышах, и на крысах при интраперитонеальном, внутривенном и пероральном путях введения (таблица № 6). ПС80 не индуцировал диуреза у крыс при дозе до 2,5 мл/кг. ПС80 не вызывал нейропсихофармакологических изменений в дозах, не превышающих 1 мл/кг. Получены интересные данные по интраперитонеальным инъекциям ПС80 мышам, предварительно инокулированных клетками карциномы (асцит Эрлиха), у которых наблюдалось значительное уменьшение размера опухолей и увеличение выживаемости животных (83, 84). Цитотоксичность ПС80 для вышеуказанных опухолевых клеток обусловлена именно олеиновой кислотой, входящей в состав ПС80 (85). К сожалению, другой ПС (ПС 20) не показал ингибирующего действия на рост опухоли у мышей на модели карциномы Эрлиха (86, 87, 88).

Минимальной летальной дозой при внутривенном введении ПС 80 была 1,0 г/кг для крыс и 0,5 г/кг для кошек и собак. После всестороннего рассмотрения обзора данных по парентеральной токсичности Baidan L.V.с соавт. (89) рекомендовал максимальную концентрацию ПС 80 при фармакологическом тестировании без токсичного растворителя: 6,8 %.

Субхроническое изучение. Payne T.P.B., and Duff C.L. (90) вводили каждому кролику внутривенно 20 % раствор ПС 80 в физрастворе ежедневно от 40 до 65 дней; ежедневная доза 25 мл была поделена на две отдельные инъекции: 10 и 15 мл. Шесть из 10 животных умерли между 40 и 61 днями обработки. Гистологические исследования показали значительно увеличенные селезенки с огромным накоплением пенных клеток в ретикулоэндотелиальной системе и выраженную липидную инфильтрацию почечного канальцевого эпителия.

Хроническое воздействие. В исследовании Huy N.D. с соавторами (91) 4 % раствор полисорбата применялся интраперитонеально (0,3 мл) до 6 месяцев группе из 10 морских свинок. От получающих физраствор контрольных животных опытная по физическим и биохимическим параметрам почти не отличались. При подкожном введении крысам ПС 80 дольше 40 недель (суммарно 49 г/кг) сообщается о гибели жтвотных (92).

Таблица № 6 - Острая парентеральная токcичность полисорбата 80 (использованы различные источники)

	Вид живот-ного	Путь введения	LD50 (95 % довери- тельный интервал	Ссылка
1	Крысы	внутривенно	1,79 (1,57-2,04) г/кг	ATLASTOXICOLOGY LAB (ATL). (1970-1971). Series of unpublished studies, 1970-1971. In: Summary of published and unpublished safety data on Tween (Polysorbate) products, submission of unpublished data by CTFA. BRADNER, J.D. (1974). Unpublished report submitted by ICI America, 1973. In: Toxicological evaluation of some food additives including anticaking agents, antimicrobials, antioxidants, emulsifiers, and thickening agents. WHO Food Additive Series, No. 5, pp. 254-63.
2	Крысы	внутривенно	1,8 г/кг	Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 Ed, Ed: R.C. Rowe, P.J. Sheskey,. E. Quinn. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009. P. 553.
3	Крысы	интраперитонеально	6,8 г/кг	Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 Ed, Ed: R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M. E. Quinn. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009. P. 553.
4	Крысы	интраперитонеально	>8 мл/кг <9 мл/кг	KRANTZ, I.C., JR., CULVER, P.J., CARR, C.J., and JONES, C.M. (1951). Sugar alcohols. XXVIII. Toxicologic, pharmacodynamic and clinical observations on Tween 80. Bull. School Med. Univ. Maryland 36, 48-56/
5	Мыши	внутривенно	5,8 г/кг	HOPPER, S.H., HULPIEU, H.R., and COLE, V.V. (1949). Some toxicological properties of surface-active agents. J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 38(8), 428-32.
6	Мыши	внутривенно	4,5 г/кг	Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 Ed, Ed: R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M. E. Quinn. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2009. P. 553.
7	Мыши	интраперитонеально	7,6 (7,23-7,98) г/кг	BUDDEN, R., KUEHL, U.G., and BAHLSEN, J. (1979). Experiments on the toxic, sedative and muscle relaxant potency of various drug solvents in mice. Pharmacol. Ther. 5(1-3), 467-74.
8	Мыши	интраперитонеально	7,6 г/кг	Lewis R.J., ed. Sax’s Dangerous Properties of Industrial Materials, 11^th edn. New York: Wiley, 2004; 3013

Литра

1. Chou DK., Krishnamurthy R., Randolph T.W., Carpenter J.F., Manning M.C. Effects of Tween 20 and Tween 80 on the stability of Albutropin during agitation. J Pharm Sci. -June 2005. 94 (6). P. 1368–81.

2. USP Excipient Stakeholder Forum, September 29th 2016 Chinese Manufacturer’s Perspective on Excipient Monograph Specifications for Polysorbate 80 used for Injection. https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/get-involved/stakeholder-forums/2b-excipient-monographs-injection-polysorbates-2016-09-29.pdf

3. Полисорбат. Материал из Википедии — свободной энциклопедии. https://ru.wikipedia.org/wiki/Полисорбат

4. Kennett S. Review Chief Division of Monoclonal Antibodies OBP/OPS/CDER/FDA. Regulatory expectations for setting specifications at early stages of development. Setting Specifications for biotechnology products. -2013. September 25. P. 1-43.

5. Encyclopedia of PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Third Edition VOLUME 1. Ed. by James Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolinia, USA. 2007 by Informa Healthcare USA, Inc. P. 284.

6. Singh S.R., Zhang J., O'Dell C., Hsieh M.C., Goldstein J., Liu J., Srivastava A. Effect of polysorbate 80 quality on photostability of a monoclonal antibody. AAPS PharmSciTech. – 2012. Jun 13(2). P. 422-30.

7. Akers M.J., Deffelippis M.R.. Peptides and proteins as parenteral solutions. In: Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins. Ed. S. Frokjaer, L. Hovgaard. Taylor & Francis e-Library. - 2003. P. 164.

8. Kerwin B.A.. Polysorbates 20 and 80 used in the formulation of protein biotherapeutics: Structure and degradation pathways J Pharm Sci. – 2008. 97. P. 2924-2935.

9. http://www.capitolscientific.com/JT-Baker-4600-04-Polysorbate-20-Vegetable-N-F-Multi-Compendial-200mL

10. Ed. Hovgaard L., Frokjaer S., van de Weert M. Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, Second Edition. CRC Press. -2012. Р. 168-169.

11. Lee H.J., McAuley A., Schilke K.F., McGuire J. Molecular origins of surfactant-mediated stabilization of protein drugs. http://wolfson.huji.ac.il/purification/Course92632_2014/Aggregation/Lee2011.pdf

12. Hanson M. A. and Rouan S. K. E. Introduction to formulation of protein pharmaceuticals. In T. J. Ahern and M. C. Manning (eds.), Pharmaceutical Biotechnology. New York: Plenum Press, 1992. Vol. 3. Stability of Protein Pharmaceuticals. Part B: In Vivo Pathways of Degradation and Strategies for Protein Stabilization, pp. 209–233.

13. Vaccine ingredients. The Immunization Advisory Centre. Fact sheet August 2017. P. 1-9. http://www.immune.org.nz/sites/default/files/resources/Written%20Resources/ConcernVaccineIngredients20170825V01Final.pdf

14. Maggio E.T. Polysorbates, peroxides, protein aggregation, and immunogenicity – a growing concern. J. Excipients and Food Chem. – 2012. 3 (2). P. 45-53.

15. Nema S., Brendel R.J., Washkuhn R. Excipients: Parenteral Dosage Forms and Their Role In: Encyclopedia of PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Third Edition VOLUME 1. Еd. J. Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolinia, USA. 2007 by Informa Healthcare USA, Inc. P. 1624.

16. Technical resource. Remove detergent from protein samples. TR0019.0. Pierce Biotechnology, Inc., 7/2004. P. 1-2.

17. Введение в биомембранологию. Под ред А.А.Болдырева. МГУ. 1990. стр. 91.

18. Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery. Ed: Banga A.K. 2006 by Taylor & Francis Group, LLC CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group P. 112.

19. Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins. Ed. S. Frokjaer, Huvgaard L. Taylor & Francis e-Library, 2003. P. 9-162.

20. Ha E., Wang W., Wang Y.J. Peroxide formation in polysorbate 80 and protein stability. J Pharm Sci. -2002 Oct. 91(10). P. 2252-64.

21. Bergh M.,Magnusson K.,Nilsson J.L., Karlberg A.T. Formation of formaldehyde and peroxides by air oxidation of high purity polyoxyethylene surfactants. Contact Dermatitis. -1998 Jul. 39(1). Р. 14-20.

22. Knepp V.M., Whatley J.L., Muchnik A. and Calderwood T.S. Identification of antioxidants for prevention of peroxide-mediated oxidation of recombinant human ciliary neurotrophic factor and recombinant human nerve growth factor. PDA J. Pharm. Sci. Tech - , 1996. 50. P. 163.

23. Characterization and Stabilization of Pepsin-A Systematic Approach in Formulating Therapeutic Proteins. Sultana Nilufar Jahan. Degree project in applied biotechnology, Master of Science (2 years), 2009 Examensarbete i tillämpad bioteknik 30 hp till masterexamen, 2009 Biology Education Centre and Department of Pharmacy, Uppsala University Supervisor: Johan Carlfors. P. 1-28.

24. Fatouros A., Sjostrom B. Recombinant factor VIII SQ—The influence of formulation parameters on structure and surface adsorption. Int. J. Pharm. 2000, 194,69–79.

25. Osterberg T., Fatouros A., Mikaelsson M. Development of a freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ. Pharm. Res. -1997/ 14 (7). P. 892–898.

26. MHRA PAR – 0.1% w/w Polysorbate 80 in Water for Injection (PL 10673/002. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con2032876.pdf

27. Johnston T.P. Adsorption of recombinant human granulocyte colony stimulating factor (rGH-CSF) to polyvinyl chloride, polypropylene, and glass: effect of solvent additives, PDA J. Pharm. Sci. Tech. – 1996. 50. P. 238–245.

28. Kerwin B.A., Heller M.C., Levin S.H., Randolph T.W. Effects of Tween 80 and sucrose on acute short-term stability and long-term storage at -20 degrees C of a recombinant hemoglobin. J Pharm Sci.-1998. Sep;87(9). P. 1062-8.

29. Bam N.B., Cleland J.L., Yang J. et al. Tween protects recombinant human growth hormone against agitation-induced damage via hydrophobic interactions. J Pharm Sci. – 1998. 87(12). Р. 1554–1559.

30. Randolph T.W., Jones L.S. Surfactant-protein interactions. Pharm Biotechnol. – 2002. 13. Р. 159–175.

31. Aoki M, Kamata A., Yoshioka I., Matsuzakiet T. Application of surface active agents to pharmaceutical preparations I: effect of Tween 20 upon the antifungal activities of phydroxybenzoic acid esters in solubilized preparations. J Pharm Soc Jpn. – 1956. 76. Р. 939–943.

32. Patel N., Kostenbauder H.B. Interaction of preservatives with macromolecules I: binding of parahydroxybenzoic acid esters by polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate (Tween 80). J Am Pharm Assoc Sci. – 1958. 47. Р. 289–293.

33. McCarthy T.J. Dissolution of chlorocresol from various pharmaceutical formulations. Pharm Weekbl. – 1975. 110. Р. 101–106.

34. Poprzan J., deNavarre M.G. The interference of nonionic emulsifiers with preservatives VIII. J Soc Cosmet Chem. -1959. - 10. Р. 81–87.

35. Zhang S.F., Yan D., Tang H.Y. et al. Study on selecting the suitable solubilizing excipients for Shengmai injection. Zhong Yao Cai. – 2009. - Jun;32(6). - P. 969-72.

36. Agarkhed M., O'Dell C., Hsieh M.C., Zhang J., Goldstein J., Srivastava A. Effect of polysorbate 80 concentration on thermal and photostability of a monoclonal antibody. AAPS PharmSciTech. -2013. - Mar;14(1). –Р. 1-9.

37. Patent US5096885. Pearlman R. and Oeswein J.Q. Human Growth Hormone Formulation. March 17, 1992.

38. Pharmaceutical preformulation and formulation. A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form. Ed: Gibson M. - 2004 by Interpharm/CRC. Р. 338.

39. https://nofeurope.com/index.php?dispatch=categories.view&category_id=29

40. https://www.dds-drug.com/dds-products/index.php?dispatch=categories.view&category_id=13

41. Isabelle L-G.F. Doctoral Thesis. Analytical Investigation of the Excipient Polysorbate 80. 2006. https://doi.org/10.3929/ethz-a-005281153

42. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/25283-Pharmaceutical-Excipients/5822104-Super-Refined-Polysorbate-80/

43. https://www.crodahealthcare.com/en-gb/products-and-applications/product-finder/product/1878/Tween 1 80 1 HP

44. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 Ed, Ed: Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M. E. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. - 2009. P. 549-553.

45. Stage 6 Harmonization Official August 1, 2017 https://www.usp.org/sites/default/files/usp/document/harmonization/excipients/polysorbate_80.pdf

46. Vaccine excipients per 0.5 mL dose http://www.vaccinesafety.edu/components-Excipients.htm

47. Kobayashi H., Peng T.C., Kawamura R., Muranishi S., and Sezaki H. Mechanism of the inhibitory effect of polysorbate 80 on intramuscular absorption of drugs. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -April 1977. - 25(4). Р. 569-74.

48. Bryant R.L., and Barnett J.B. Adjuvant properties of retinol on IgE production in mice. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol.- 1979. - 59(1). P. 69-74.

49. Hugger E.D.; Novak B.L., Burton P.S.; Audus K.L.; Borchardt R.T. A comparison of commonly used polyethoxylated pharmaceutical excipients on their ability to inhibit P-glycoprotein activity in vitro. J. Pharm. Sci. -2002. -91 (9). P. 1991–2002.

50. Martinez M.N., Amidon G.L. A mechanistic approach to understanding the factors affecting drug absorption: A review of fundamentals. J. Clin. Pharmacol. – 2002. - 42 (6). P. 620–643.

51. Mezei M. and Ryan K.J. Effect of surfactants on epidermal permeability in rabbits. J. Pharm. Sci. - 1972. -61(8). P. 1329-31.

52. Patent WO 02/067983. Novel vaccine. 2002-09-06.

53. Патент RU2197264. Способ получения высокоочищенных вирионных концентратов. 2003-01-27.

54. Патент RU 2565827. Способ получения вирусного антигена и вакцин. 2015-10-20.

55. Surfactants and Polymers in Aqueous Solution. Holmberg K., Jonsson B., Kronberg B. and Lindman. B. Copyright -2002 John Wiley & Sons, Ltd. P.314.

56. Patent US 7316813. Influenza vaccine composition. 2008-01-08.

57. Patent US 6048537/ Method for preparing an influenza virus, antigens obtained and applications. 2000-04-11.

58. Patent WO 01/22992A2. Novel composition. 2001-05-17.

59. Patent US2009155309A1. Novel vaccine. 2009-06-18.

60. Warburton M.F. Desoxycholate-split influenza vaccines. Bulletin of the World Health Organization. – 1969. - 41 ( 3-4-5). Р. 639-641.

61. Philippot J. Study of human red blood cell membrane using sodium deoxycholate. I. Mechanism of the solubilization. Biochim Biophys Acta.- 1971. - Feb 2;225(2). P. 201-13.

62. Salton M. R. J., Freer J. H. and Ellar D. J. Electron transport components localized in a lipid-depleted sheet isolated from Micrococcus lysodeikticus membranes by deoxycholate extraction. Biochem. biophys. Res. Commun. – 1968. -33. P. 909–915.

63. Ne'eman Z, Kahane I, Kovartovsky J, Razin S. Characterization of the myoplasma membrane proteins. 3. Gel filtration and immunological characterization of Acholeplasma laidlawii membrane proteins. Biochim Biophys Acta.-1972. - Apr 14;266(1). Р. 255-68.

64. Gross P.A., Ennis F.A., Gaerlan P.F., Denning C.R., Setia U., Davis W.J., Bisberg D.S. Comparison of a new triton-X-100 and twenn-ether-treated split vaccines in children. J Clin Microbiol. – 1981. -14. Р. 534–8.

65. Duxbury A.E., Hampson A.W., Sievers J.G. Antibody response in humans to deoxycholate-treated influenza virus vaccine. J Immunol. – 1968. Р. 101.

66. Warburton M.F., Duxbury A.E. Desoxycholate-split influenza virus vaccines in infants and young children. Symp Series Immunobiol Std. – 1973. -20. Р. 93-8.

67. Tarmina D.F., Milner K.C., Ribi E., Rudbach J.A. Modification of selected host-reactive properties of endotoxin by treatment with sodium deoxycholate. J Bacteriol. -1968. -96. Р. 1611-6.

68. Badakhsh F.F., Herzberg M. Deoxycholate-treated, nontoxic, whole-cell vaccine protective against experimental salmonellosis of mice. J Bacteriol. -1969. – 100. Р. 738-44.

69. Rastogi S.C., Hochstein H.D., Seligmann E.B. Jr. Statistical determination of endotoxin content in influenza virus vaccine by the limulus amoebocyte lysate test. J Clin Microbiol. – 1977. – 6. Р. 144-8.

70. Bulletin of the World Health Organization. -1969. - 41 (‎3-4-5).:Р. 659 – 661. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/262512/PMC2427737.pdf?sequence=1&isAllowed=y

71. Skowronski D.M., Strauss B., De Serres G. et coll. Oculo-respiratory syndrome: A new influenza vaccine-associated adverse event? Clin Infect Dis. – 2003. -36(6). Р. 705-13.

72. De Serres G., Boulianne N., Duval B. et coll. Oculo-respiratory syndrome following influenza vaccination: Evidence for occurrence with more than one influenza vaccine. Vaccine. – 2003. - 21(19-20). Р. 2346-53.

73. National Advisory Committee on Immunization. Supplementary statement for the 2002-2003 influenza season: Update on oculo-respiratory syndrome in association with influenza vaccination. CCDR. – 2002. - 28(ACS-6). Р. 1-8.

74. National Advisory Committee on Immunization. Supplementary statement for the 2001–2002 season: influenza vaccination of persons who experienced oculorespiratory syndrome following previous influenza vaccination. Can Commun Dis Rep. - 2001. -27. Р. 1–7.

75. Mukhlis F.A., Crawford C.R., Jennings R., Potter C.W. Use of a zwitterionic detergent for the preparation of an influenza virus vaccine: 2. Immunogenicity of Empigen-treated virus in animals. Vaccine. – 1984. - Sep;2(3). Р. 199-203.

76. Skibbens J.E., Roth M.G., Matlin K.S. Differential Extractability of Influenza Virus Hemagglutinin During Intracellular Transport in Polarized Epithelial Cells and Nonpolar Fibroblasts. The Journal of Cell Biology. – 1989. - Volume 108. – March. Р. 821-832.

77. Patent WO 2015073633A1 Methods for viral inactivation using eco-friendly detergents. 2015-05-21.

78. Grant R.L., Yao C., Gabaldon D., Acosta D. Evaluation of surfactant cytotoxicity potential by primary cultures of ocular tissues: I. Characterization of rabbit corneal epithelial cells and initial injury and delayed toxicity studies. Toxicology. -1992. - Nov 30. -76(2). P. 153-76.

79. FAO/WHO. Toxicological evaluation of certain food additives with a review of general principles and of specifications, Seventeenth report of the joint FAO/WHO expert committee on food additives.World Health Organ Tech Rep Ser. – 1974. - No. 539. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_539.pdf?ua=1

80. Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters. In book : Handbook of Pharmaceutical Excipients 6 Ed, Ed: R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M. E. Quinn. Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association. - 2009. P. 549-553.

81. Code of federal regulations. Title 21. Washington, DC: US Government Printing Office. -1979.

82. Liebert M.A. Final Report on the Safety Assessment of Polysorbates 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, and 85. International Journal of Toxicology 1984 3: 1/JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF TOXICOLOGY. - 1984. - Volume 3. - Number 5. P. 1-82.

83. Kubis A., Witek R., Olszewski Z., and Krupa S. The cytotoxic effect of Tween 80 on Ehrlich ascites cancer cells in mice. Pharrnazie. – 1979. - 34(11). P. 745-6.

84. Castagnone P.D., Di R.F., and Ingrami A. Tween 80 and the immunological defense against Ehrlich ascites carcinoma. Arch. Ital. Patol. Clin. Tumori. – 1967. - 10(1/2). P. 29-35.

85. Witek R., Krupa S., and KUBIS, A. Cytotoxic action of diethanolamine oleate on Ehrlich exudative carcinoma in mice, compared with the action of poly-oxyethylene sorbitan mono-oleate (Tween 80). Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). – 1979. - 27(3). P. 321 -4.

86. Kato A., Ando K., Tamura C., and Arima K. Effects of some fatty acid esters on the viability and transplantability of Ehrlich ascites tumor cells. Cancer Res. – 1971. - 31(5). P. 501-4.

87. Kato A, Ando K., Suzuki S., Tamura C., and Arima K. Antitumor activity of fatty acids and their esters. Prog. Antimicrob. Anticancer Chemother. (Proc 6th Int. Cong. Chemother.). – 1970. - 2, 142-5. Ehrlich ascites carcinomas.

88. Varma R.K., Kaushal R., Junnarkar A.Y., Thomas G.P., Naidu M.U., Singh P.P., Tripathi R.M., Shridhar D.R. Polysorbate 80: a pharmacological study. Arzneimittelforschung. – 1985. -35(5). P. 804-8. http://pamfa.org/index.php/polysorbate-80/

89. Baidan L.V., Vladimirova I.A., and Ganitkevich Y.V. Effect of some surfactants on the neuromuscular transmission of excitation. Byull. Eksp. Biol. Med. – 1976. - 81(2). P. 137-9.

90. Payne T.P.B., and Duff C.L. Effect of Tween 80 on the serum lipids and the tissues of cholesterol -fed rabbits. AMA Arch. Pathol. – 1951. - 51(4). P. 379-86.

91. Huy N.D., Gailis L., Cote G., and Roy P.E. Effects of chronic administration of delta 9-transtetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in guinea pigs. Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. - July 1975. - 12(1-2). P. 284-9.

92. Fairchild E.J. (ed.). Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, Vol. II. Cincinnati, OH: National Institute for Occupational Safety and Health. 1977.