Рецепторы

Узнавание сигнальных молекул осуществляется с помощью белков-рецепторов, встроенных в клеточную мембрану клеток-мишеней или находящихся внутри клеток. Соответственно, рецепторы различают по локализации на: 1) цитоплазматические; 2) ядерные; 3) мембранные.

По эффекту рецепторы делятся на активаторные (активируют каскадные системы) и ингибиторные (блокируют каскадные системы).

Участие рецепторов в трансмембранной передаче сигнала

вторичные

посредники:

1). Рецепторы, связанные с ионными каналами (рецептор ГАМК);

2). Рецепторы, с тирозинкиназной активностью (рецептор инсулина);

3). Рецепторы, активирующие инозитолтрифосфатную систему (α1-адренорецептор - у гепатоцитов);

4). Рецепторы, с гуанилатциклазной активностью (гуанилатциклаза, рецептор ПНФ);

5). Рецепторы, активирующие аденилатциклазную систему (β-адренорецепторы);

6). Рецепторы, связывающие гормон в цитозоле или ядре (рецептор кортизола).

По механизму передачи сигнала рецепторы делятся на:

1). Рецепторы, связанные с ионными каналами. Это интегральные мембранные белки, состоящие из нескольких субъединиц, полипептидная цепь которых несколько раз пересекает клеточную мембрану. Они имеют центр связывания сигнальной молекулы и ионный канал.

При связывании с сигнальными молекулами у этих рецепторов открываются или закрываются ионные каналы. Действуют они очень быстро в течение миллисекунд.

Эти рецепторы обеспечиваю синаптическую передачу в электрически возбудимых клетках. Например, катионные ацетилхолиновые никотиновые рецепторы скелетных мышц.

2). Рецепторы, с ферментативной активностью. Имеют разнообразное строение, регулируют клеточное деление, дифференцировку, развитие иммунного ответа.

Рецепторы с ферментативной активностью бывают 3 видов:

а). Рецепторы, с тирозинкиназной активностью (тирозиновые протеинкиназы). Это каталитические рецепторы, фосфорилирующие по тирозину белки-мишени. Их активируют инсулин, макрофагный колониестимулирующий фактор, тромбоцитарный производный фактор роста.

Например, мембранный рецептор инсулина, он является гликопротеином, который состоит из 2 α и 2 β субъединиц связанных дисульфидными связями. α субъединицы связывают инсулин, а β субъединицы обладают тирозинкиназной активностью. После присоединения гормона к α субъединицам, β субъединицы сначала фосфорилируют друг друга, а затем белок IRS-1 (insulin receptor substrate), который активирует функциональные ферменты (фосфопротеинфосфатаза). ФПФ в свою очередь дефосфорилирует и инактивирует инсулиновый рецептор.

а). Рецепторы, с фосфатазной активностью (тирозиновые протеинфосфотазы). Это каталитические рецепторы, дефосфорилирующие по тирозину белки-мишени.

в). Рецепторы с гуанилатциклазной активностью (гуанилатциклазы (ГЦ)). Это каталитические рецепторы, превращающие ГТФ в цГМФ, есть в сердце, легких, почках, надпочечниках, эндотелии кишечника, сетчатке и т.д.

Эти рецепторы находятся они на мембране и в цитоплазме:

Мембранная ГЦ – гликопротеин (180кДа), имеет 3 домена: внеклеточный рецепорный, трансмембранный и внутриклеточный каталитический. Активируется пептидами (18-20АК) предсердным натрийуретическим фактором (АНФ), термостабильным токсином грамотрицательных бактерий, эндотелийпроизводным фактором, а также ацетилхолином+Са²⁺, серотонином, гистамином. Существует 3 вида.

Цитоплазматическая ГЦ состоит из α и β субъединиц и содержит гем, активируется оксидом азота NO (а также Н₂О₂, О₂, жирными кислотами и продуктами ПОЛ).

3). Рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR от англ. G – protein coupled receptor), по строению их еще называют серпантинными.

Это мономерные интегральные мембранные белки, полипептидная цепь которых 7 раз пронизывает клеточную мембрану. Внеклеточный домен GPCR обеспечивает взаимодействие с гормоном, а внутриклеточный - контакт с G-белками. В настоящее время открыто более 200 видов GPCR. К GPCR относятся: α и β рецепторы. К GPCR присоединяются: адреналин (рецепторы α1 и α2, β1 и β2), ацетилхолин (рецепторы М1, М2, М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин (Д1 и Д2), АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, простагландины, гастрин, холецистокинин, нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин, ангиотензин, вещество К, вещество Р, или нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин, интерлейкин-8, глюкагон, кальцитонин, секретин, соматолиберин, ВИП, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид, глютамат (MG1 – MG7), аденин. GPCR через G-белки активируют аденилатциклазную и инозитолтрифосфатную системы.

GPCR инактивируются:

1. путем ухода сигнальной молекулы из активного центра рецептора;

2. путем фосфорилирования рецепторов протеинкиназами и последующего присоединения специального белка (например, β-аррестин);

GPCR участвуют почти во всех жизненно важных процессах, протекающих в организме: они поддерживают работу сердца, органов пищеварения и дыхания, мозговую деятельность.

Примерно половина современных лекарств взаимодействуют с GPCR. Например: гипотензивные средства (пропранолол), антацидные препараты (ранитидан), бронхолитики (альбутерол) и антидепрессанты (пароксетин). Лекарства, взаимодействующие с GPCR применяются для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности, язвы, астмы, тревожных состояний, аллергии, рака, мигрени, болезни Паркинсона и т.д.

Обычные лекарственные средства Сегодня лекарственные средства связываются с активным центром, либо активируют, либо ингибируют GPCR.
Аллостерические модуляторы Аллостерические модуляторы, связываясь с аллостерическим центром GPCR, меняют его сродство к сигнальным молекулам (+ или -). В настоящее время идет разработка лекарственных средств, которые способны аллостерически менять активность GPCR.
Обратные агонисты Конститутивные рецепторы способны самопроизвольно активироваться. Например, при вирусных инфекциях, возможно неконтролируемая активация конститутивных рецепторов, запускающих клеточное деление, что приводит к развитию рака. Обратные агонисты присоединяясь к таким рецепторам блокируют их самопроизвольную активацию. Поиск таких веществ ведется в настоящее время в онкологии

Индукторы поглощения Провоцируют переход рецептора с мембраны внутрь клетки.
Установлено что рецептор CCR5 (разновидность GPCR) обеспечивает проникновение вируса ВИЧ через клеточную стенку и инфицирование клетки. В настоящее время для лечения СПИДа ищут индукторы поглощения, которые способны удалить CCR5 с клеточной стенки и предотвратить инфицирование клеток.

4). Ядерные и цитоплазматические рецепторы. Они находятся в цитоплазме или ядре, при взаимодействии с гормоном, образуют комплекс, который присоединяется к регуляторной нуклеотидной последовательности в ДНК, изменяет доступность промотора для РНК-полимеразы, соответственно меняет скорость транскрипции мРНК и трансляции новых ферментов.

Ядерные и цитоплазматические рецепторы содержат ДНК-связывающий домен, характеризующийся наличием двух структур «цинковых пальцев». Особенностью цитоплазматических рецепторов является связь с белком-шапероном, который стабилизирует их структуру.

Разные клетки организма, в зависимости от функций, имеют определенный набор рецепторов. На мембране одной клетки может быть более десятка разных типов рецепторов.