1.6. Диагностика амилоидоза

Клиническая картина позволяет заподозрить амилоидоз. Однако прижизненная диагностика амилоидоза основана на получении с помощью биопсии и исследовании гистологического материала различных органов и тканей с окраской конго-красным или тиофлавином.

Более инвазивными являются аспирационная биопсия печени, которая позволяет диагностировать амилоидоз, по данным различных авторов, от 50 до 95%, и почки, что информативно в 85% случаев. При первичном генерализованном амилоидозе, при котором происходит переколлагеновое выпадение амилоида, более информативной может оказаться биопсия десны или языка.

Препараты окрашивают конго-красным и/или тиофлавином Т или S. Для типирования АА- и AL-амилоидоза гистологические срезы органов инкубируют в растворе марганцевокислого калия. В результате АА-белок теряет сродство к конго красному, в то время как AL-белок — нет. Кроме того, AL-амилоид подвергается денатурации после фиксации формалином, тогда как АА-протеин не денатурируется и поэтому выявляется иммунопероксидазным методом. [16]

Обязательные лабораторные исследования:

1. ОАК (минимум однократно, не реже 1 р/год, при развитии анемии не реже 1 р/мес);

2. ОАМ (при первичном обследовании 1-2 р/нед, затем не реже 1 р/мес);

3. Анализ мочи по Нечипоренко (при первичном обследовании 1-2 р/нед, затем не реже 1 р/мес);

4. Биохимическое исследование крови: белок и белковые фракции (протеинограмма), мочевина и/или креатинин и/или остаточный азот (не реже 1 р/мес);

5. Анализ мочи на белок Бенс-Джонса (метод термопреципитации, иммуноферментный метод, проводится при первичном обследовании, при отрицательном результате возможно повторные проведения);

6. Проба Зимницкого (не реже 1 р/6 мес при отсутствии ХПН);

7. суточная протеинурия (при первичном обследовании двухкратно, далее не реже 1 р/мес);

8. Проба Реберга или определение СКФ по формуле Кокрофта-Голта (не реже 1 р/4 мес);

Обязательные инструментальные исследования:

1. УЗИ почек, мочевого пузыря и предстательной железы (у мужчин) (УЗИ почек проводится не реже 1 р/6 мес);

2. УЗИ органов брюшной полости (проводится не реже 1 р/6 мес);

3. Обзорная рентгенография органов грудной клетки (не реже 1 р/год);

4. ЭКГ (1 р/6 мес);

5. ЭХОКС (1 р/год);

6. Стернальная пункция (по согласованию проводится гематологом при подозрении на плазмоцитому);

7. Пункционная нефробиопсия или биопсия слизистой прямой кишки, или десны (менее информативны) с возможным типированием амилоида (проводится однократно);

Дополнительные инструментальные и лабораторные исследования:

1. Липидограмма;

2. Радиоизотопная реносцинтиграфия;

3. Протеинограмма мочи (электрофорез или др.);

4. Иммунограмма;

5. Калий, натрий крови;

6. Рентгенография плоских костей (при подозрении на плазмоцитому).

Консультации специалистов: обязательно нефролог, при необходимости - гематолог, хирург. [11]

5. Лечение амилоидоза:

Общие принципы лечения амилоидоза

• Режим домашний, за исключением тяжёлых состояний (выраженная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность);

• Больным амилоидозом показан длительный (1,5—2 года) приём сырой печени (по 100—120 г/сут);

• Ограничение потребления белка, соли пациентам с хронической почечной недостаточностью;

• Ограничение соли пациентам с сердечной недостаточностью;

• При вторичном амилоидозе — лечение основного заболевания (туберкулёз, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и проявления амилоидоза;

• Перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ;

• При амилоидозе кишечника, протекающем с упорной диареей, — вяжущие средства (висмута субнитрат, адсорбенты);

• При вторичном амилоидозе - специфическое лечение основного заболевания;

• Симптоматическая терапия: витамины, диуретические средства, препараты, снижающие давление, переливание плазмы и т.д.[14]]

Лечение амилоидоза — и первичного, и вторичного должно быть направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников, из которых строится белок амилоида. Все случаи улучшения при амилоидозе сопровождались снижением уровня сывороточных предшественников амилоида — это в настоящее время признанный факт, подтвержденный и в эксперименте, и в клинических исследованиях.

Лечение АА-амилоидоза включает обязательное удаление очага — источника продукции SAA — опухоли (иногда просто иссечение опухоли приводит к уменьшению выраженности амилоидоза), секвестров (при остеомиелите), резекцию кишки (при тяжелых осложненных формах неспецифического язвенного колита или болезни Крона), излечение туберкулеза, других хронических инфекций. Достаточно хорошо сейчас прослежена в мире роль активного лечения ревматоидного артрита, который, как было указано, выходит на первое место в ряду причин вторичного амилоидоза. Проведенные в последние годы исследования дают основание считать, что при лечении РА более года цитостатиками (метотрексатом, циклофосфаном, хлорамбуцилом) амилоидоз возникает реже, а при уже развившемся амилоидозе наблюдается уменьшение его клинических проявлений. Перспективной тактикой профилактики и лечения АА-амилоидоза при РА является также применение селективных ингибиторов фактора некроза опухоли-α (инфликсимаб и др.) в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом.

При лечении АА-амилоидоза в рамках периодической болезни препаратом выбора является колхицин в дозе 1,8—2 мг/сут.

Возможна также попытка резорбции (растворения) фибрилл АА-амилоида, ранее с этой целью использовали димексид, в настоящее время более перспективно применение фибриллекса.

Поскольку AL-амилоидоз рассматривают в рамках моноклональной пролиферации плазматических и В-клеток, то в лечении AL-амилоидоза, как и миеломной болезни, применяют различные схемы полихимиотерапии с целью уменьшить продукцию предшественников легких цепей иммуноглобулинов. В лечении этого варианта амилоидоза наиболее хорошо проанализирована схема мелфалан + преднизолон. Считается, что наиболее щадящей схемой является применение препарата через каждые 4—6 нед 7-дневными курсами из расчета 0,15 мг/кг массы тела в сочетании с преднизолоном в дозе 0,8 мг/кг. Лечение должно быть длительным, не менее 1 года. Однако не всегда удается провести длительные курсы, так как прогрессирование амилоидоза происходит иногда в более короткие сроки, чем те, которые необходимы для проявления положительного действия мелфалана и других химиопрепаратов. В последнее время при AL-40 амилоидозе (не только в рамках миеломной болезни, но и при первичном) все чаще применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии, например VAD — винкристин, адриамицин (доксорубицин), дексаметазон в разных комбинациях. Такие схемы лечения считают потенциально более эффективными, однако низкие показатели выживаемости больных AL-амилоидозом не позволяют с определенностью оценить эффективность этих схем. В 1996 г. опубликованы предварительные результаты лечения 5 больных AL-амилоидозом внутривенными вливаниями мелфалана в высокой дозе (200 мг/м² поверхности тела) с последующим введением аутологичных стволовых клеток (CD34+) крови [8]. Аутологичные стволовые клетки получают методом лейкофереза крови больного после предварительной их мобилизации из костного мозга под влиянием введенного внутривенно гранулоцитарного колоние-стимулирующего фактора. Последние исследования свидетельствуют о большей эффективности этой схемы по сравнению с традиционной, однако ее применение сопряжено с тяжелыми осложнениями и требует тщательной оценки риска этих осложнений.

Стратегия лечения диализного амилоидоза состоит в усилении клиренса β2-микроглобулина с помощью высокопоточного метода гемодиализа в сочетании с гемофильтрацией и иммуносорбцией (предпочтительно использование полиакрилнитриловой и полисульфоновой мембран). Благодаря этому методу удается снизить уровень сывороточного β2-микроглобулина примерно в 3 раза, что создает условия для торможения дальнейшего прогрессирования диализного амилоидоза. Трансплантация почки дает хороший эффект при диализном амилоидозе: очень быстро исчезают клинические признаки амилоидоза, однако отложения амилоида прослеживаются долго — более 10 лет.

В настоящее время основным направлением в лечении семейного ATTR-амилоидоза является трансплантация печени, органа, в котором происходит синтез транстиретина; на сегодняшний день уже сообщено более чем о 200 таких трансплантациях. Трансплантация печени приводит к улучшению (восстановлению) автономных (вегетативных) функций — снижению проявлений сфинктерных нарушений, кишечных расстройств, ортостатической гипотонии. Что касается периферической нейропатии, то корригировать ее удается при отсутствии развития необратимых дегенеративных изменений нервных стволов. Кроме того, трансплантация печени оказывается менее эффективной, когда имеется одновременное поражение сердца и гипотония.

При Аβ- амилоидозе в рамках болезни Альцгеймера разрабатывается метод конкурентной блокады центров связывания SAP с помощью синтетических аналогов SAP (СРНРС), что предотвращает стабилизацию амилоидных фибрилл, разрыхляет их и способствует их резорбции. Этот метод является перспективным для лечения и других форм амилоидоза.

Эффект лечения обычно оценивают по клиническим показателям спустя 6 мес—1 год после его начала.

Клиническая стабилизация процесса у больных AL-амилоидозом позволяет констатировать существенный эффект терапии, так как при естественной эволюции болезни показатели выживаемости больных к этому времени не превышают 50%. Уровень продукции легких цепей иммуноглобулинов, так же как и показатель плазматизации костного мозга, может использоваться для оценки эффекта терапии.

При АА-амилоидозе важным показателем контроля активности воспаления и эффективности терапии является уровень SAA и С - реактивного белка в сыворотке крови больного. Считают, что риск прогрессирования амилоидоза существенно снижается при достижении концентрации SAA менее 10 мг/л.

При мониторировании течения амилоидной нефропатии, в том числе под влиянием лечения, исследуют уровень протеинурии, сывороточного альбумина, креатинина. Для оценки прогрессирования амилоидоза сердца необходим регулярный контроль параметров ЭКГ и ЭхоКГ. [3]

Выводы по первому разделу:

Амилоидоз ─ тяжелое заболевание, разновидность белковой дистрофии, являющейся осложнением многих заболеваний: инфекционной, воспалительной, опухолевой природы, а также неизвестной этиологии (первичный амилоидоз).

Распространение амилоидоза среди населения разных стран имеет существенные различия. Так, по патологоанатомическим данным, в США и некоторых странах Европы амилоидоз почек выявляется в 0,7 %, тогда как в странах Азии он встречается реже - до 0,2 %, что объясняют особенностями питания населения этих стран, в частности низким содержанием в пищевом рационе животных белков и холестерина. Большая распространенность среди населения Испании (1,92 %) и Португалии (1,43 %) объясняется развитием в этих странах семейного амилоидоза.

В настоящее время различают первичный амилоидоз (АL), вторичный амилоидоз (АА) и наследственный (АТТR).

Общие принципы лечения амилоидоза:

• Режим домашний, за исключением тяжёлых состояний (выраженная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность);

• Больным амилоидозом показан длительный (1,5—2 года) приём сырой печени (по 100—120 г/сут);

• Ограничение потребления белка, соли пациентам с хронической почечной недостаточностью;

• Ограничение соли пациентам с сердечной недостаточностью;

• При вторичном амилоидозе — лечение основного заболевания (туберкулёз, остеомиелит, эмпиема плевры и др.), после излечения которого нередко исчезают и проявления амилоидоза;

• Перевод пациента с диализным амилоидозом на перитонеальный диализ;

• При амилоидозе кишечника, протекающем с упорной диареей, — вяжущие средства (висмута субнитрат, адсорбенты);

• При вторичном амилоидозе - специфическое лечение основного заболевания;

• Симптоматическая терапия: витамины, диуретические средства, препараты, снижающие давление, переливание плазмы и т.д.

Для лечения амилоидоза применяют такие препараты и методы, как:

1. Химиотерапия:

1. тройная терапия:

• «мелфалан+преднизолон+колхицин» (мелфалан по 0,15 мг/кг и преднизолон по 0,8 мг/кг/сут, колхицин по 0,6 мг 2 раза/сут в течение 7 дней через каждые 6 нед);

2. двойная терапия:

• «мелфалан+преднизолон» (мелфалан по 0,15 мг/кг и преднизолон по 0,8 мг/кг/сут);

• «мелфалан+дексаметазон»;

3. Монотерапия:

• колхицин (по 0,6 мг 2 раза/сут);

• Инфликсимаб ─ Ремикейд 0,1 г. №1 (Remicade ® Schering-Plough. США) ─ 5-10 мг/кг.

• эпродизат─ Фибриллекс, походит клинические испытаня;

• пеницилламин─ Купренил;

• хингамин─Делагил и Плаквенил.

2. Химиотерапия в сочетании с аутологической трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Критериями эффективности лечения амилоидоза являются:

1. снижение уровня сывороточных предшественников амилоида;

2. снижение уровня продукции легких цепей иммуноглобулинов;

3. при диализном амилоидозе─ усиление клиренса β2-микроглобулина;

4. снижение С- реактивного белка в сыворотке крови больного;

5. снижение протеинурии, креатинина;

6. нормализация параметров ЭКГ и ЭхоКГ;

7. снижение проявлений сфинктерных нарушений, кишечных расстройств, ортостатической гипотонии;

8. выживаемость больных;