58

Антибиотики 2010-1

Антибиотики – соединения биологического происхождения (или синтетические аналоги), оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

Антибиотики продуцируются лучистыми грибами, плесневыми грибами и бактериями.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ И ИЗУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Термин “антибиотик” был предложен в 1942 С.Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорганизмами и обладающих антимикробным действием.

1929 г – Александр Флеминг

сообщил о лизисе колоний стафилококков в среде, заражённой грибами рода Penicillium.

1940 г – Э.Б. Чейн, Х.В. Флори

получили первые порции препарата пенициллин из культур.

12 февраля 1941 г –

первое клиническое испытание пенициллина в больнице г. Радклиф (Великобритания)

1942 г – создание российского пенициллина (Зинаида Виссарионовна Ермольева).

1943 г – З.А. Ваксман открыл стрептомицин.

1945 г – А. Флеминг, Э.Б. Чейн, Х.В. Флори

были удостоены за своё открытие Нобелевской премии.

1945 г – Бротзу из гриба Cephalosporum, полученного из морской воды у берегов Сардинии, выделил цефалоспорины.

Начало 40-х годов – получение полимиксинов.

Конец 40-х годов – получение терациклинов, 50-е годы – их широкое использование.

1952 г – З.А. Ваксман удостоен Нобелевской премии за открытие стрептомицина.

1952 г – получение эритромицина.

1953 г – Абрахам выделил в химически чистом виде цефалоспорин С.

1969 г – открытие фосфомицина.

Конец 60-х – начало 70-х годов – введение в клиническую практику большого числа полусинтетических препаратов.

ОСОБЕННОСТИ АНТИБИОТИКОВ

1. Мишень действия препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.

2. Активность препаратов не является постоянной, а снижается со временем (формирование резистентности).

3. Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого были выделены, но и для других людей, разделённых временем и пространством.

К Л А С С И Ф И К А Ц И Я

ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ:
БАКТЕРИЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: вызывают гибель микроорганизмов.	БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ подавляют размножение патогенных микроорганизмов.
1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки во время митоза: пенициллины цефалоспорины монобактамы карбапенемы гликопептиды Действуют на делящиеся клетки.	Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка: тетрациклины линкозамиды макролиды гликопептиды рифамицин
2. Нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны: полимиксины полиеновые Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки
3. Нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка: аминогликозиды хлорамфениколы грамицидин. Действуют на делящиеся и покоящиеся клетки

ПО СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ:

1. Узкого спектра (на грамположительные бактерии и кокки):

природные пенициллины, линкозамины, гликопептиды, ристомицин

2. Узкого спектра (на грамотрицательные бактерии):

монобактамы, амидинопеницилли

3. Узкого спектра (на патогенные грибы):

полиеновые, гризеофульвин

4. Широкого спектра:

аминопенициллины , карбоксипенициллины , уреидопенициллины, цефалоспорины,

аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, карбопинемы, рифампицины

Используют при сочетанной инфекции

Деление бактерий на грамположительные и грамотрицательные основано на различиях, выявляемых при окраске микроорганизмов по методу,

предложенному Гансом Христианом Иоахимом Грамом (сокращенно по Граму).

Грамположительные микроорганизмы окрашиваются в сине-фиолетовый цвет.

Грамотрицательные окрашиваются в красный цвет.

Особенности строения клеточной оболочки коррелируют с характером окраски по Граму.

По внутреннему строению грамположительные и грамотрицательные бактерии практически не различаются

ПО СТРУКТУРЕ
Б Е Т А - Л А К Т А М Ы
1. ПЕНИЦИЛЛИНЫ
БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ Бензилпенициллин Пенициллин натрия, калия Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин Бициллин-1 Бензатин Бициллин-5 (пенициллина натриевая и новокаиновая соли) Бензатинпенициллин Бициллин3 Феноксиметилпенициллин Оспен	ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ 1.Изоксазолилпенициллины= Пенициллиназоустойчивые Оксациллин Клоксациллин Флуклоксациллин Метициллин 2.Широкого спектра действия, разрушающиеся пенициллиназой = Аминопенициллины Ампициллин Амоксициллин ФлемоксинСолютаб 3.Активные против синегнойной палочки К а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы Карбенициллин Тикарциллин У р е и д о п е н и ц и л л и н ы Азлоциллин Мезлоциллин Пиперациллин 4.Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз=«Защищенные пенициллины» Ингибиторы ß-лактамаз: Клавулановая кислота, Сульбактам, Тазобактам Амоксициллин/клавуланат Амоксиклав Ампициллин/сульбактам Уназин Тикарциллин/клавуланат Тиментин Пиперациллин/тазобактам Тазоцин 5. Пенициллины широкого спектра в комбинации с пенициллиназоустойчивыми пенициллинами Ампициллин+Оксациллин Ампиокс

2. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
1 ПОКОЛЕНИЕ	2 ПОКОЛЕНИЕ	3 ПОКОЛЕНИЕ	4 ПОКОЛЕНИЕ
Цефазолин Цефалотин Цефалексин* Цефадроксил*	Цефуроксим* Цефуроксим аксетил Цефаклор* Цефокситин	Обычные Цефотаксим Цефтриаксон Цефиксим* Активные против синегнойной палочки Цефтазидим Цефоперазон Содержащие ингибиторы в-лактамаз Сульперазон (Сульбактам + Цефоперазон)	Цефепим Цефпиром

3. КАРБАПЕНЕМЫ

Тиенам (Имипенем + Циластатин)

Меропенем Меронем

4. МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам = Азактам

А М И Н О Г Л И К О З И Д Ы
1 ПОКОЛЕНИЕ	2 ПОКОЛЕНИЕ		3 ПОКОЛЕНИЕ
Стрептомицин Неомицин Канамицин Неомицин	Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Сизомицин		Амикацин
М А К Р О Л И Д Ы И А З А Л И Д Ы
ПРИРОДНЫЕ		ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
14-членные – 1-е поколение (остальные – 2-е) Эритромицин Олеандомицин 16-членные Спирамицин Мидекамицин Макропен Спирамицин Ровамицин		14-членные Рокситромицин Рулид Кларитромицин Клацид 15-членные Азитромицин Сумамед 16-членные Мидекамицина ацетат
Л И Н К О С А М И Д Ы
Линкомицин Клиндамицин Далацин Ц
Т Е Т Р А Ц И К Л И Н Ы
ПРИРОДНЫЕ		ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Тетрациклин Окситетрациклин		Доксициклин = Вибрамицин
Х Л О Р А М Ф Е Н И К О Л Ы
Хлорамфеникол Левомицетин Синтомицин Тиамфеникол
Г Л И К О П Е П Т И Д Ы
Ванкомицин Тейкопланин
П О Л И П Е П Т И Д Н О Й С Т Р У К Т У Р Ы
СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Полимиксин В Полимиксин М Ристомицин		МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Грамицидин Фузафунжин
П Р О Ч И Е А Н Т И Б И О Т И К И
СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ		МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Фосфомицин Монурал Фузидиевая кислота Циклосерин		Гелиомицин Мупироцин Фузафюнжин

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОДИНАМИКИ АНТИБИОТИКОВ.

Выделяют 2 группы антибиотиков:

1. С концентрационнозависимой активностью. 2. С времязависимой активностью.

Степень гибели бактерий коррелирует с Наиболее важное условие – длительное

концентрацией антибиотика в биологической поддержание концентрации на

среде (в сыворотке крови). относительно невысоком уровне

(в 3-4 раза выше МПК).

Цель режима дозирования – При повышении концентрации препарата

достижение максимально переносимой эффективность терапии не возрастает.

концентрации препарата.

Аминогликозиды, фторхинолоны. Пенициллины, цефалоспорины.

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ АНТИБИОТИКОВ.

1. Способность проникать в очаг инфекции и создавать концентрации,

достаточные для бактерицидного или бактериостатического действия.

2. Микробиологическая активность препарата in vitro (спектр)

может не иметь реального клинического значения.

3. При приеме внутрь, важнейшее значение имеет биодоступность

(способность попадать в системный кровоток, проникать в жидкости и ткани организма).

При создании современных лекарственных форм биодоступность удаётся повысить.

Амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность 75-80%,

а специальная растворимая форма (флемоксин солютаб) биодоступность превышает 90%.

4. Степень связывания с белками плазмы влияет на распределение антибиотика в организме.

Только несвязанная с белками фракция антибиотика обладает антимикробной активностью.

5. Период полувыведения (время, за которое концентрация препарата снижается вдвое)

определяет кратность приёма антибиотиков.

Клиренс (объем крови, освобождающийся от препарата в единицу времени).

6. Путь выведения из организма. Большинство антибиотиков выводится почками.

ВЫСОКАЯ ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы объясняется

особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток.

Клеточная стенка бактерий принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих

Клеточная стенка бактерий имеет жёсткую структуру, она определяет форму микроба, предохраняет от разрушения.

Бактриальная клетка обладает очень высоким внутренним осмотическим давлением.

Угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроорганизма.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ АНТИБИОТИКАМИ

Оптимальная длительность должна быть достаточной для того, чтобы подавить жизнедеятельность возбудителей и позволить иммунологическим механизмам закончить его инактивацию или элиминацию.

ВЫБОР АНТИБИОТИКА

1. Этиотропный метод.

Совпадение спектра антимикробной активности препарата и

чувствительности возбудителей заболеваний.

Возбудителя идентифицируют с помощью методов: - диск-диффузионного метода в агаре и

- метода разведения в питательной среде.

Если удалось идентифицировать возбудителя, применяют этиотропное лечение.

Предпочтение отдаётся препарату с наиболее узким спектром действи,

низкой токсичностью и стоимостью.

МПК – минимальная подавляющая рост МБК – минимальная

концентрация антибиотика, бактерицидная концентрация антибиотика,

при которой подавляется рост 90% штаммов при которой антибиотик уничтожает

микроорганизмов. 99,9% имеющихся бактериальных клеток.

2. Эмпирический метод.

В подавляющем большинстве случаев идентификация возбудителя затруднена.

Назначение препарата проводится эмпирически.

Инфекция той или иной локализации вызывается чаще определёнными патогенами.

Назначают препараты, действующие на данные патогены.

Целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при

инфекции определённой органной локализации, чем условный ярлык антибиотик «широкого»

или «узкого» спектра действия.

3. Профилактический метод.

Выбор препарата определяется статистическими закономерностями по выявлению возбудителей

при оперативных вмешательствах на определённых органах.

4. Тяжесть течения заболевания.

При тяжёлом течении инфекции, особенно при наличии множественных возбудителей,

следует применять антибиотик с очень широким спектром действия или комбинацию

препаратов.

5. Фармакокинетические особенности препарата.

- Степень проникновения в различные органы.

- Длительность периода полувыведения.

- Степень связывания с белками плазмы.

- Уровень проникновения через плаценту.

6. Неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение),

как взаимозаменяемые.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Необходимо установить возбудителя и определить его чувствительность к препаратам, выбранным для лечения.

2. Начинать лечение как можно раньше: меньше микробных тел, они активно растут и размножаются – более чувствительны к действию препаратов.

3. Дозы достаточные для создания бактерицидной или бактериостатической концентрации (ударная доза в начале).

4. Оптимальная продолжительность лечения.

5. Рациональные пути введения.

Р Е З И С Т Е Н Т Н О С Т Ь М И К Р О О Р Г А Н И З М О В

МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ.
ХРОМОСОМНЫЙ МЕХАНИЗМ В результате спонтанных мутаций. Гены устойчивости как правило не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других видов.	ПЛАЗМИДНЫЙ МЕХАНИЗМ Плазмиды – кольцевые 2-х цепочные ДНК. Плазмиды находятся в цитоплазме бактерий. С хромосомами непосредственно не связаны Они содержат участки, определяющие устойчивость микроба к антибиотикам Плазмиды легко передаются как внутри вида бактерий, так и от одного вида другим видам и родам микроорганизмов.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ, ПРИВОДЯЩИЕ К РЕЗИСТЕНТНОСТИ МИКРООРГАНИЗМОВ

в случае как плазмидной, так и хромосомной устойчивости.

1. Микробы начинают вырабатывать ферменты, которые разрушают антибиотик.

Бета-лактамазы.

2. Цитоплазматическая мембрана микробов становится непроницаемой для антибиотиков.

Тетрациклины. Аминогликозиды. Бета-лактвмы.

3. Изменяется структура участков с которыми раньше связывались антибиотики –

рибосом,белков, ферментов.

Аминогликозиды. Макролиды. Бета-лактамы.

Возможно сочетание у одного микроба разных способов резистентости.

ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

1. Комбинированное прменение антибиотиков с разными механизмами действия.

2. Сочетание бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз.

3. Специальные меры:

- Запрет на применение антибиотиков без достаточных оснований.

- Ограничение распространения внутрибольничных резистентных штаммов (асептика).

- Создание новых антибиотиков (полусинтетических, синтетических).

П О Б О Ч Н Ы Е Э Ф Ф Е К Т Ы

ОСОБЕННОСТИ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ

1. Действие на нормальную микрофлору человека.

Особенно – действие на микрофлору полости рта и кишечника.

Может развиться антибиотико-ассоциированая диарея, оральный или вагинальный кандидоз.

2. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.

Сывороточная болезнь, крапивница. ангионевротический отёк, анафилактический шок,

контактные дерматиты.

3. Прямое раздражающее действие.

Диспепсические явления: тошнота, рвота, понос.

Болезненность на месте внутримышечного введения препарата.

Флебиты и тромбофлебиты при внутривенном введении препарата.

4. Угнетение функции печени, почек, кроветворения.

ВЕРОЯТНОСТЬ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Ряд препаратов обладает особой токсичностью в определённых возрастных группах.

1. Нельзя применять хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных – «серая болезнь».

2. Нельзя применять тетрациклины у детей моложе 8 лет – опасность нарушения роста костей и

прокрашивания эмали зубов.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА

Применение АБ в течение вирусной инфекции для профилактики бактериальных осложнений «на всякий случай»не только неэффективно, но и опасно.

Профилактика возможна: у реципиентов трансплантатов, у лиц с иммунодефицитом, перед операцией.

АНТИБИОТИКИ БЕТА-ЛАКТАМНОЙ СТРУКТУРЫ