2.Тошнота, рвота, диарея.

Диарея может быть связана с явлениями дисбактериоза и развитием псевдомембранозного колита.

Это поражение кишечника вызывается анаэробным возбудителем Cl.difficile.

Дисбактериоз чаще возникает при применении пероральных препаратов с низкой биодоступностью, а также парентеральных препаратов, элиминирующих из организма с желчью, через желчные ходы в кишечник.

3.Может отмечаться лейко и нейтропения, тромбоцитопения.

4.Ряд цефалоспоринов (цефамандол, цефотетан, цефоперазон) имеют в своем химическом составе N-метилтиотетразоловую группу, что определяет две побочные реакции.

1)Гипопротромбинемия, увеличением протромбинового времени свертывания крови.

Обусловлено взаимодействием N-метилтиотетразоловой группы с витамином К и нарушением его утилизации организмом.

Большая вероятность развития этого побочного эффекта у больных с печеночной недостаточностью, плохим питанием и онкологическими заболеваниями.

Гипопротромбинемия эффективно устраняется введением препаратов витамина К.

2) Взаимодействие с алкогольной дегидрогеназой и накоплением ацетальдегида.

В результате при приеме алкоголя на фоне лечения этими препаратами возникает синдром отмены (“эффект антабуса”).

КАРБАПЕНЕМЫ

Наиболее мощные и широкие по спектру антибиотики.

Благодаря ряду модификаций химической структуры, карбапенемы имеют преимущества перед другими бета-лактамными антибиотиками.

Быстро проникают через специфические каналы (порины) внешней мембраны бактерий и находятся в высокой концентрации в периплазматическом пространстве, что обусловливает надежность бактерицидного эффекта.

Карбапенемы имеют высокую аффинность к нескольким типам пенициллинсвязывающих белков (1b, 2,4 и 7 типы), с которыми слабее взаимодействуют другие бета-лактамные антибиотики.

Это позволяет повысить эффективность препаратов в отношении наиболее резистентных возбудителей инфекций, в том числе резистентных к цефалоспоринам.

Спектр действия

большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных возбудителей.

К препаратам чувствительны резистентные ко многим бета-лактамным антибиотикам возбудители

-энтерококк (исключая S.faecium),

-пенициллин

-небольшая часть метициллинустойчивых штаммов стафилококка

-синегнойная палочка (в том числе цефтазидим-резистентные штаммы)

-бактероиды

Синегнойная палочка – единственный вид, склонный к развитию устойчивости к карбапенемам.

Это связано с синтезом фермента карбапенемазы и снижением числа специфических поринов.

Кроме наиболее распространенных возбудителей инфекций карбапенемы активны против ряда ранее редко встречавшихся патогенных микроорганизмов.

Так наряду с синегнойной палочкой возрастает роль других неферментирующих возбудителей,

в частности, Acinetobacter spp., а также Stenotrophomonas spp., Burkholderia spp., Sphingomonas paucimobilis и некоторых других.

Это позволяет применять карбапенемы как препараты резерва для лечения инфекций

-полирезистентных (прежде всего внутрибольничных),

-полимикробных

-смешанных аэробно-анаэробных в качестве альтернативы другим антибиотикам.

Карбапенемы могут быть также альтернативой комбинированной антимикробной терапии, включающей 2 или 3 препарата с взаимодополняющим спектром действия .

Карбапенемы предпочтительнее, чем другие антибактериальные средства когда:

• неэффективна предшествующая антибактериальная терапия

• внутрибольничные инфекции, вызванные множественно-резистентными микроорганизмами

• полимикробные инфекции мягких тканей и костей,

особенно сочетание грамотрицательных аэробов и анаэробной флоры,

у больных со сниженным иммунитетом.

Применение

-внутрибольничные пневмонии

-интраабдоминальная

-гинекологическая

-ожоговая инфекция

-сепсис

При угрожающих жизни инфекциях неустановленной этиологии карбапенемы могут назначаться в качестве средств первого ряда.

Эффективность монотерапии карбапенемами у больных перитонитом, осложненных инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, гинекологических инфекциях, остеомиелите достигает 90%

Эндотоксины -

один из основных факторов, вызывающих гемодинамические расстройства вплоть до инфекционно-токсического шока, особенно при сепсисе, вызванном грамотрицательной флорой.

Карбапенемы, вызывая филаментацию бактерий, значительно снижают образование токсических субстанций.

Это отличает их от цефалоспориновых антибиотиков, которые могут вызвать фрагментацию и последующее разрушение бактерий с выделением больших количеств эндотоксина.

Выделяющиеся эндотоксины вызывают поражение сердца, почек, ЦНС.

Препараты группы сохраняют антибактериальную эффективность в очаге инфекции с высокой концентрацией патогенов (“инокулюм” эффект).

Карбапенемы хорошо переносятся пациентами.

Отмечены -аллергические реакции (примерно в 1 % случаев),

-флебиты,

-диспепсия,

-тремор,

-судороги,

-нефротоксичность

Противопоказания

-повышенная чувствительность к входящим в их состав компонентам.

Используются в педиатрии у новорожденных и грудных детей с тяжелыми формами гнойно-септических заболеваний (но не у беременных женщин).

Имипенем

Первый представитель группы карбапенемов.

Входит в состав препарата Тиенам, представляющего собой сочетание имипенема и циластатина.

Циластатин не обладает самостоятельным антибактериальным эффектом.

Он является высокоспецифическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I в почках.

Этот фермент быстро разрушает имипенем, резко снижая длительность действия и эффективность

Сочетание имипенема и ингибитора дегидропептидазы-I -циластатина, имеющего сходные с имипенемом фармакокинетические параметры, обусловливает выделение до 70 % имипенема в активной форме и значительное повышение его эффективности и длительности действия. Циластатин обладает также нефропротективными свойствами.

Имипенем вводится только парентерально.

Существуют формы препарата для внутривенного капельного и внутримышечного введения.

Имипенем действует 4-6 часов.

Применение:

-сепсис

-эндокардит

-абсцесс легкого

-абсцесс в брюшной полости

-гнойный холангит, инфекции мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

-может инициировать судороги, поэтому его не назначают при менингитах.

Доза: Внутривенно капельно (в течение 30 мин) по 0,5-1 г каждые 6 часов.

Внутримышечно по 0,5-0,75 г каждые 12 часов.

Меропенем

Близок по характеристикам к имипенему,

но несколько менее активен в отношении грамположительных кокков

Сильнее действует на грамотрицательные микроорганизмы,

в частности на бактерии кишечной группы, H.influenzae, синегнойную палочку.

Препарат обладает меньшей нефротоксичностью, не вызывает судороги ,

важно для больных менингитом.

Доза: Внутривенно струйно в течение 5 минут либо внутривенно капельно (в течение 15-30 мин) по 0,5-1 г каждые 8 часов, внутримышечно по 0,5 г каждые 8-12 часов.

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам

Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия,

индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.

Активен только против грамотрицательных бактерий, устойчив к действию их бета-лактамаз.

Высокая эффективность против синегнойной палочки и представителей семейства энтеробактерий.

В то же время, азтреонам разрушается бета-лактамазами грамположительных и анаэробных возбудителей (стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды), большинство штаммов которых устойчиво к препарату.

Вводится парентерально.

Проникает во многие органы, ткани и среды в том числе при воспалении оболочек через ГЭБ.

Применение

-грамотрицательных инфекции, включая инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Действует на штаммы микроорганизмов, устойчивые к аминогликозидам, антисинегнойным пенициллинам, цефалоспоринам III поколения.

Доза: парентерально по 1-2 г каждые 6-8 часов.

При инфекциях мочевыводящих путей по 0,5-1 г каждые 8-12 часов.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными микроорганизмами.

Общее название “аминогликозиды” принято для данной группы соединений в связи с тем, что

в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

Практическая ценность в медицине обусловлена

широким спектром антимикробного действия на

-большинство грамотрицательных

-ряд грамположительных микроорганизмов.

Особенно важна их активность в отношении

-микобактерий и неферментирующих бактерий,

(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).

Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.

К аминогликозидам высокочувствительны -энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). -оксациллинчувствительные штаммы стафилококков - энтерококки - стрептомицин и гентамицин.

Не активны аминогликозиды в отношении -анаэробов (бактероиды, клостридии) и пневмококков. Особенно важно, так как является причиной по которой применение аминогликозидов у пациентов с внебольничными пневмониями крайне нерационально.

Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.

Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам.

Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.

На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в полипептидные цепочки микроорганизма.

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма.

Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее гибели.

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и затруднен в анаэробных условиях.

Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.

Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно. Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).

Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма , включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости. Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и проходят через ГЭБ.

При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.

Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки) невысока.

Период полувыведения составляет 1,5 - 4 часа. Выводятся почками в неизмененном виде.

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита,

аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с “антипсевдомонадными “ пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.

Стрептомицин

Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм туберкулеза.

Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез)

Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.

Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.

Неомицин.

Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.

Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином) перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.

Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.

Канамицин.

Высокая ото- и нефротоксичностью.

Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.

Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ II и III ПОКОЛЕНИЙ

Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

В тоже время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию туберкулеза.

Гентамицин.

Наиболее часто назначаемый представитель группы.

Типичныйспектр антибактериальной активности.

Действует на синегнойную палочку, энтерококки.

Не обладает эффектом в отношении микобактерии туберкулеза.

В последние годы среди госпитальных штаммов P.aeruginosa, энтеробактерий все чаще выявляются гентамицинрезистентные микроорганизмы.

Тобрамицин

Аналогичен гентамицину.

Действует на ряд устойчивых к гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов.

В отличие от гентамицина не эффективен в отношении энтерококков.

Несколько менее нефротоксичен по сравнению с гентамицином.

Сизомицин.

Близок по свойствам к гентамицину.

Несколько более высокая активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной палочки.

Амикацин (амикин).

Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А.

Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий,

включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения.

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.

В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.

Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии

в неотложных случаях.

Нетилмицин

Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов.

По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.

Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий.

Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa.

Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.

ДОЗЫ И РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ II и III ПОКОЛЕНИЯ.

В последние годы в практику применения аминогликозидов II и III поколений наряду с традиционным способом парентерального (внутривенного, внутримышечного) введения 2 - 3 раза в сутки, вошел способ однократного введения в сутки.

Введение полной терапевтической дозы аминогликозида 1 раз в сутки оказалось оправданым с точки зрения особенностей микробиологического действия

(дозозависимый, быстрый бактерицидный эффект, большей продолжительности постантибиотический эффект).

Особенно важны клинические данные о меньшей нефротоксичности препаратов при однократном введении по сравнению с повторными введениями, при аналогичной или большей клинической эффективности.

Меньшая выраженность нефротоксичности объясняется меньшим накоплением аминогликозидов в почках.

Суточная доза аминогликозидов при однократном введении составляет 100% или 75-80% от стандартной.

Продолжительность лечения в большинстве случаев на 2 - 3 дня меньше, чем при традиционных режимах дозирования.

Уменьшение длительности курса лечения также приводит к снижению проявлений токсичности аминогликозидов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

- ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).

- вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)

- нефротоксичность

• развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении

приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ