Глава I. Теоретические основы органической химии

1.1. Эволюция органической химии лекарственных веществ и стадии биологического изучения лекарственного вещества

В древнегреческих мифах говорится, что раньше люди не бо­лели. Но за их грехи боги наказали людей многими болезнями, от которых смертные не знали избавления до тех пор, пока Прометей не открыл им силу лекарств.

Борьба с болезнями ведется человеком с давних пор. Первые лекарственные средства люди получали из природной аптеки: из растений (листьев, коры, плодов, корней, стеблей), животных и минералов. В течение тысячелетий в Индии и Китае с успехом применяют народные лечебные средства, приготовляемые из всевозможных природных источников (ныне это направление лечения называют, в отличие от официальной медицины, этно-медициной и этнофармакологией). Уже в древних текстах на­считывают более трех тысяч лекарственных растений, употреб­ляемых с 2800 г. до новой эры. Одно из современных лекарств -эфедрин, введенный в медицину в 1920-х годах для остановки кровотечений и как противокашлевое средство, использовался в Китае в течение почти 5 тыс. лет в виде неочищенного расти­тельного лекарства "ма хуанг". В работах Плиния имеется ссыл­ка на лекарственное растение "эфедрон", которое использовали в древности для тех же лечебных целей. В Индии насчитывают 7500 лекарственных растений, которые применяются в народной медицине, и в частности Rauwolfia serpentina, содержащая анти-гипертензивный агент - алкалоид резерпин, ежегодный объем продажи которого только в США достигает ныне более четверти миллиарда долларов. Еще в старину в России составлялись «вертограды» - рукописные травники с описанием способов приготовления лекарств из растений «для лечбы занемогших». В этномедицине многих стран лекарства готовили из пчелиного прополиса, горного мумие, бобровой струи, ядов змей и скор­пионов, мышиного помета, пантов пятнистого оленя и т.д. Вплоть до настоящего времени значение медикаментозных средств, получаемых в виде настоек, экстрактов и отваров (главным образом из растений), сохраняется на высоком уровне (в России подобные лекарственные средства составляют при­мерно 30% от общего числа лекарственных препаратов).

Родиной аптечного дела считается Багдад, первая аптека бы­ла открыта там в 754 г. до новой эры. В Европе аптечное дело организовано значительно позднее. Так, в Германии об аптеках упоминается в 13-м веке.[1]

Первые индивидуальные природные соединения, обла­дающие лечебным действием (так называемое "активное нача­ло"), стали выделять из растений лишь в 19-м веке. Так, в 1803 г. был впервые выделен алкалоид морфин. Затем было установле­но, что чай, кофе, какао и орехи кола содержат один и тот же алкалоид - кофеин. Синтетические вещества, обладающие фармакологическим действием, также появились в 19-м веке – параллельно с зарождением и началом развития органической химии. Анестетик серный эфир стал использоваться с 1846 г., антисептик фенол – с 1867 г., антипиретик аспирин – с 90-х го­дов 19-го века. В начале 20-го века было обнаружено антибакте­риальное действие у ряда синтетических катионных красителей, которые (например, аминоакридиниевая соль профлавин) с успехом применялись в период первой мировой войны для дез­инфекции ран (как антисептики):

Открытие в 1932 г. антимикробных свойств у синтетического красителя 2',4'-диаминоазобензол-4-сульфамида («красный стрептоцид») впервые вызвало всеобщий интерес исследовате­лей к искусственно получаемым в лабораториях синтетическим биологически активным веществам. И уже к концу 30-х годов были синтезированы первые целевые сульфамидные препараты («белый стрептоцид» и другие) с антимикробным действием, что положило начало фармацевтическому промышленному синтезу:

В период второй мировой войны были начаты работы по синтезу заменителей природного противомалярийного алкалои­да хинина. В это же время открыт антибиотик пенициллин G. Послевоенные годы характеризуются бурным развитием органи­ческой и фармацевтической химии: были получены стероидные гормоны, синтетические антибиотики, средства для лечения за­болеваний нервной и сердечно-сосудистой систем. За период с 1950 по 1960 г. было получено около 500 препаратов. Следую­щие 20 лет принесли еще 750 лекарственных веществ, а с 1980 по 1991 г. в клиническую практику было внедрено почти 500 новых лекарственных веществ. Ныне разрабатываются многие тысячи биологически активных веществ, из которых львиная доля (примерно по тысяче соединений в каждой группе) прихо­дится на нейрологические, антиинфекционные, сердечно­сосудистые и противоопухолевые. На создание одного нового препарата общего назначения уходит в настоящее время около 10 лет и затрачивается от 100 до 500 млн долларов. По статисти­ке для выявления такого препарата обычно приходится испы­тать около 10 тысяч веществ. В связи с последним фактором в 1990-е годы возникла комбинаторная химия, принципы которой позволяют за относительно короткий промежуток времени син­тезировать огромное число производных базовой структуры (создать так называемые "библиотеки" веществ) и параллельно испытать их в направленных биотестах.[3]

К лекарственным веществам предъявляют многочисленные жесткие требования. Прежде всего лекарственное вещество должно обладать высокой активностью, избирательностью и продолжительностью лечебного действия. Оно должно быть не­токсичным и не должно вызывать нежелательных побочных эф­фектов. Кроме того, лекарственное вещество должно быть вы­сокочистым и иметь высокую стабильность при хранении. Себе­стоимость его производства не должна быть слишком высокой. Наконец, оно должно быть доступным, а доходность при его реализации на фармацевтическом рынке - достаточно высокой. Все эти факторы определяют время жизни данного препарата среди применяемых в медицинской международной практике аналогично действующих лекарственных веществ.

Изучению токсических свойств потенциального лекарствен­ного вещества уделяют в настоящее время самое серьезное вни­мание. Это в значительной мере удлиняет сроки от создания препарата в лаборатории до его массового производства и нача­ла применения (до 7-10 лет). К необходимости резкого ужесто­чения требований по детальному исследованию побочных эф­фектов потенциальных лекарственных веществ пришли в конце 1960-х годов, когда обнаружилось, что использование снотвор­ного под названием "талидомид" беременными женщинами ста­ло приводить к рождению детей с уродливыми органами. Это лекарственное вещество сразу попало под запрет, а его допол­нительное изучение показало, что талидомид применяли в виде рацемата, т.е. смеси двух оптически активных энантиомеров, из которых (+)-Р,-энантиомср обладает снотворным действием и нетоксичен, а его (-)-8-форма вызывает тератогенность (врожденные уродства):

Следует иметь в виду, что опасное побочное действие лекар­ственных веществ может проявляться не только от недоизучен-ности их свойств, но и при неправильном применении «обычных» лекарственных средств, их передозировке и самоле­чении.[5]

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное ве­щество проходит три стадии изучения: фармацевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

На первой стадии устанавливают наличие полезного действия лекарственного вещества, после чего оно подвергается доклини­ческому изучению других показателей. Прежде всего опреде­ляется острая токсичность, т.е. смертельная доза для 50% опыт­ных животных (LD50, выражаемая в мг лекарственного вещества на кг живого веса). Затем выясняется субхроническая токсич­ность в условиях длительного (несколько месяцев) введения ле­карственного вещества в терапевтических дозах (которые обыч­но в 20 и более раз должны быть ниже LD50). При этом наблю­дают возможные побочные эффекты и патологические измене­ния всех систем организма: тератогенность, влияние на репродуктивность (способность воспроизводить потомство) и иммун­ную систему, эмбриотоксичность (отравление плода), мутаген­ность (изменение наследственных функций), канцерогенность, аллергенность и другие вредные побочные действия. После этого этапа лекарственное средство может быть допущено к клиническим испытаниям, т.е. к установлению эффективности его лечебного действия и возможных побочных эффектов на больных людях в условиях клиники.

На второй стадии - фармакокинетической (фармакокинетика как часть науки фармакологии зародилась в 1960-х годах) - из­учают судьбу лекарственного вещества в организме:" пути его введения и всасывания, распределение в биожидкостях, про­никновение через защитные барьеры, доступ к органу-мишени, пути и скорость биотрансформации (расщепление лекарственно­го вещества на метаболиты происходит в основном в печени), пу­ти выведения из организма (с мочой, калом, потом и дыханием).[7]

Методы введения лекарственного вещества в организм разде­ляют на: 1) энтеральные (от греч. "энтерон" - желудочно-кишечный тракт, ЖКГ) - через нос (интраназально), через рот (перорально) или через прямую 12-перстную кишку; 2) парэнте-ральные (минуя ЖКТ) - подкожные, внутримышечные, внутри­венные инъекции, всасывание лекарства через поверхность ко­жи.

На третьей - фармакодинамической - стадии изучаются про­блемы распознавания лекарственного вещества (или его метабо­литов) мишенями и их последующего взаимодействия. Мише­нями могут служить органы, ткани, клетки, клеточные мембра­ны, ферменты, нуклеиновые кислоты, регуляторные молекулы (гормоны, витамины, нейромедиаторы и т.д.), а также биоре­цепторы. Рассматриваются вопросы структурной и стереоспецифичной комплементарности 'взаимодействующих структур, функционального и химического соответствия лекарственного вещества или метаболита (например, фармакофорной группи­ровки) его рецептору. Взаимодействие между лекарственным веществом и рецептором или акцептором, приводящее к акти­вации (стимулированию) или дезактивации (ингибированию) биомишени и сопровождающееся ответом организма в целом, в основном обеспечивается за счет слабых связей - водородных, электростатических, ван-дер-ваальсовых, гидрофобных.

Совсем недавно возникла наука фармакогенетика - часть фармакологии, изучающая зависимость лечебных и токсических эффектов одного и того же лекарственного вещества не только от пола и возраста больных, но и от их генетических особенно­стей и, в частности, от их этнической принадлежности.[9]