Учебник: «Общая эпидемиология с основами доказательной медицины»

Глава 7.

Оценка потенциальной эффективности и безопасности профилактических и лекарственных препаратов

Введение

Медицина, особенно во второй половине 19 и в 20 веке, добилась значительных успехов в выяснении причин возникновения и распространения болезней, что послужило основой разработки новых способов их диагностики, лечения и профилактики, многие из которых обеспечили снижение заболеваемости, и, прежде всего, заболеваемости инфекционными болезнями. Все это способствовало укреплению в медицине эмпирического подхода означавшего, что выбор методов диагностики, средств лечения и профилактики болезни должен соответствовать главным образом теоретическим знаниям о причинах возникновения и распространения данной болезни. Только такой подход, по мнению большинства ученых, в значительной степени теоретически и практически гарантировал эффективность применяемых способов диагностики, лечения и профилактики болезней. Однако следует понимать, что большинство теоретических представлений о болезни всегда будут лишь очередным приближением к истине, поскольку они не могут учесть всего многообразия и изменчивости как людей, так и условий их окружающих. Именно по этому, способы лечения обоснованные лишь теоретически, нередко, как показала клиническая практика, оказывались бесполезными и даже вредными. Кроме того, господствование в медицине эмпирического подхода привело к тому, что практически до средины 20 века в большинстве случаев суждение об эффективности методов диагностики и способов лечения больных основывалось, главным образом, на личном опыте, опыте данного коллектива и мнении авторитета.

Вместе с тем, по данным разных авторов, уже в 15 -16 веке, некоторые ученые поняли, что потенциальная эффективность способов лечения и профилактики болезней, хотя и соответствующих эмпирическим представлениям должна быть обязательно оценена в эксперименте.

Эксперимент (опыт) в общем случае – общенаучный метод проверки причинно-следственных гипотез с помощью вмешательства (контролируемого воздействия) в естественное течение изучаемого явления. Чтобы оценить полученный результат вмешательства, в эксперименте, обязательно участвуют группы сравнения – опытная и контрольная.

Идеальным может считаться опыт, в котором изменяется только один фактор, который воздействует на предмет изучения только в опытной группе. По всем остальным факторам, определяющим результат эксперимента группы сравнения должны быть одинаковы.

К сожалению, на результат медицинских экспериментов влияет не только контролируемое исследователем вмешательство, но и ряд других известных, непонятных, или неизвестных факторов, которые могут существенно повлиять на надежность выводов. Чтобы минимизировать возможные ошибки, необходимо подобрать максимально однородную выборку, из которой затем будут составлены группы сравнения.

Цель эпидемиологических экспериментальных исследований – оценка потенциальной эффективности лекарственных средств, способов и схем, предлагаемых для лечения, диагностики и профилактики болезней.

До того как фармацевтический продукт может попасть на полки аптек, он проходит серьёзные испытания. В мире принята следующая практика. Сначала эти испытания проводятся в рамках доклинической стадии (preclinical phase), которая включает в себя разработку препарата или лечебного аппарата? в научных центрах и лабораториях. Обычно организации занимающиеся разработкой новых препаратов или лечебных аппаратов называются организациями исследования и развития (Research and Development). В крупных фармацевтических компаниях существуют отделы Research and Development Departments. Однако существует и много мелких компаний разрабатывающих 3-4 новых препарата, или даже всего один препарат. Обычно такие компании финансируются за счет выпуска акций, под которые мобилизуются средства для проведения исследований. Далее, по завершению доклинической фазы такие Research and Development компании могут продать свою формулу крупным фармацевтическим фирмам, или начать проведение клинических исследований самостоятельно. Обычно у них нет ни опыта, ни возможности вести клинические исследования и тогда они обращаются за услугами к контрактным исследовательским организациям (Contract Research Organizations).

Процесс разработки препарата включает:

1. Разработка формулы (Development of a Compound). В исследовательских лабораториях разрабатывается концепция нового продукта. Его характеристики должны быть направлены на положительное воздействие на различные патологические нежелательные состояния пациента или на замедление / предотвращение их развития.

2. Доклинические испытания. (Preclinical Testing). Для того чтобы доказать, что продукт не производит никакие отрицательные побочные эффекты, в то время как эффективен в заявленной области медицины, сначала проводится тщательное испытанное на животных (мышах, крысах, собаках и обезьянах). Этот этап исследования называется доклиническим или преклиническим. Цель – доказать, что продукт не обладает канцерогенным, мутагенным, тератогенным действием. Также доклиническое исследование позволяет понять процесс взаимодействия продукта с организмом. Как только фармацевтическая компания доказывает что продукт безопасен, и по возможности эффективен в испытании на животных, компания передает эту информацию регулирующим органам государства (Государственный Фармакологический комитет МЗ РФ), в котором компания планирует проводит дальнейшее изучение продукта. В результате этого обращения может быть дано официальное разрешение на начало клинических исследований.

3. Клиническое исследование (проводимое на людях - Clinical Trials/Studies in Humans). Клинические исследования лекарственных средств – длительный процесс. Исследование может продолжаться в течение нескольких лет. Клинические исследования ведутся в три этапа, так называемые три фазы клинических исследований. Существует и четвертая фаза - так называемая постмаркетинговая фаза, когда за продуктом наблюдают после его выхода на рынок лекарственных (профилактических) средств и лечебных аппаратов. В каждой следующей фазе вовлечено все больше и больше пациентов (испытуемых). Перед тем как двигаться к следующей фазе исследования, компания-производитель обязан проанализировать результаты предыдущей фазы для того, чтобы обеспечить безопасность и эффективность продукта.

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

Фаза I. В первой фазе новый продукт впервые испытывается на людях. Цели этой фазы исследования главным образом связаны с безопасностью продукта. Эта фаза обычно проводится с привлечением здоровых волонтеров (добровольцев) в количестве 20-100 человек, обычно они госпитализируются в специальный центр, приспособленный к проведению первой фазы клинических исследований. В некоторых довольно редких случаях испытание на здоровых добровольцах (лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний, СПИД и др.) невозможно или не имеет смысла, и в такой ситуации может быть получено разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с определенным патологическим состоянием. Обычно, здоровые волонтеры получают оплату. Чаще всего волонтерами являются люди в возрасте 25-30 лет (мужчины или женщины (небеременные и некормящие)), в более поздних стадиях включаются дети только в том случае, если препарат будет применяться в педиатрической практике.

Фаза II. Во II Фазе оцениваются эффективность и безопасность препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого разработан препарат. Обычно это плацебо-контролируемые исследования. Иногда II Фазу клинических исследований разделяют на фазы IIа и IIb. Целями II Фазы являются оценка краткосрочной безопасности лекарственного средства (IIа), а также доказательство клинической эффективности лекарственного средства и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов (IIb). Количество пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300, иногда больше. Количество пациентов зависит от размера ожидаемого эффекта. Если эффект ожидается значительный, достаточно небольшого количества пациентов, чтобы доказать статистическую значимость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в недостаточной степени, необходимо гораздо большее количество пациентов.

Фаза III. В III Фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов (тысячи испытуемых) различного возраста, с различной сопутствующей патологией, исследование проводится в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования III Фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми исследованиями. В этих исследованиях изучаются все аспекты лечения, включая оценку показателя риск/польза. На основании результатов III Фазы клинических исследований Государственный Фармакологический комитет МЗ РФ принимает решение о регистрации или отказе в регистрации лекарственного препарата.

Фаза IV. IV Фаза клинических исследований проводится уже после того, как лекарственный препарат получил разрешение к применению. Эти исследования часто называют постмаркетинговыми (пострегистрационными) исследованиями. Целью данных исследований является выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе, сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке и демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов лекарственного средства и факторов риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми клиническими данными по его применению.

Особенности проведения КИ вакцин и других иммунобиологических препаратов (сыворотки, интерфероны, иммуноглобулины):

Фаза I. Лабораторные испытания вакцин – исследование физических свойств, химического состава, доклиническое изучение токсичности и безопасности на лабораторных животных. Изучение иммуногенности на лабораторных животных. Определение концентрации антигена.

Фаза II. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопасность. Исследование осуществляется только после положительного заключения этического комитета, национального органа контроля медико-биологических препаратов на добровольцах. Определение правильной концентрации антигена, количества компонентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы.

Фаза III. Широкомасштабные испытания вакцин-кандидатов на здоровых пациентах (тысячи добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций. Определение длительности наблюдения (обычно 1-2 года, но не менее 6 месяцев). Измерение эффективности, а также частоты и типов побочных реакций

Фаза IV. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффективности в полевом опыте.

Виды вмешательств и объекты эксперимента

Среди множества вмешательств в первую очередь выделяют 2 большие группы: лечебные и профилактические.

Объектом эксперимента могут быть административные районы, больницы, семьи или отдельные субъекты (пациенты). Эксперимент обычно проводится не над популяцией, а над выборкой из популяции. Выборка должна быть репрезентативной, чтобы результаты могли быть распространены затем на всю популяцию. Вместе с тем в исследование нельзя включать людей, не желающих в нем участвовать, тех, кому изучаемое вмешательство может повредить, а также тех, кто не может свободно проявить свое несогласие (например, дети, заключенные, военнослужащие). Формирование выборки?

В клинических исследованиях наиболее распространенным приемом является включение в исследование всех пациентов в течение запланированного периода или до достижения запланированного числа пациентов

Критерии включения и исключения.

Ясные критерии включения пациентов (обследуемых) необходимы для описания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование субъекты. Ясные критерии исключения необходимо сформировать, чтобы создать изучаемую группу пациентов достаточно однородной. Например, из числа участников терапевтического эксперимента исключают лиц с тяжелыми сопутствующими болезнями, с состояниями, мешающими выполнить условия эксперимента (например, с деменцией), тех, кому вмешательство может быть вредно. Исключением нетипичных случаев обеспечивается однородность группы пациентов, т.е. меньшая вариабельность переменных в исходном состоянии и в оценке величины эффекта вмешательства. Таким образом, увеличивается статистическая чувствительность эксперимента. Например, в результате организации образовательных программ для врачей будет легче выявить изменения, если из числа экспериментальных поликлиник исключить поликлиники медицинского университета