ВИЧ и сопутствующие заболевания

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

В связи с этим в Российской Федерации имеет место два варианта раз вития туберкулеза у ВИЧ инфицированных. Первый вариант характери зуется заражением ВИЧ инфекцией лиц, длительно болеющих туберку лезом. Второй вариант развития сочетанной патологии реализуется при развитии туберкулеза у ВИЧ инфицированных с выраженным иммуно дефицитом. Необходимо рассмотреть особенности течения туберкулеза на разных стадиях ВИЧ инфекции в зависимости от первично развив шейся инфекции (туберкулез или ВИЧ).

Характеризуя туберкулез органов дыхания у пациентов с иммуноде фицитом, в первую очередь необходимо остановиться на особенностях патогенеза обоих заболеваний. Первое, о чем нужно сказать, это то, что основным механизмом действия ВИЧ является его тропность к клеткам организма, содержащим на своей поверхности рецепторы CD4, преиму щественно это Т лимфоциты. По мере прогрессирования ВИЧ инфек ции уменьшается количество Т лимфоцитов, которые обеспечивают про тивотуберкулезный иммунитет в реакции гиперчувствительности замед ленного типа. Формирование гранулем с участием лимфоцитов и их про изводных обеспечивает типичное проявление и течение туберкулезного воспаления. В свою очередь уменьшение количества лимфоцитов по ме ре прогрессирования ВИЧ инфекции ведет к нарушению формирования специфических гранулем, что влияет на проявления и течение туберку лезного процесса у пациентов с иммунодефицитом.

Иммунитет, формирующийся у человека к инфекциям, вызванным микобактериями, связан с Т лимфоцитами и макрофагами. Клинические исходы туберкулеза в значительно большей степени зависят от действия клеточного, а не гуморального иммунитета. В основе механизмов иммун ного ответа на микобактерии лежит гиперчувствительность замедленного типа. Она основана на взаимном влиянии различных популяций Т лим фоцитов и макрофагов, которые приобретают антибактериальную актив ность через интерферон опосредованные взаимодействия с лимфоцита ми. Иммунологические механизмы противотуберкулезного иммунитета у пациентов с ВИЧ инфекцией, особенно на стадии выраженного имму нодефицита, существенно изменяются. Так под действием ВИЧ переклю чается механизм иммунного ответа с Т хелперов 1 го типа на Т хелперы 2 го типа, что способствует стимуляции гуморального звена иммунитета

160

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

(гиперпродукция ФНО a, ИЛ 1b, ИЛ 6). Ингибирование Т хелперов 1 го типа приводит к отсутствию стимуляции цитотоксических клеток и Т эф фекторов гиперчувствительности замедленного типа и переключению ре акций противотуберкулезной защиты с клеточной на гуморальную. Отсю да у пациентов с ВИЧ инфекцией с выраженным иммунодефицитом при туберкулезе определяется выраженный подъем уровня провоспалитель ных цитокинов, которые обуславливают и выраженные клинические про явления: лихорадку, кахексию, быстрое нарастание симптомов интокси кации. Кроме этого, отсутствие клеточных реакций противотуберкулезно го иммунитета приводит к преимущественно гуморальным реакциям за щиты и преобладанию экссудативного компонента воспаления.

Важной особенностью формирования противотуберкулезного иммуни тета у ВИЧ инфицированных является то, что как туберкулез, так и ВИЧ инфекция являются выраженно лимфотропными заболеваниями. С одной стороны, при туберкулезе, особенно на этапе первичного его течения, ре гистрируется выраженный тропизм микобактерий туберкулеза (МБТ) к лимфоидной ткани, что проявляется ввиде высокой частоты поражения органов лимфатической системы. С другой стороны, отмечается высокий уровень репликации ВИЧ в лимфоидной ткани. Во всех периодах ВИЧ ин фекции в организме можно выявить виремию или репродукцию вируса в лимфатических узлах. Следовательно, лимфатическая система является той точкой соприкосновения, где происходит наиболее тесный контакт этих двух инфекционных агентов. Таким образом, лимфатическая система является отправной точкой для развития сочетанного заболевания в целом.

Говоря об особенностях туберкулеза органов дыхания у ВИЧ инфи цированных, необходимо разделить течение ВИЧ инфекции на 2 этапа: период ранних стадий ВИЧ инфекции (IIБ–IVА стадии по классифика ции Покровского В.И.) и период терминального развития ВИЧ инфек ции (IVБ–V стадии). Ко второй можно отнести и IIВ стадию (острый ре тровирусный синдром с вторичными проявлениями). Именно в этот пе риод развития ВИЧ с транзиторным иммунодефицитом и высоким уров нем виремии регистрируется такое же атипичное течение туберкулеза, как и на терминальных стадиях развития инфекции.

Туберкулез органов дыхания на ранних стадиях ВИЧ инфекции су щественно не отличается в формах, течении, подходах к диагностике

161

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

этого заболевания по сравнению с туберкулезом у пациентов без ВИЧ инфекции. У больных преобладает поражение органов дыхания, струк тура форм туберкулеза существенно не отличается от таковой у больных туберкулезом без ВИЧ. Туберкулез в этот период представляет собой ме дленно развивающуюся, склонную к хронизации инфекцию. При хро ническом течении заболевания преобладают деструктивные, фиброзные изменения в легочной ткани.

Рентгенологически определяемые проявления туберкулеза органов дыхания на ранних стадиях развития иммунодефицита представлены

ввиде очагово инфильтративных изменений, распространяющихся

вапико каудальном направлении. Поскольку на ранних стадиях ВИЧ инфекции показатели клеточного иммунитета сохраняются на достаточ ном уровне, у больных туберкулезом в этот период быстро происходит от граничение воспаления, массивное нарастание фиброза. Воспалитель ный процесс характеризуется развитием полостей деструкции, при хро низации формируются каверны с трехслойной стенкой, типичной для те чения туберкулеза у лиц без ВИЧ. При хронизации процесса также фор мируются каверны с трехслойной стенкой, типичной для течения тубер кулеза у лиц без ВИЧ.

Прогрессирование заболевания происходит путем разрушения участ ков легочной ткани, увеличения размеров каверн, слияния их между со бой и бронхогенного обсеменения нижележащих отделов легочной ткани. Как правило, исходы заболевания аналогичны исходам у пациентов без ВИЧ. Такие пациенты погибают от профузных легочных кровотечений, декомпенсации хронического легочного сердца, развития амилоидоза внутренних органов. После перенесенного туберкулеза у больных на ран них этапах развития ВИЧ инфекции сохраняются массивные поля пнев москлероза, выраженные фиброзно спаечные процессы в грудной клетке.

Единственным отличием, которое регистрировали у больных туберку лезом на ранних стадиях ВИЧ инфекции, является высокая частота (до 78%) вовлечения в воспалительный процесс внутригрудных лимфатичес ких узлов. Туберкулезное воспаление лимфатических узлов средостения является отправной точкой, из которой развиваются рецидивы туберку леза на поздних стадиях ВИЧ инфекции, что показано многими исследо ваниями течения туберкулеза на стадии выраженного иммунодефицита.

162

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

Диагностика туберкулеза органов дыхания у пациентов на ранних ста диях ВИЧ инфекции не представляет большой сложности и существенно не отличается от таковой у пациентов с туберкулезом без ВИЧ инфекции. Развитие заболевания, как правило, происходит в течение достаточно длительного времени, в течение нескольких месяцев. Симптомы инток сикации нарастают медленно. Клинические проявления заболевания классические: постепенно появляются снижение массы тела, субфеб рильные подъемы температуры, ночные поты, в запущенных стадиях но сящие профузный характер, нарастает слабость, кашель с выделением скудной мокроты, на поздних этапах развивается кровохарканье. При ос мотре больного определяется умеренно выраженная респираторная сим птоматика при наличии массивных изменений на рентгенограмме.

Диагностика складывается из трех основных элементов.

1.Аннамнестические данные о контакте с больными туберкулезом, пре бывание в местах лишения свободы, социальный статус больного мо гут указать на наличие туберкулеза.

2.Поиск микобактерий туберкулеза в мокроте позволяет провести этио логическую верификацию диагноза.

3.Третьим компонентом является наличие «типичных» для туберкулеза рентгенологически определяемых изменений в грудной клетке.

Вклиническом анализе крови регистрируется повышение СОЭ, лим фопения, моноцитоз (особенно выраженный при обострении воспале ния), отсутствует выраженный лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг. Наиболее частым субстратом бактериовыделения является мокрота, так как на данном этапе с наибольшей частотой регистрируется изолирован ное поражение легких.

Течение туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ инфекции кардинально отличается от проявлений на ранних этапах иммунодефицита или у лиц без ВИЧ инфекции. Необходимо остановиться на следующих его осо бенностях. Течение туберкулеза на стадии выраженного иммунодефици та напоминает картину первичного туберкулеза с высокой наклонностью к генерализации, выраженным экссудативным компонентом воспаления и высокой частотой поражения лимфоидной ткани. Важно отметить, что рассматривать такое течение туберкулеза как первичное представляется сомнительным. В процессе наблюдений за больными с обострениями ту

163

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

беркулеза, ранее перенесшими «типичный» туберкулезный процесс на ранних стадиях ВИЧ инфекции или до инфицирования ВИЧ, регистри ровалось появление туморозно измененных лимфатических узлов средо стения, генерализации процесса и бактериемии. Это позволяет сделать заключение о развитии вторичного туберкулеза, текущего по типу перви чного, в связи с измененной иммунологической реактивностью. Тубер кулез на фоне поздних стадий ВИЧ инфекции характеризуется высокой наклонностью к генерализации. По данным разных авторов частота вне легочных форм туберкулеза на данной стадии ВИЧ инфекции достигает 80%. При этом изолированное внелегочное поражение наблюдается крайне редко. В большинстве случаев регистрируют генерализованный туберкулез с поражением как органов дыхания, так и с внелегочными очагами одновременно.

Клиническое течение туберкулеза органов дыхания у ВИЧ инфици рованных на стадии выраженного иммунодефицита напоминает течение пневмонии. Более чем в 50% случаев регистрируется острое начало забо левания, связанное с действием провоцирующего фактора (как правило это переохлаждение). Быстро нарастает интоксикация, выражен кашель, дыхательная недостаточность. Однако при осмотре определяется доста точно скудная аускультативная картина. Важно отметить, что скорость развития симптомов зависит от выраженности иммунодефицита. Так у больных со значительным снижением (менее 100 кл/мкл) уровня CD4 регистрируют молниеносное развитие туберкулеза, текущего по типу ту беркулосепсиса, приводящего к быстрому летальному исходу.

Важно отметить, что в отличие от пациентов на начальных стадиях ВИЧ инфекции, на фоне выраженного иммунодефицита как развитие ту беркулеза, так и обратная регрессия на фоне противотуберкулезной тера пии происходит чрезвычайно быстро. Этот факт объясняется отсутствием выраженных барьеров и быстрым распространением возбудителя, а также гуморальным типом воспалительных реакций. В связи с этим нет препят ствий проникновению противотуберкулезных препаратов в зоны воспале ния, не ограниченные грануляционным валом и фиброзом. Кроме этого, экссудативные реакции подвергаются более быстрой регрессии на фоне противотуберкулезной терапии. Отсюда, уже в течение первых недель, иногда дней терапии наблюдается регрессия симптомов интоксикации.

164

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

При сравнении структуры форм туберкулеза органов дыхания у боль ных с уровнем CD4 выше 500 кл/мкл и ниже 200 кл/мкл наблюдалось уменьшение более чем в два раза частоты инфильтративного туберкулеза легких, более чем в три раза снижение частоты регистрации фиброз но кавернозного туберкулеза легких. При этом на стадии выраженного иммунодефицита существенно увеличилась частота поражения лимфати ческих узлов средостения. Регистрируется увеличение частоты туберку леза внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ) более чем в три раза. Нужно отметить, что изолированное поражение ВГЛУ регистрируется крайне редко. Как правило, эта форма туберкулеза осложняется развити ем экссудативного плеврита, перикардита, и/или лимфогенной диссеми нацией в легочной ткани.

Частота регистрации каверн в легочной ткани у пациентов с иммуно дефицитом крайне низка. В большинстве случаев регистрируется нали чие деструкций легочной ткани, которые имеют небольшой диаметр, как правило, определяются при томографическом обследовании, не превы шают в диаметре 0,5–1,0 см и являются деструкциями в полях казеозно го некроза. Такой распад легочной ткани не имеет типичной стенки и не является сформированной каверной.

У пациентов с выраженным иммунодефицитом часто определяется при корневая лимфогенная диссеминация, имеющая характерные особенности. Механизм ее развития может быть представлен следующим образом. По ме ре вовлечения в воспаление лимфатических узлов средостения происходит нарушение их функции и быстрое разрушение, что приводит к нарушению движения лимфы через эту группу лимфатических узлов. В результате этого развивается лимфостаз, который рентгенологически проявляется в виде на растающего усиления прикорневого легочного рисунка, усиления интер стициальных реакций в прикорневой зоне, располагающейся в виде бабоч ки с двух сторон. По мере прогрессирования заболевания на фоне интер стициального рисунка появляются единичные очаговые тени.

Милиарная диссеминация в легких на стадии выраженного иммуноде фицита встречается достаточно редко. Это объясняется тем, что милиарный туберкулез — это крайняя форма продуктивного воспаления. Очаги при ми лиарной диссеминации формируются из Т лимфоцитов, макрофагов кото рые образуют гранулему. В ситуации крайнего недостатка Т лимфоцитов

165

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

гранулема не формируется, развивается только зона некроза. При этом ми лиарная диссеминация проявляется в виде усиления легочного рисунка, в виде симптома «матового стекла», наблюдаемого при КТ грудной клетки и лишь изредка определяются неочерченные очаговоподобные тени.

При туберкулезе на фоне поздних стадий ВИЧ инфекции регистриру ется высокая частота поражения бронхиального дерева. При фиброброн хоскопии у ВИЧ инфицированных с туберкулезом регистрируют бронхо нодулярные свищи, развитие которых объясняется разрушением тесно прилежащих к бронхам лимфатических узлов средостения, расплавлени ем стенки бронха и формированием свищевых ходов.

Рентгенологически выявленным признаком туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ инфекции в первую очередь является внутригрудная адено патия. Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов является одной из самых частых форм туберкулеза на стадии выраженного иммунодефицита. Более чем в 50% случаев бронхоаденит носит туморозный характер. В вос палительный процесс часто вовлекаются лимфатические узлы паратрахе альной группы и степень их увеличения такова, что расширение верхнего средостения может навести на мысль о наличии лимфопролиферативного заболевания. Инфильтративные изменения в легочной ткани имеют дос таточно гомогенный, пневмониеподобный вид. Очаговый характер ин фильтрации не характерен для поздних стадий ВИЧ инфекции в связи с отсутствием клеточных реакций противотуберкулезного воспаления. В нем преобладает экссудативный компонент, тогда как клеточный теря ет свое значение по мере прогрессирования иммунодефицита.

Вдиагностике туберкулеза органов дыхания у пациентов с ВИЧ ин фекцией важным аспектом остается бактериологическая верификация диагноза. В зарубежной литературе часто говорится о низкой частоте вы явления МБТ у ВИЧ инфицированных. Утверждается, что по мере про грессирования иммунодефицита уменьшается частота бактериовыделе ния. Исходя из этого делаются выводы о возможности проведения лече ния туберкулеза у ВИЧ инфицированных в условиях инфекционного стационара а также о малой информативности поиска микобактерий ту беркулеза у ВИЧ инфицированных с подозрением на туберкулез.

Вработах большинства российских авторов отмечается высокая часто та выявления МБТ в материалах, взятых от больных сочетанной патологи

166

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ей. В нашем исследовании (Пантелеев А.М., 2009) при определении часто ты бактериовыделения в зависимости от уровня CD4 были выявлены опре деленные закономерности. Так, у больных с уровнем CD4 более 500 кле ток/мкл бактериовыделение регистрировали у 65% больных. По мере сни жения уровня CD4 частота регистрации микобактерий не только не снижа лась, но при уровне СD4 менее 50 клеток/мкл регистрировали наибольшую частоту (72,8%) выявления микобактерий туберкулеза в мокроте.

Экссудативный плеврит у ВИЧ инфицированных больных развивает ся чаще, чем у ВИЧ отрицательных, при этом регистрируется более тяже лое течение. Частота плевритов по данным разных авторов колеблется от 20% до 65%. В течении туберкулезного плеврита у ВИЧ инфицированных

свыраженным иммунодефицитом имеется ряд особенностей. В связи

спреобладанием экссудативного компонента плеврит в большинстве случаев носит экссудативный характер. Часто регистрируется длительное затяжное течение плеврита, когда накопление экссудата сохраняется в те чение нескольких месяцев, иногда до полугода. Кроме этого, достаточно характерной особенностью плеврита является геморрагический характер выпота. Объясняется это тем, что вместе с жидкой частью крови в по лость плевры интенсивно проникают и форменные элементы. В резуль тате плеврит имеет геморрагический характер. Кроме этого, в плевраль ной жидкости с высокой частотой (более 25%) регистрируются МБТ. В исходе плеврита у пациентов с ВИЧ инфекцией редко развивается вы раженный фиброз и спаечный процесс в плевральной полости, что объя сняется тормозящим действием ВИЧ на процессы фиброзообразования.

Диагностика туберкулеза органов дыхания у пациентов с выраженным иммунодефицитом должна основываться на ряде мероприятий. В первую очередь — это рентгенография органов грудной клетки. При этом более целесообразно проведение именно рентгенографии, либо цифровой флюорографии, поскольку обычная флюорография может не выявить малые формы туберкулеза ВГЛУ. Также актуальным является исследова ние мокроты, плевральной жидкости на МБТ с применением как бакте риоскопических, так и бактериологических методов исследования. К до полнительным методам обследования можно отнести томографию средо стения, а также КТ органов грудной клетки, которые позволяют опреде лить локализацию, структуру, количественные характеристики воспали

167

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

тельных изменений в легочной ткани и средостении. Важным методом диагностики является фибробронхоскопия, позволяющая определить на личие локального поражения бронхов, которое встречается гораздо чаще на стадии выраженного иммунодефицита.

С учетом очень быстрых темпов развития воспалительного процесса большую актуальность приобретают методы ускоренной диагностики микобактерий. В связи с этим необходимо активно использовать систему БАКТЕК, ПЦР диагностику для выявления микобактерий туберкулеза.

В случае наличия округлых образований в легочной ткани необходимо применение трансторакальной биопсии легкого. И не стоит забывать о на личии такого метода, как тест терапия противотуберкулезными препарата ми, которая должна проводиться под контролем фтизиатра. При этом дол жны применяться только препараты с изолированно туберкулостатической активностью (изониазид, пиразинамид, этамбутол) без использования пре паратов с широким спектром действия (рифампицин, аминогликозиды).

Обращает на себя внимание тот факт, что обратная динамика регрес сии воспалительных изменений в легочной ткани на фоне адекватной противотуберкулезной терапии происходит также быстрыми темпами. Регрессия воспалительных изменений в легочной ткани происходит бо лее высокими темпами, чем рассасывание воспаления в лимфатических узлах средостения. Стоит отметить, что у больных с низкими показателя ми клеточного иммунитета после перенесенного туберкулеза с меньшей частотой сохраняются остаточные изменения в легочной ткани, такие как фиброзно очаговые изменения, участки локального пневмофиброза, об литерация плевральных синусов после перенесенного туберкулезного экссудативного плеврита, грубые рубцовые изменения в легочной ткани.

Таким образом, ВИЧ инфекция вносит свои коррективы в течение ту беркулеза, что особенно ярко проявляется на поздних стадиях ВИЧ ин фекции. У больных с выраженным иммунодефицитом отмечают ускоре ние течения заболевания с развитием экссудативных форм и частым во влечением в воспаление органов лимфатической системы, наклонностью к генерализации и неблагоприятным прогнозом.

168

ВИЧ инфекция, вторичные и сопутствующие заболевания 2014

ПОЗДНО ВЫЯВЛЕННЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

УБОЛЬНЫХ ИНФИЦИРОВАННЫХ

ИНЕ ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ*

Бактериовыделение было высоким в обеих группах, хотя лекарствен ная устойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) регистрировалась не сколько реже среди больных без ВИЧ инфекции, в сравнении с ВИЧ по зитивными лицами (65% против 81%). Тем не менее частота множествен ной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ была одинаковой в иссле дуемых группах (43% и 40% соответственно). У пациентов с сочетанной патологией туберкулез развивался в среднем на 6–7 году от момента вы явления ВИЧ (33,3%), однако, у 1/4 больных ВИЧ инфекция была выяв лена в течение 30 и менее дней до установления диагноза туберкулеза. Ве дущей причиной смерти пациентов первой группы был генерализован ный ТБ (52%), во второй группе больные также в основном умирали от ТБ (81%), но без системного распространения инфекции. Для снижения летальности пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ТБ необходимо усиление социальной поддержки и улучшение своевременного выявле ния и профилактики туберкулеза среди них.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ),

иТБ тесно связаны между собой патогенетически, клинически и эпиде миологически. Рост распространения ВИЧ инфекции значительно ухуд шает эпидемическую ситуацию по ТБ, увеличивая заболеваемость

исмертность от последнего. Влияние ВИЧ инфекции на эпидемию ТБ очевидно в Российской Федерации, так как обе инфекции поражают од ни и те же социальные слои населения: наркопотребителей, коммерчес ких секс работников, мигрантов и другие уязвимые группы. Отсутствиe заботы о своем здоровье, стигматизация и низкая доступность медицин ских услуг приводят к позднему обращению за помощью и позднему вы явлению ТБ у этих людей, что сказывается на течении и исходах заболе

* — По материалам публикации: З.М.Загдын, А.Ю.Кoвеленов, В.Н.Шабалин, Р.Хаймер. Поздно выявленный туберкулез среди больных инфицированных и не инфицированных ВИЧ в Ленинградской области и причины их смерти // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии.— 2010.— Т. 2—№ 1.— С. 70–77.

169