ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК, 2008, том 78, № 8, с. 675-687

Изучение природных соединений (низкомолекулярных биорегуляторов) - важная научная область, лежащая на стыке биологии и химии. Она включает работы, направленные на поиск, выделение, установление строения, изучение биологических функций таких веществ, а также на изучение их химических превращений, в особенности ведущих к высокоактивным продуктам. Эти исследования играют важную роль в углублении биологических и химических знаний, создают научные основы для разработки новых лекарств и биологически активных добавок к пище. Некоторым результатам изучения природных соединений было посвящено научное сообщение на заседании Президиума РАН, публикуемое ниже.

ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЗДАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

В. А. Стоник, г. А. Толстиков

Вторичные метаболиты - это биомолекулы, не имеющие всеобщего распространения. В отли­чие от первичных метаболитов их можно обнару­жить только в отдельных таксонах, иногда даже в одном биологическом виде. Эти вещества образу­ются из предшественников, участвующих в пер­вичном метаболизме, таких как аминокислоты, моносахариды и др., и являются в основном ко­нечными продуктами их биохимических превра­щений. Вторичные метаболиты известны своей физиологической активностью, а некоторые из них (морфин, хинин, холестерин и др.) были в чис­ле первых органических веществ, которые уже около 200 лет назад удалось получить в индивиду­альном состоянии. Для определения химического строения каждого из таких веществ потребова­лись усилия нескольких поколений учёных.

По своему химическому строению вторичные метаболиты весьма разнообразны, к ним относят стероиды и терпеноиды, алкалоиды и поликети-

ды, фенольные метаболиты и некоторые углево­ды, различные липиды и пептиды. По биологиче­ским функциям принято выделять такие группы этих веществ, как витамины, гормоны, антибио­тики, токсины, феромоны и многие другие. В оте­чественной и зарубежной литературе такие веще­ства часто называют природными соединениями (natural products), хотя, конечно, и другие типы биомолекул, в том числе белки и нуклеиновые кислоты, являются не в меньшей степени природ­ными. Тем не менее здесь мы будем использовать термин "природные соединения" исключительно в отношении вторичных метаболитов - веществ, в большинстве своём экзогенных, поступающих в организм человека с пищей и лекарствами. Впро­чем, среди природных соединений имеются как эн-до-, так и экзометаболиты, то есть вещества, вы­полняющие определённые биологические функции в организмах-продуцентах, например гормоны, фитогормоны, алексины, и вещества, выделяе­мые этими организмами в окружающую среду и имеющие важное экологическое значение, в их числе токсины, антибиотики и различные сиг­нальные соединения. Главные биологические ис­точники природных соединений - высшие назем­ные растения, почвенные микроорганизмы и раз­нообразные морские организмы. Общее число известных природных соединений, по-видимому, не превышает 100-150 тыс., а по оценкам многих специалистов - существенно ниже этой цифры [1]. Для сравнения: химики синтезировали к на­стоящему времени около 30 млн. органических соединений.

С изучением природных соединений связаны имена целого ряда замечательных учёных. При­близительно 40 выдающихся деятелей науки ста­ли нобелевскими лауреатами за открытие, уста­новление химического строения, синтез, изучение путей биосинтеза, биологической роли и меха-

675

676

стоник, толстиков

низмов биологического действия витаминов, гор­монов, антибиотиков, простагландинов, стеринов и других природных соединений. Замечательно, что чуть более чем половине из них были вруче­ны премии по химии, а остальным - по медицине и физиологии. Этот факт свидетельствует о том, что исследования природных соединений - инте­грирующая научная область, которая лежит на стыке химии и биологии.

Возникнув в качестве раздела органической химии, исследования природных соединений сыг­рали выдающуюся роль в развитии этой науки. Они привели к открытию новых химических ре­акций, в том числе различных перегруппировок, и послужили мощным стимулом к совершенство­ванию искусства органического синтеза. И сейчас самые сложные синтетические задачи, включая полный направленный асимметрический синтез, задаются исследователями природных соедине­ний, а сами работы по синтезу часто осуществля­ются коллективами, насчитывающими многие десятки высококвалифицированных химиков-синтетиков.

Этот раздел естествознания тесно связан и с углублением биологических знаний. Огромное значение имело определение молекулярных ме­ханизмов биологического действия многих высо­коактивных соединений, а также создание совре­менных концепций разработки новых, более эф­фективных лекарств различной направленности, углубление понимания молекулярных основ фи­зиологических процессов, в том числе процессов нервной проводимости, зрения, обоняния, и мно­гие другие открытия, сделанные с использовани­ем природных низкомолекулярных соединений. В качестве примеров можно привести открытие основных направлений биосинтеза терпеноидов и стероидов, витаминов и гормонов, идентифика­цию феромонов и алломонов и установление ме­ханизмов химической внутри- и межвидовой сиг­нализации.

Учёные, работающие с природными соедине­ниями, оказались весьма активными пользовате­лями самых современных достижений в хромато­графии, спектроскопии, включая спектроскопию ядерного магнитного резонанса и масс-спектро-скопию, в аналитическом приборостроении, а также различных вариантов математического моделирования, включая компьютерный докинг для предсказания физиологической активности (так называемые биоиспытания in silico). He уди­вительно, что работы по выделению и установле­нию строения новых природных соединений, ко­торые ещё недавно требовали многолетних уси­лий, сейчас во многих случаях могут быть выполнены в течение нескольких недель и с ис­пользованием всего нескольких миллиграммов целевого вещества. Однако следует заметить, что

и в настоящее время перед исследователями при­родных соединений нередко встают такие струк­турные задачи, которых за короткое время не ре­шить, даже при использовании очень мощной разделительной и спектральной техники.

Прикладное значение работ в этой научной области определяется прежде всего их биомеди­цинской направленностью. Во-первых, приблизи­тельно 50% современных лекарственных препара­тов созданы и продолжают создаваться на основе изучения природных соединений [2]. При этом либо сами природные соединения используются как биологически активные субстанции (БАС) ле­карств, либо в этом качестве выступают их синтети­ческие производные и аналоги. Во-вторых, природ­ные соединения, обладающие тем или иным специ­фическим действием на биологические системы, часто используются как биохимические реагенты при изучении молекулярных механизмов дей­ствия новых БАС.

Значительную роль выполняют природные соединения и в качестве компонентов пищи. При­сутствие витаминов, антиоксидантов и других по­лезных природных соединений делает пищу пол­ноценной, а их недостаток в последнее время пы­таются восполнить с помощью так называемых БАД - биологически активных добавок к пище. Они всё шире применяются в развитых странах. В США, например, их зарегистрировано около 30000, а в России - 5000, включая очень большое число зарубежных препаратов. Недобросовест­ная реклама часто выдаёт БАД за "средства от всех болезней", хотя они, как правило, никаких серьёзных заболеваний не излечивают, а являют­ся в основном профилактическими и стимулиру­ющими средствами. В США доля жителей, прини­мающих БАД, составляет более 20%. Вероятно, и в нашей стране использование биодобавок будет возрастать, тем более что в последние годы от­крываются всё новые и новые ценные свойства природных соединений пищевого происхожде­ния. Так, недавно были клинически подтвержде­ны противоопухолевые свойства эпигаллокате-хин-3 галлата из зелёного чая, присутствием резве-ратрола в красном вине объяснён так называемый "французский парадокс" (относительно редко встречаются сердечно-сосудистые заболевания у жителей юга Франции, регулярно употребляю­щих красное вино и богатую жирами пищу), обна­ружена также способность капсаицина из красно­го перца убивать раковые клетки.

НЕКОТОРЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Невозможно дать исчерпывающий анализ ра­бот последнего времени в такой крупной научной области, как исследования природных соедине­ний. Поэтому мы ограничимся только зарубеж-

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78

№ 8 2008

ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЗДАНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ... 677

ными и отечественными примерами, в какой-то мере характеризующими тенденции развития этих работ. Из отечественных главным образом будут использованы результаты, полученные в двух академических институтах: Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН во Владивостоке и Новосибирском институте орга­нической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН, где представлены молекулярно-биологическое и химическое направления в изучении природных соединений.

Что касается зарубежных стран, то там прово­дятся многолетние исследования, имеющие целью создание нового поколения противоопухолевых ле­карств на основе морских природных соединений. Так, в некоторых морских беспозвоночных были найдены минорные, но суперактивные вторич-

ные метаболиты, обладающие экстремально высо­кой токсичностью для опухолевых клеток: они в сотни и тысячи раз превосходят большинство ныне применяемых противоопухолевых лекарств. На­пример, спонгистатин (рис. 1, а) из морских тро­пических губок - самое активное из всех природ­ных и синтетических соединений, найденное за всю историю изучения противоопухолевых ве­ществ в Национальном институте рака (США). Его присутствие в губке сначала обнаружили по биологической активности соответствующих экс­трактов, но само соединение долго не могли выде­лить в количествах, необходимых для структур­ного изучения. Только после сбора и переработки 3 тонн губки удалось наконец получить 0.8 мг спонгистатина. Затем в качестве исходного мате­риала использовали другую губку, собранную

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК том 78

№ 8 2008