2 курс / Биохимия / Биохимия в рисунках и схемах

Дія гідрофільних гормонів через вторинні месенжери : Са2+, ІФ3, ДАГ

Аналогічним чином через G-білки може активуватися інший ефекторний фермент у

клітинній мембрані – фосфоліпаза С . Цей фермент розщеплює мембранний
фосфоліпід – фосфоінозітолдіфосфат	(ФІФ) з утворенням двох вторинних
	2
месенжерів : інозітол -3-фосфату (ІФ) і діацилгліцериду (ДАГ).Гідрóдрофільний ІФ		3
3

мігрує до ендоплазматичного ретикулуму і активує вихід іонів кальцію з цього депо, а ліпофільний ДАГ залишається поблизу мембрани і активує протеїнкіназу С. Цей фермент , разом з іншими протеїнкіназами , фосфорилює білки клітини, змінюючи їх функціональну активність .

Регуляторна роль	іонів кальцію здійснюється шляхом підвищення
внутрішньоклітинної	(цитозольної ) концентрації цього іону (від 10-100 нм до 500-1000

нм). Відбувається це в результаті : - відкриття кальцієвих каналів в мембрані (при деполяризації мембрани або під впливом нейрорегуляторов або вторинних месенжерів на іонотропні рецептори ); -  виходу іонів кальцію в цитозоль з внутрішніх депо (мітохондрій і цистерн ЕПР) під

дією іншого вторинного месенжера – ІФ.

3

Кальцій взаємодіє з кальційзв ’язуючими білками цитоплазми , зокрема , з невеликим білком кальмодуліном (приєднує 4 іони кальцію ), який змінює конформацію і стає здатним активувати протеїнкінази, що регулюють активність різних важливих ферментів . За рахунок активації кальмодуліну , іони Са 2+ впливають не лише на активність ряду протеїнкіназ , але й іонних насосів і компонентів цитоскелету .

161

43

	Механізм дії ліпофільних гормонів
			  Ліпофільні гормони				-
		цитоплазма	стероїди	(кортикостероїди ,
			чоловічі та жіночі статеві
			гормони , похідні вітамину Д),
	рецептор		а також	тиреоїдні гормони,
			можуть проникати крізь
	гормон -		ліпофільну мембрану клітини -
			мішені в цитозоль , де і
	рецепторний	ядро	знаходяться їх		рецептори
	комплекс		(рецептор також може
			знаходитися безпосередньо в
	РНК-полімераза		ядрі клітини ). У результаті
			комплементарної		взаємодії
			гормону та циторецептора
	ДНК		відбувається модифікація
			рецептора в складі			гормон -
	транскрипція	мРНК
			рецепторного комплексу .				Це
		виходить
			дозволяє такому комплексу
		з ядра
			проникнути до ядра клітини ,
		мРНК	де він взаємодіє зі спеціальною
			ділянкою ДНК хроматину та
			активує специфічні гени . У
	синтез функціональних білків	рибосоми	результаті відбувається
	(трансляція )		транскрипція мРНК			, яка
			виходить з ядра в цитоплазму
			клітини .
	  Далі на рибосомах здійснюється синтез відповідних функціональних білків. Це
	можуть бути як структурні білки (анаболічний ефект стероїдів), так і ферменти , які
	змінюють метаболізм в клітині .
	  Таким чином , ліпофільні гормони здійснюють значний вплив на зріст та
	диференціювання клітин , і т.ч. на розвиток організму . Прояв біологічної дії цих
	гормонів потребує декілька годин, він і відповідає за процеси довгострокової адаптації
	організму . У цей же час, гормони білково -пептидної природи забезпечують швидку
	адаптацію організму , їх дія реалізується через 20-30 хв, адже потребує швидкого
	включення відповідного біохімічного процесу або фізіологічної функції .
	162

ГОРМОНИ ГІПОТАЛАМУСА

  Гіпоталамус - це зона головного мозку, яка регулює активність гіпофіза та периферичних ендокринних залоз шляхом продукції специфічнихрилізінг -факторів :   ліберинів - сприяють утворенню відповідних тропних гормонів ;   статинів - інгибують секрецію тропних гормонів гіпофизу .

Добре вивчені такі рилізінг -фактори :
	соматоліберин ;	соматостатин ;
	тиреоліберин ;	пролактостатин ;
	гонадоліберин ;
	кортиколіберин .
	Рилізінг -фактори за хімічною будовою становлять собою		поліпептиди, які

секретуються нейронами гіпоталамуса та за системою портального кровообігу надходять в аденогіпофиз , де стимулюють продукцію тропних гормонів .

ГОРМОНИ ГІПОФІЗА

  В передній та в середній долях аденогіпофіза виробляються тропні гормони - “гормони гормонів ”. Тропні гормони здійснюють свою функцію , впливаючи на гормоноутворення в периферичних ендокринних залозах або безпосередньо на обмін речовин у клітинах -мішенях . Ряд цих гормонів за структурою є глікопротеїнами, які складаються з двох білкових субодиниць та вуглеводного компоненту α. -субодиниця у всіх цих гормонів однакова , а β-субодиниця – різна, та саме вона визначає біологічну

	специфічність .
		Тиреотропний гормон (ТТГ)	- глікопротеїд , складається з двох
	субодиниць , впливає на утворення щитоподібною залозою гормонів
	йодтиронінів (см. с. 49):
	  стимулює зріст фолікулярних клітин щитоподібної залози ;
	  активує метаболізм йоду в щитоподібній залозі;
	  посилює включення йоду до складу тироксину ;				ТТГ
		активує протеолітичні ферменти , звільнюючи тироксин з
	тиреойодглобуліну .
		Гонадотропні гормони	- складні білки –
	глікопротеїди , впливають на гонади (см. с. 59).
		Фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) - стимулює
	утворення жіночих статевих гормонів естрогенів , а також			ФСГ	ЛГ
	дозрівання фолікулів яєчників у жінок та сперматогенез у
	чоловіків .
		Лютеїнізуючий гормон (ЛГ)	- стимулює утворення

прогестерону у жінок та тестостерону у чоловіків .

  Хоріонічний гонадотропін (ХГ)– глікопротеїн .

163

ХГ

45

  Сімейство проопіомеланокортину

Під впливом кортиколіберину в гіпофізі синтезується поліпептид з 265 амінокислот – проопіомеланокортин (ПОМК). Він є попередником цілої групи пептидних гормонів , які утворюються в результаті часткового протеолізу молекули ПОМК :

N-кінець С-кінець

1		проопіомеланокортин (ПОМК )					265
				частковий протеоліз
		АКТГ	β-ліпотропін
α-МСГ					γ-ліпотропін β-ендорфін β-МСГ
  Адренокортикотропнй			гормон (АКТГ )- пептид , який сприяє розростанню кори

надниркових залоз , стимулюючи через метаботропні рецептори (вторинний мессенжер - цАМФ ) секрецію цією залозою гормонівкортикостероїдів (см.с.60). АКТГ впливає на метаболізм у клітинах -мішенях :

  підвищує поглинання глюкози корою надниркових залоз;   підвищує окиснення глюкози в ПФШ з утворенням НАДФН , необхідного для синтезу холестерину – попередника кортикостероїдів ;

  має прямий ліпотропний ефект на жирову тканину (через цАМФ активує тканинну ліпазу );

	впливає на пігментацію шкіри шляхом стимуляції утворення пігменту меланіну .
	Меланоцитстимулюючі гормони (МСГ, меланотропіни )	– пептиди ,

секретуються проміжною долею гіпофіза , утворюються під час часткового протеолізу ПОМК .

  збільшують кількість пігментних клітин - меланоцитів ;   сприяють утворенню меланінів у шкірі, райдужній оболонці та в пігментному

епітелії сітківки (збільшують активність тирозинази, що бере участь у перетворені тирозину на меланін );   мають прямий жиромобілізуючий ефект.

  Ліпотропні гормони(ЛТГ, ліпотропіни )

  посилюють ліполіз простих жирів (через активацію аденілатциклази стимулюють ТАГ-ліпази (гормональний ефект ЛТГ виражений слабко , більш важлива їх роль в якості попередників ендорфінів ).

  Ендорфіни – пептиди мозку, діють подібно до опіатів , блокують опіатні рецептори нейронів нервової системи , які відповідають за відчуття болі, голоду , спраги та ін. Вони є головною ланкою протибольової системи організму, регулюють емоції . Описана їх участь у регуляції імунітету та регенерації , а також їх вплив на асоциативно - дисоциативні процеси в центральній нервовій системі .

164

  Соматотропний гормон (СТГ) - гормон росту , простий білок, починає утворюватися під час першої треті внутрішньоутробного розвитку .

  Вплив на обмін речовин в тканинах -мішенях(пряма дія)   Білковий обмін

  СТГ - потужний анаболік , посилює синтез білку в гладеньких та скелетних м’язах, паренхиматозних органах ;   збільшує проліферацію фібробластів шляхом посилення реплікації (забезпечує

включення тиміну в ДНК за запасним шляхом );   посилює транскрипцію (включення урацилу в РНК);

  посилює ріст м’яких тканин обличчя та ротової порожнини .

  Вуглеводний обмін

Потужно збільшує концентрацію глюкози в крові (сильний гіперглікемічний ефект), за рахунок того, що примушує інсулін “працювати ” на білковий обмін, при цьому зростає проникність мембран більш для амінокислот , ніж для глюкози .

  Ліпідний обмін

  мобілізує жири з жирового депо.

  Опосередкована дія –СТГ стимулює утворення соматомединів	- поліпептидів ,	які
регулюють ріст.
  Соматомедини А и С:
  посилюють поділ хрящових клітин ;
  активують синтез ДНК, РНК, білку;
  сприяють включенню сульфатів до складу протеогліканів , що синтезуються .
  Соматомедин С - діє подібно до інсуліну на жирову та м	’язову тканину	–
збільшує поглинання глюкози та пригнічує ліполіз .

  Соматомедини В - посилюють синтез ДНК та білку в нервовій тканині .

  Гіпофункція СТГ

Гіпофізарнийй  нанізм або карликовість – вроджена недостатність соматотропіну , проявляється маленьким зростом зі збереженням правильних пропорцій і нормальних розумових здібностей .

  Гіперфункція СТГ має вікові особливості .

Гігантизм  – виникає в дитячому віці, проявляється різким збільшенням зросту зі збереженням правильних пропорцій . Часто спостерігається гіперглікемія , яка може призвести до розвитку цукрового діабету .

  Акромегалія –виникає при пухлині гіпофізу , може розвиватися також при фізіологічних станах - вагітності , проявляється непропорційним збільшенням частин обличчя , що виступають , а також м’яких тканин обличчя та ротової порожнини .

165

47

  Пролактин - у чоловіків залишається в зв 'язаному стані в гіпофізі та в нормі не секретується . У жінок виробляється в період лактації , забезпечує :

  розпад жирів у молочній залозі;   синтез козеїну і лактози .

  Нейрони гіпоталамуса синтезують нонапептиди ,що мають дуже схожу будову – вазопресин та окситоцин , які надходять у задню долю гіпофіза , де зберігаються у вигляді гранул у нервових закінченнях .

S S

цис – тир – іле – глн – асп – цис – про –лей – глі – СО – NН

2

окситоцин

S S

цис – тир – фен – глн – асп – цис – про –арг – глі – СО – NН

2

вазопресин

  Окситоцин

Активує скорочення гладенької мускулатури матки та скорочення клітин , що оточують альвеоли молочної залози . Окситоцин застосовують у клінічній практиці для стимуляції родової діяльності .

  Вазопресин або антідіуретичний гормон (АДГ).

  Клітини -мішені - клітини дистальних канальців нирок .

Вплив  на обмін

  тонка регуляція водного балансу через контроль реабсорбції води.

  Секреція АДГ стимулюється :
  при збільшенні осмоляльності плазми ;
	при зниженні об’єму циркулюючої крові через ренін-ангіотензинову систему (див. с.
63);
  при стресі та нудоті .
	Гіпофункція – при атрофії задньої долі гіпофізу виникає	нецукровий діабет

(нецукрове сечовиснаження), що характеризуються виділенням дуже великої кількості рідини з сечею (до 10 л за добу). До недостатньої секреції вазопресину нейрогіпофізом можуть призводити також пухлини передньої долі гіпофіза .

166

Йодтироніни

Йодтироніни входять до складу білку тиройодглобуліну , що міститься в колоїді фолікулів

щитоподібної залози . Цей білок становить собою запасну форму основних гормонів фолікулярної частини щитоподібної залози –тироксину та трийодтироніну.

фолікул

колоїд

Це єдині гормони , які містять йод, який потрапляє в				С-клітини
тканини у вигляді аніона .
							капіляр
	Синтез йодтиронінів.			2е
1.	Утворення молекулярного йоду	2I-			I
						2
	за допомогою йодидпероксидази :		иодидпероксидаза
2.	Йодування залишків амінокислоти	тирозину в складі тиреойодглобуліну

(посттрансляціонна модифікація білку тиройодглобуліну ) за участю тирозинйодінази з утворенням моно- (МЙТ) та дійодтирозинів (ДЙТ):

…

I

…

трийодтиронін

(Т3)

167

залишки

тирозину

	…			… білок тиройодглобулін
	I2	тирозинйодіназа
	МЙТИТ			ДЙТ
		I	I	I
	…			… білок тиройодглобулін

3. Окисна конденсація МЙТ та ДЙТ з утворенням трийодтироніну (Т3) та тетрайодтироніну (тироксину абоТ4 ) в складі білка тиреоглобуліну .

4. Поглинання тироглобуліну з колоїду клітинами епітелію і переміщення його до зовнішньої поверхні мембрани .

тетрайодтиронін 5. Секреція гормонів завдяки протеолізу (Т4) - тироксин тиройодглобуліну .

49

	гіпоталамус				Синтез та секреція йодтиронинів регулюється
			ТЛ		гіпоталамо -гіпофизарною системою: під дією
					тироліберину	(ТР), що секретується
					гіпоталамусом , утворюється тиротропний гормон
					гіпофизу (ТТГ), який стимулює синтез та секрецію
					Т3 и Т4 щитоподібною залозою . Ці гормони за
					принципом зворотного зв		'язку пригнічують
		гипофиз
					виробку ТЛ и ТТГ.
					  Транспортні форми . За хімічною природою
			ТТГ		йодтироніни є гідрофобними , цьому
					транспортуються в комплексі з
					тироксинзв'язуючим глобуліном та альбуміном.
					Т3 активніше в 3-5 разів, ніж Т 4, адже він менш
	щитоподібна				зв'язаний з білками плазми . Транспортні білки
					служать своєрідним депо, яке може забезпечити
		залоза

додаткову кількість гормонів .

  Тканини -мішені : печінка , серце, нирки , скелетні м’язи, менш - жирова та нервова тканина .

  Біологічна дія

  вплив на ріст та диференціювання тканин , на швидкість основного обміну ;   калоригенна дія - вплив на енергетичний обмін, що виражається зовнішньо в збільшенні споживання кисню та продукуванні теплоти (калорій ).

  Механізм взаємодії цих гормонів з клітиноюдвоякий :

  цитозольний (основний );   через активацію аденілатциклази .

  Вплив на обмін речовин   Енергетичний обмін

За цитозольним механізмом йодтироніни прискорюють реплікацію ДНК, активують транскрипцію окремих генів, тобто йодтироніни є індукторами синтезу більш 100 білків-ферментів ( головним чином енергетичного обміну ), у тому числі ферментів мітохондрій та ферментів човникового транспорту водню з цитоплазми до мітохондрій .

ядро

хроматин

м-РНК

м-РНК

біоефект

білок

При цьому стимулюється зростання кількості мітохондрій та збільшення кристів для повного розміщення в них дихальних ансамблів . Усе це викликає збільшений розхід кисню .

Йодтироніни збільшують і валову продукцію енергії , і теплоутворення ,

168 посилюючи окиснення енергетичних субстратів та стимулюючи Nа, К-АТФ-азу.

  Вуглеводний обмін

Йодтироніни -гіперглікемічні гормони, мають діабетогенні властивості :   сприяють усмоктуванню глюкози ;

  стимулюють глікогеноліз в печінці та м’язах шляхом активації аденілатциклази ;   активують глюконеогенез в печінці .

  Білковий обмін

Йодтироніни - потужні анаболики - сприяють включенню амінокислот до поліпептидного ланцюга - тобто процесу трансляції з використанням АТФ. Зовні це проявляється проліферацією клітин , їх зростанням та диференціюванням . На рівні цілого організму - зростом та правильним розвитком органів і тканини . Йодтироніни відповідають за правильний розвиток і зростанняембріону .

У високих концентраціях тироксин виконує свою зворотну функцію - стимулює катаболізм білків.

  Ліпідний обмін

Йодтироніни за аденілатциклазним механізмомактивують ліполіз в жировій тканині . Тироксін стимулює виробку адреналіну та, таким чином , опосередковано також

активує мобілізацію жирів та їх окиснення.

  Мінеральний обмін

Тироксин - єдиний гормон , якийвиводить натрій з клітини.

  Гіперфункція щитоподібної залози

Проявляється в двох основних формах :

дифузний  токсичний зоб (базедова хвороба ) – збільшення щитоподібної залози і прискорення синтезу йодтиронінів ;   аутоімунний тироідит – поява в крові імуноглобулінів , які зв ’язуються з

рецепторами ТТГ у щитоподібній залозі, імітують його дію, тобто стимулюють

синтез Т3 і Т4.

Зовні гіперфункція має характерні прояви :   збільшення щитоподібної залози (зоб);   екзофтальм (витрішкуватість );   тахікардія .

При гіперфункції позитивні ефекти йодтиронінів переходять у своє заперечення - посилюються катаболічні процеси :

  розпад вуглеводів ;   мобілізація ліпідів з жирових депо та їх окиснення ;

  розпад білків та посилення синтезу сечовини , що призводить до негативного азотистого балансу .

Ці процеси потребують більшого розходу кисню , що призводить до збільшення мітохондрій , змінення їх форми (“ хвороба мітохондрій ”). Результатом цього є

зниження енергетичних ресурсів організму . Як наслідок розвивається м	’язова
слабкість до повної нерухливості , атрофія тазового поясу.

169

51

Страждає також серцевий м ’яз - серцево -судинна недостатність проявляється тахікардією .

Посилена калоригенна дія призводить до підвищення температури .

Нестача кисню призводить до накопичення недоокиснених метаболітів (пірувату , альфа-кетоглутарату , кетонових тіл та ін.), що має токсичний вплив на ЦНС.

Підвищена продукція адреналіну призводить до перезбудження рецепторів кори, що проявляється сильною дратливістю , неадекватними реакціями , треморі .

Лікування - хірургічне видалення або блокування продукції тироксину за допомогою антагоністів тироксину , які сповільнюють синтез тиреоїдних гормонів :

тіосечовина тіоурацил метилтіоурацил

Крім того, знижують функцію щитоподібної залози тіоцианат та речовини , що містять амінобензольну групу, а також мікродози йоду.

  Гіпофункція має вікові особливості .

  Кретинізм - уроджена недостатність тироксину - характеризується вираженою розумовою та фізичною відсталістю , що проявляється відсутністю інтелекту та карликовістю . Це пояснюється порушенням зростання й диференціювання клітин в ембріогенезі , що призводить до затримки зростання кісткової тканини та до порушення диференціювання нервової тканини .

  Мікседема - розвивається у дорослому віці, характеризується зниженням основного обміну . Підшкірна клітковина насичується слиззю (накопичуються протеоглікани і вода), що проявляється якслизистий набряк. Основні симптоми гіпотиреозу :

  зниження температури тіла;   погіршення пам’яті, емоціональна та інтелектуальна затримка ;   сонливість ;   ожиріння .

Ендемічний зоб

Виникає через недостатнє надходження йоду в організм . Проявляється компенсаторним розростанням щитоподібної залози , однак, синтез йодтиронинів при цьому знижений . Корегується введенням йоду в складі їжи.

170