12

Алкоголизм - заболевание, определяющееся патологическим влечением к спиртным напиткам, развитием дисфункционального состояния (абстинентного синдрома) при прекращении употребления алкоголя, а в далеко зашедших случаях - соматоневрологическими расстройствами и психической деградацией. Алкоголизм сопровождается нарушением межличностных отношений, социального и экономического статуса больного.

В развитии алкоголизма выделяют 3 основные стадии:

1. Формирования влечения к алкоголю (психической зависимости). Характеризуется навязчивым влечением к алкоголю и достижению состояния опьянения. Снижается количественный контроль (чувство меры). Нарастает толерантность к спиртным напиткам. Наступает переход от эпизодического к систематическому пьянству.

2. Физической зависимости. Появляются абстинентные расстройства, развивающиеся при прекращении приема алкоголя. Достигается максимальная толерантность к спиртным напиткам. Прием алкоголя становится регулярным, развивается амнезия опьянения. Начинает меняться личность больного, появляются соматические расстройства в виде поражения различных органов. Возможно развитие алкогольного психоза.

3. Дезорганизации ЦНС. Характеризуется падением толерантности к алкоголю. Развивается алкогольное слабоумие, отмечаются тяжелые поражения внутренних органов, часты алкогольные психозы.

Под психической зависимостью от алкоголя подразумевают как навязчивое (абсессивное), так и неудержимое (компульсивное) влечение к спиртным напиткам. По интенсивности характер компульсивного влечения можно сравнить с чувством голода или жаждой. Невозможность переносить абстинентные расстройства, проявляющася в прибегании к новому приему алкоголя с целью избавления от неприятных симптомов - получила название физической зависимости от алкоголя.

Таким образом, алкоголизм связан прежде всего с нарушением психической деятельности человека, а основными его признаками являются психическая и физическая зависимость. В то же время при длительном систематическом потреблении алкоголя могут поражаться абсолютно все органы, но при этом могут отсутствовать признаки алкоголизма.

Метаболизм этанола в организме.

Алкоголь поступает в организм в основном через желудочно-кишечный тракт. Всасывание его происходит в желудке и в верхней части тонкого кишечника. Большая часть этанола в неизменном виде поступает в кровь, другая часть проникает через стенки желудка и тонкого кишечника, попадает в брюшную полость и всасывается поверхностью брюшины. Интенсивность всасывания зависит от многих причин и включает в себя: площадь контакта алкоголя со стенками ЖКТ, характер его моторики и тонуса, температуры тела, водного баланса, пищевого режима организма и др. Максимальное содержание алкоголя в крови устанавливается обычно через 40-80 минут при употреблении натощак и через 90-180 минут после значительного приема пищи. В дальнейшем происходит снижение концентрации алкоголя за счет его метаболизма, а также выведения в неизменном виде. Средняя элиминация этанола за 1 час составляет от 4 г до 12 г.

Пути выведения этанола в неизменном виде.

Моча. Этанол поступает в мочу путем фильтрации. Почки его не секретируют и не реабсорбируют, поэтому содержание алкоголя в моче и плазме крови примерно одинаковое.

Кал. С ним алкоголь выделяется в незначительном количестве. Этот путь выделения имеет значение только при поносах.

Выдыхаемый воздух. Переход этанола в альвеолярный воздух осуществляется диффузией, величина которой определяется парциальным давлением олкоголя в крови. Содержание этанола в 1 мл плазмы крови примерно соответствует его содержанию в 2 л альвеолярного воздуха. В случаях гипервентиляции выделение алкоголя легкими возрастает и может составить до 10% от принятого количества этанола при усиленной физической нагрузке.

Пути метаболизма этанола

90% поступающего в организм алкоголя метаболизируется в печени, хотя он может окисляться практически во всех органах. Окисление этанола осуществляется преимущественно алкогольдегидрогеназой (АДГ). Этот фермент широко встречается в живой природе, в т.ч. и в растениях. Он выделен из тканей печени, ЖКТ, сердца, легких, скелетных мышц, почек и мозга. Однако, его активность может быть различной. Так, в тканях головного мозга она незначительна. В связи с чем алкоголь в этой области не окисляется. Не выявляется активность АДГ и в сыворотке крови.

Степень активности фермента по органам (в убывающей прогрессии): печень, ЖКТ, почки и легкие. Во всех остальных органах активность АДГ невелика. Алкогольдегидрогеназа не имеет строгой специфичности к этанолу. С ее помощью происходит окисление и некоторых других веществ: витамина А, жирных кислот. Природная задача фермента- это окисление эндогенного этанола. Этиловый спирт в организме образуется из пировиноградной кислоты, некоторых аминокислот (в-аланин, треонин) и дезоксирибозы. Кроме того, образование этанола возможно из ацетальдегида вследствие обратимости реакции его окисления. Содержание эндогенного этанола в крови в норме составляет 10-30 мг%. Этиловый спирт является высокоэнергетическим веществом:при окислении 1 г образуется 7 килокалорий. Окисление этанола в обычных условиях может обеспечить 10% энергетических потребностей организма. При мышечной работе, сахарном диабете, неврозах, болезнях почек и, особенно, гипоксии, образование эндогенного этанола увеличивается. При выраженной гипоксии концентрация алкоголя в крови может достигать уровня максимальной концентрации наблюдающейся после приема 200 г водки. У человека известны по крайней мере 10 изоформ алкогольдегидрогеназы. АДГ находится преимущественно в цитоплазме клетки, где она катализирует реакцию окисления этанола до ацетальдегида:

АДГ

С₂Н₅ОН+NАD  СН₃СНО+ NАDН+Н⁺

При этом процессе NАD восстанавливается до NАDН. Эта реакция обратима, но в печени она идет преимущественно в прямом направлении.

В организме имеется и другой путь окисления этиолового спирта - с участием каталазы. Состав этого, также широко распространенного фермента, стабилен. Так, каталаза печени человека почти не отличается по составу от каталазы печени различных животных. Субстратом каталазы является перекись водорода. Реакция протекает следующим образом: каталаза

С₂Н₅ОН+Н₂О₂  СН₃СНО+ 2Н₂О

Таким путем окисляется обычно не более 10% этанола. Ход этой реакции ограничивается концентрацией перекиси водорода, вещества очень токсичного и быстро разлагающегося в организме. Этот путь окисления не имеет существенного значения в нормальном организме, являясь одним из альтернативных механизмов окисления этанола. При длительном употреблении этанола он заметно усиливается. Более важную функцию в процессе окисления этанола выполняет микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС). Она локализована в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени. Окисление этиолового спирта в этой системе относится к реакциям, включающим окисление - восстановление цитохрома Р-450. Функционирование этого пути обеспечивается ферментными системами, генерирующими NАDН, который является субстратом в этой реакции: МЭОС

С₂Н₅ОН+NАDРН+ Н⁺ + О₂  СН₃СНО+ NАDР + 2Н₂О

В физиологических условиях по этому пути окисляется до 25% этанола. Систематическое употребление этилового спирта существенно увеличивает активность этой системы. МЭОС также не является строго специфичной для процесса окисления этанола. Она участвует в метаболизме целого ряда веществ, в т.ч. и некоторых лекарств.

Независимо от пути окисления, промежуточным продуктом метаболизма этанола является высокотоксическое для организма вещество - ацетальдегид. В случае накопления ацетальдегида в организме реакция окисления этанола начинает смещаться влево. Дальнейший путь метаболизма ацетальдегида - его окисление ацетальдегиддегидрогеназой (ААДГ) до уксусной кислоты с использованием в качестве субстрата NАD:

СН₃СНО+ NАD + Н₂О  СН₃СООН+ NАDН+Н⁺

Известны два вида ААДГ, значительно отличающихся по своей активности. У каждого человека присутствует только один из них. Этот фермент представлен во всех тканях. В печени метаболизируется около 40% ацетальдегида, остальное его количество - внепеченочно.

В дальнейшем уксусная кислота становится ацетатной частью ацетил-КоА. Последний частично вовлекается в цикл Кребса и, таким образом, метаболизм алкоголя завершается образованием СО₂ и Н₂О и выработкой энергии, идущей на жизнеобеспечение организма. Остальное количество ацетил КоА используется для синтеза жирных кислот, холестерина, кетоновых тел и в некоторых других биосинтетических реакциях.

Отрицательные следствия метаболизма этанола

1. Как окисление этанола в ацетальдегид, так и окисление последнего в ацетат сопровождается накоплением восстановленной формы NАD, что увеличивает в клетке соотношение NАDН/ NАD и нарушает ее окислительный потенциал. Таким образом, возникает избыточная “восстановленность” клетки. Нарушение окислительно-восстановительных процессов приводит к изменению физико-химических свойств клеточных мембран, а аткже всех видов обмена веществ.

2. Интенсивное использование ацетальдегида и ацетальдегиддегидрогеназы при метаболизме избыточного количества этанола нарушает их функцию в нормальном метаболизме других эндогенных субстратов, содержащих спиртовые и альдегидные группы.

3. Нарушение жирового обмена. Накопление избыточного количества уксусной кислоты способствует образованию NАDН, что создает условия для синтеза высших жирных кислот и их избыточного накопления.

4. Токсическое действие ацетальдегида. В настоящее время накоплено достаточное количество фактов, позволяющих предположить, что большинство проявлений алкоголизма связано с воздействием на организм не самого этанола, а ацетальдегида. Концентрация ацетальдегида в тканях определяется скоростью двух процессов - окисления этанола в ацетальдегид и окисления последнего в ацетат. При злоупотреблении алкоголем концентрация адетальдегида нарастает, что связано с активацией каталазного и микросомального путей окисления этанола. Скорость окисления ацетальдегида в ацетат снижается из-за подавления активности ацетальдегиддегидрогеназы. При накоплении ацетальдегида в организме в качестве защиты от его токсического действия реакция окисления этанола АДГ начинает смещаться влево. Поэтому в клетке до определенного времени не происходит столь выраженного увеличения содержания ацетальдегида и в организме устанавливается относительно постоянная его концентрация. В организме в начальных стадиях алкогольного опъянения действуют этанол и ацетальдегид, а в более поздних-один ацетальдегид. Таким образом, последствия в организме, возникающие после приема спиртных напитков, в большинстве случаев зависят не от самого этанола, а от его первого метаболита. Этанол же, как оказалось, может оказывать влияние противоположное действию ацетальдегида, в отдельных случаях даже блокируя действие этого метаболита. Так установлено, что после употребления алкоголя как в крови, так и в органах увеличивается содержание катехоламинов. Веществом, вызывающим их освобождение из надпочечников и нервных окончаний, является ацетальдегид. Сам же этанол препятствует такому высвобождению. Предполагают, что этанол и ацетальдегид имеют одинаковые точки приложения, но с разными эффектами. В этих конкурентных взаимоотношениях преимущество имеет этанол. Этим объясняется положительное влияние приема небольших доз алкоголя на проявления абстинентного синдрома, т.е. речь идет о положительном эффекте “похмеления”.

Механизм токсического действия ацетальдегида

Благодаря своей чрезвычайно высокой реакционной способности ацетальдегид вступает с катехоламинами в неферментативную реакцию конденсации. Продуктами такой реакции являются представители опиатных веществ- титрагидроизохиномины и -карболины. Тетрагидроизохинолины обладают морфинеподобным действием, а -карболины связываются с “бензодиазепиновыми” и опиатными рецепторами структур мозга, тем самым участвуя в регуляции процессов торможения в отджелах ЦНС, где медиаторам является гамма-аминомасляная кислота. Это объясняет факт эффективного устранения транквилизаторами бензодиазепинового ряда симптомов алкогольной абстиненции. Под действием ацетальдегида увеличивается образование катехоламинов, в частности, норадреналина, а также его предшественника дофамина. С накоплением последнего в организме связывают развитие абстинентного синдрома и его крайнего проявления белой горячки. Это подтверждается купированием симптомов этих процессов апоморфином в дозах, не вызывающих рвоты. Апоморфин - лекарственное вещество, предназначенное вызывать рвоту, способно также влиять на обмен дофамина, снижая его концентрацию при избытке и восстанавливая до нормы при недостатке.

Патогенез хронического алкоголизма в общем виде может быть представлен следующим образом: в результате окисления этанола в организме образуются ацетальдегид и ацетат. Использование в окислении NАD ведет к избыточному образованию NАDН, что приводит к увеличению “восстановленности” клеток организма. Такое состояние клетки в сочетании с накоплением уксусной кислоты является причиной нарушения жирового, белкового и углеводного обмена и изменения физико-химических свойств клеточных мембран. Под воздействием повышенного количества ацетальдегида происходит освобождение катехоламинов, дофамина и увеличение их концентрации в гипоталамусе и среднем мозге, что вызывает развитие фазы возбуждения. Следующие за этим истощение медиаторов и их распад в указанных структурах мозга влекут за собой развитие фазы торможения. Ацетальдегид, вступая в реакцию с норадреналином, образует опиатные вещества. Комплекс опиатов и дефамина вызывает симптоматику абстинентного синдрома, а также участвует в формировании психической и физической зависимости. В увеличении концентрации ацетальдегида при хронической алкогольной интоксикации играет роль стимуляция ЛЛЭОС и каталазной системы, что через увеличение концентрации катехоламинов ведет к постоянному образованию опиатов и дофамина, со всеми вышеуказанными вытекающими из этого последствиями. Компенсаторно в организме снижается чувствительность дофаминергической системы мозга и повышается активность энкефалиназы - фермента, разрушающего опиаты. Снижение чувствительности дофаминовой системы мозга и повышение активности энкефаминазы составляют основу развития толерантности к алкоголю.

Роль генетической предрасположенности факторов внешней Среды в развитии алкоголизма. Алкоголизм наряду с большинством неинфекционных болезней относится к мультифакторным заболеваниям. Это означает, что организм наследует генетическую предрасположенность, реализация которой зависит от возможности и желания контакта человека с алкоголем. Средняя распространенность алкоголизма составляет около 10% среди мужчин и 3-5% среди женщин. Существуют как выраженные, так и малосимптомные формы заболевания, а также варианты с высокой, средней и малой скоростью прогрессирования. В наличии и степени выраженности генетической предрасположенности к развитию алкоголизма играют роль биохимические параметры метаболизма этанола.

Как уже упоминалось, существуют по крайней мере 10 изоформ АДГ, отличающихся друг от друга по степени своей активности, с чем в конечном итоге и связана скорость образования ацетальдегида. Однако, для того, чтобы ацетальдегид быстро и выраженно проявил свои токсические свойства недостаточно одной высокой активности амогольдегидрогеназы. Это свойство проявляется наиболее ярко в случае ослабления процессов его дальнейшего окисления. В отдельных случаях это имеет место. Фермент ацетальдегиддегидрогеназы также неоднороден и имеет два варианта: ААДГ-1 со сниженной и ААДГ-II с повышенной активностью. Если в одном организме сочетаются АДГ с высокой активностью и ААДГ-1, то происходит быстрое и значительное накопление ацетальдегида сразу после приема даже небольшой дозы алкоголя. Это вызывает резко отрицательные ощущения - чувство жара, тошноту, рвоту, что внушает отвращение к спиртным напиткам. Такое сочетание ферментов имеет место в монголоидных популяциях (японцы, якуты и т.д.), а также среди индейцев. С этим связано значительно меньшее потребление алкоголя в Японии по сравнению с европейскими странами. Употребление даже незначительных доз алкоголя, несмотря на отрицательные ощущения лицами, имеющими описанный ферментный спектр, приводит к быстрому развитию у них тяжелого алкоголизма.

Сочетание ферментов с противоположными свойствами - низкой активностью АДГ и ААДГ-II определяет высокую толерантность организма к алкоголю. В таких случаях систематическое употребление алкоголя ведет к раннему возникновению социальных проблем при отсутствии клинических признаков алкогольного поражения организма. Для их развития иногда требуется несколько десятилетий злоупотребления алкоголем. АДГ преимущественно ответственная за первый этап окисления этанола при остром и несистематическом его потреблении. При систематическом злоупотреблении (80-100 г в день чистого этанола в день 2 раза в неделю и более) главным образом активируется МЭОС. Следовательно, способность к активации этой системы, что детерминировано генетически, будет также оказывать влияние на развитие предрасположенности к алкоголизму.

Еще один из изоферментов АДГ, обладающий низкой активностью обладает свойоством ингибировать мужские половые гормоны. Уровень этих гормонов, по невыясненной в настоящее время причине, способен определять скорость развития алкоголизма. При прочих равных условиях у лиц, имеющих низкий уровень содержания андрогенов, быстрее развиваются признаки заболевания. При изначально высокой активности этого изофермента происходит уменьшение содержания андрогенов и нарастает скорость развития и степень тяжести алкоголизма. Таким образом, гиперандроноиды изначально более устойчивы к алкогольной интоксикации. Предрасположенность к развитию алкоголизма зависит также от индивидуальных особенностей метаболизма биогенных аминов и, прежде всего, активности таких ферментов, как моноаминоксидаза (МАО) и дофамин - в - гидроксилаза (ДБГ). МАО основной фермент катаболизма катехоламинов, а ДБГ является одним из главных регуляторов содержания дофамина.

Заболеваемость алкоголизмом выше у лиц, имеющих низкую активность указанных ферментов. Следует отметить, что активность МАО также является регулируемой. Ее эндогенным ингибитором является трибулин. Белок трибулин, являясь эндогенным ингибитором МАО, в тоже время обладает сходством к бензодиазепиновым рецепторам. Приведенные данные еще раз подтверждают сложность формирования предрасположенность к развитию хронического алкоголизма и значительные трудности предсказания судьбы человека в зависимости от характера употребления им спиртных напитков. Развитие алкоголизма можно считать невозможным только в случае исключения любой возможности контакта человека с алкоголем.