8.5.3. Общие процессы развития и локальные нарушения структуры генома

Белки, которые кодируются самим гомеобоксом или связанными с ним генетическими элементами, выполняют регуляторные функции. Это означает, что появление продуктов экспрессии таких генов, в свою очередь, вызывает экспрессию (или репрессию) целого ряда генов, кодирующих либо структурные белки, либо сигнальные молекулы, которые должны регулировать уже следующий каскад событий.

Даже беглое знакомство с подобными данными показывает, что в процессе развития выявляется некая иерархия управления, в которой гены каждого данного уровня передают инструкции "вниз" генам следующего уровня. Это в целом соответствует общей схеме эпигенетической концепции. Если в каком-то звене системы возникает мутация, то нормальный ход процесса развития нервной системы оказывается нарушенным. Очевидно, что чем "ближе" к началу нейрогенеза относится работа гена, претерпевшего мутацию, тем более сильный дефект вызывает такая мутация.

У человека и мыши, которые среди млекопитающих изучены генетически наиболее полно, описано много десятков мутаций, затрагивающих функцию нервной системы. Часть подобных случаев – это проявление обширного плейотропного эффекта генов, имеющих первичный дефект, изначально не связанный с нервной системой (см.: 8.2.2), другие же мутации влияют на формирование мозга более непосредственно. К их числу относятся так называемые неврологические мутации мыши, изучение которых дает информацию о роли тех или иных аллелей таких генов в нейрогенезе. У дрозофилы также выявлены подобные системы генов.

8.5.3.1. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ НЕЙРОЭМБРИОГЕНЕЗА У ДРОЗОФИЛЫ. У дрозофилы описаны "кластеры" (т.е. функционально объединенные группы) генов, совместная работа которых связана с дифференцировкой основных зародышевых закладок по "нервному", или "эпидермальному" пути дифференцировки. Это так называемые "нейрогенные" и "антинейрогенные" локусы. Нормальные аллели первых осуществляют в процессе развития влияния, благодаря которым часть эмбриональных клеток начинает дифференцироваться как эпидермальные. Мутации по этим генам вызывают аномалию развития, которая практически несовместима ни с дальнейшим процессом развития, ни с жизнью организма: у них происходит так называемая "нейрализация" развития. Такие эмбрионы представляют собой сверхразвитую нервную закладку, в которой практически нет или очень мало эпидермальных клеток (отсюда название – нейрогенные локусы).

Примером нейрогенного влияния мутации одного из таких генов является доминантная мутация Notch, описанная еще в 1940 г. В гомозиготном состоянии она детальна, но обнаруживает лишь небольшой морфологический дефект жилкования крыла в гетерозиготном состоянии. У гомозиготных по этой мутации эмбрионов дрозофилы увеличено число развивающихся из эктодермы нейроб-ластов, а ткани других производных эктодермы, например кожных покровов, развиваться не могут. У таких эмбрионов формируется нервная система, у которой общий объем клеток, по крайней мере, в 3 раза больше, чем в норме. Мезодерма остается неразвитой. Эффекты подобных мутации на ход процессов развития обшей схемы тела и основных органов у разных организмов рассматриваются в обзорных статьях Л. И. Корочкина (1989, 1991, 1992), посвященных процессам генетического контроля развития. Гипернейра-лизованные, гомозиготные по этой мутации эмбрионы, которые через некоторое время должны погибнуть, были использованы Л.И. Корочкиным и С.В. Савельевым как материал для трансплантации в мозг земноводного – шпорцевой лягушки Хепорш laevis – с целью изучения свойств развития подобных гетеротрансплантатов (Короч-кин, 1992).

Симметричную группу генов, "ведающих" формированием э&б-риональных нервных клеток – нейробластов, составляют так называемые "антинейрогенные локусы. Мутации этих генов дают спектр аномалий, при которых также нарушается развитие нервной системы (например, мутация по комплексу Ac-Sc).

Пример мутации одного из таких генов (или генного кластера) дает мутация Delta, также летальная в гомозиготном состоянии и также вызывающая аномальное жилкование крыла в гетерозиготе. Гомозиготные по этой мутации эмбрионы обнаруживают чрезмерное развитие эпидермальной ткани при аномально малом числе нейробластов.