Министерство здравоохранения Республики Беларусь
Учреждение образования
«Гомельский государственный медицинский университет»
Кафедра внутренних болезней № 1 с курсом гематологии
Обсуждено на заседании кафедры
Протокол № _________
Методическая разработка
Для проведения занятия со студентами
5 Курса лечебного факультета и факультета по подготовке специалистов для зарубежных стран
по гематологии
Тема: Острые и хронические лейкозы (хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолейкоз).
Время: 5 часов Тема занятия: Острые и хронические лейкозы (хронический миелолейкоз, эритремия, хронический лимфолейкоз), цитостатическая болезнь.
Общее время занятия – 5 часов
Введение. Гемобластозы – опухоли, возникающие из кроветворной ткани. В основе патогенеза гемобластозов лежит спонтанная мутация клетки-предшественницы гемопоэза. Гемобластозы с первичным поражением костного мозга называются лейкозами. В свою очередь лейкозы классифицируются на острые и хронические в зависимости от того, что является субстратом опухоли: незрелые бластные клетки – при острых лейкозах и дифференцированные клетки – при хронических лейкозах. Острые лейкозы (ОЛ) довольно редкое заболевание и составляет лишь 3% злокачественных опухолей человека. Однако среди гемобластозов острые лейкозы занимают одно из первых мест по частоте встречаемости. Заболеваемость ОЛ составляет в среднем 5 случаев на 100 000 населения в год. В 75 % случаев заболевание диагностируется у взрослых.
Среди хронических лейкозов наиболее распространенным является хронический миелолейкоз (ХМЛ), на долю которого приходится около 20% среди всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100 000 населения.
За последние годы достигнуты значительные успехи в лечении острых, и хронических лейкозов. Появление таких препаратов как гливек, флюдарабин, трансретиноевая кислота позволили значительно увеличить процент ремиссий и выздоровлений при ХМЛ, хроническом лимфолейкозе и остром промиелоцитарном лейкозах. Однако сама цитостатическая терапия весьма сложна и имеет ряд побочных эффектов, которые объединяют под понятием цитостатическая болезнь. Знание ключевых моментов диагностики, клиники и лечения гемобластозов необходимо врачам-терапевтам и врачам других специальностей.
Цель: Научить студентов диагностике и принципам лечения острых и хронических лейкозов, полицитемии, цитостатической болезни.
Задачи занятия.
Студент должен знать:
Классификацию острых лейкозов.
Клинические и инструментальные признаки, диагностические критерии острых, хронических лейкозов, полицитемии.
Этиологию, патогенез цитостатической болезни.
Основные методы лечения острых лейкозов, хронических лейкозов, полицитемии, цитостатической болезни.
Студент должен уметь:
Интерпретировать данные объективного и инструментального обследования больного с заболеванием систем крови и гемостаза.
Ставить диагноз заболеваний систем крови и гемостаза.
Назначить план обследования больного при подозрении на заболевание систем крови и гемостаза.
Проводить консервативную терапию при заболеваниях систем крови и гемостаза.
Требования к исходному уровню знаний и контрольные вопросы из смежных дисциплин.
Из курса фармакологии – фармакологию цитостатиков, антиагрегантов.
Из курса пропедевтики внутренних болезней – симптомы и методы обследования при заболеваниях кроветворной системы.
Из курса нормальной физиологии, патологической физиологии - современную схему гемопоэза и факторы, регулирующие его, нормальные показатели периферической крови и костного мозга (по данным миелограммы), патогенез лейкозов.
Из курса нормальной анатомии, гистологии, патологической анатомии – строение органов кроветворения, патологическая анатомия острых и хронических лейкозов.
Контрольные вопросы по теме занятия:
Этиопатогенез гемобластозов.
FAB- классификация острых лейкозов.
Клинические синдромы и клинические периоды острых лейкозов.
Лабораторно-морфологическая диагностика (костно-мозговая пункция, люмбальная пункция, цитогенетическое исследование, иммунофенотипирование, молекулярная диагностика) и возможности лечения острых лейкозов (цитостатическая и дезинтоксикационная терапия, иммунотерапия, лечение геморрагического синдрома и анемии, лечение и профилактика нейролейкемии).
Цитостатическая болезнь: этиология, патогенез, клиника, лечение.
Клинические синдромы, стадии течения, диагностические критерии, возможности лечения хронического миелолейкоза (цитостатическая терапия, лечение интерфероном-альфа, лучевая терапия, лейкоцитоферез, трансплантация костного мозга).
Течение, клиническая картина, стадии, критерии диагноза, дифференциальный диагноз эритремии с симтоматическими эритроцитозами, лечение (эксфузии крови, эритроцитаферез, цитостатические средства, интрон-альфа, дезагреганты).
Хронический лимфолейкоз: клинико-лабораторная диагностика, лечение.
Учебный материал.
Острый лейкоз - это опухоль кроветворной системы, развившаяся из клеток- предшественниц лимфо- или миелопоэза, патологический клон которых утрачивает способность к дифференцировке.
Классификация ОЛ. Формы остого лейкоза:
1. Лимфобластный - ОЛЛ
2. Миелобластный - ОМЛ
3. Монобластный - ОМиЛ
4. Миеломонобластный
5. Промиелоцитарный
6. Эритромиелоз
7. Недифференцируемый
Основные клинические синдромы: -Анемический; -Инфекционно-токсический;
-Геморрагический; -Лимфопролиферативный.
Основные клинические проявления острого лейкоза обусловлены подавлением нормальных ростков кроветворения в костном мозге, инфильтрацией в лимфоузлы лейкозных клеток, вторичными нарушениями иммунологического статуса. Указанные синдромы характерны обычно для развернутой стадии болезни, начало обычно скрытное, симптомы неспецифичные, нередко заболевание выявляется при случайном или плановом исследовании крови.
Анемический синдром проявляется слабостью, сердцебиением, одышкой, бледностью кожи и видимых слизистых. Для геморрагического синдрома характерны десневые, носовые, маточные кровотечения, геморрагии на коже и слизистых. Инфекционно-токсический синдром - закономерное проявление ОЛ. У больных развиваются ангины, часто некротические, пневмонии, инфекция мочевых путей. Постоянно наблюдается лихорадка. Для лимфопролиферативного синдрома характерна генерализованная лимфаденопатия, лимфоузлы увеличиваются умеренно, они плотные, безболезненные. При увеличении медиастинальных узлов больного беспокоит кашель, одышка; мезентериальных лимфоузлов - боли в животе. Часто увеличиваются селезенка и печень.
Анализ крови - наиболее характерным является увеличение числа лейкоцитов ( лейкемическая форма), реже наблюдается их уменьшение ( алейкемическая форма), в периферической крови выявляются бластные клетки , наряду с этим резко уменьшается количество зрелых гранулоцитов ( т.н. лейкемический провал), в ряде случаев бластные элементы в периферической крови на каких-то этапах заболевания не обнаруживаются. В развернутой стадии процесса определяется анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения.
Решающим для диагностики острого лейкоза является исследование костного мозга. В нем преобладают бластные клетки. Степень инфильтрации бластными элементами может быть разная - от 10-20% до тотальной бластной трансформации. Нормальные ростки кроветворения угнетены. Выделяют различные формы ОЛ, морфологически они дифференцируются с большим трудом, поэтому бластные клетки изучаются с помошью гистохимических реакций, которые позволяют в большинстве случаев точно установить форму ОЛ. Это крайне важно с практической точки зрения, поскольку программы радикального лечения напрямую зависят от формы лейкоза.
Основные методы лечения ОЛ:
Полихимиотерапия.
а). Сочетание различных препаратов по строго определенной программе-протоколу - в зависимости от формы ОЛ.
б). Этапы лечения - индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия.
в). Профилактика и лечение нейролейкемии.
г). В процессе жесткой цитостатической терапии защита больного от инфекции, последствий геморрагического синдрома.
Трансплантация костного мозга.
Методы иммунотерапии.
Первый этап лечения ОЛ - индукция ремиссии. Массивная полихимиотерапия по определенной программе (протоколу) проводится с целью уничтожения большей части клона опухолевых клеток. Обычно при этом развивается лекарственная аплазия костного мозга. Обоснование такой жесткой тактики в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их "островки" в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. После достижения ремиссии проводится этап консолидации, основной задачей которого является еще большее угнетение опухолевых клеток, в идеале их полное уничтожение. Далее на протяжение нескольких лет проводится поддерживающая терапия более низкими дозами цитостатических препаратов.
Основной целью вспомогательного лечения особенно на этапе индукции ремиссии является защита больного от инфекционных осложнений и лечение геморрагического синдрома. Первая задача решается путем создания для больных определенного режима, уменьшающего риск заражения вирусной или бактериальной инфекцией, применения относительно "новых" антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов. Борьба с анемией и тромбоцитопенией проводится путем трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной взвесей.
Цитостатическая болезнь -своеобразное полисиндромное заболевание, возникающее в связи с воздействием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью главным образом делящихся клеток, в первую очередь костного мозга, эпителия пищеварительного тракта, кожи; нередкое проявление цитостатической болезни - поражение печени. Этиология: прием цитостатиков, используемых в лечении опухолей или в качестве иммунодепрессантов, воздействие ионизирующей радиации (в этом случае говорят о лучевой болезни). Патогенез: гибель больших количеств делящихся клеток с опустошением костного мозга, нарушением целостности эпителия пищеварительного тракта, выпадением волос, а также поражение разной степени всех органов и систем. Развивающиеся у больных агранулоцитоз, тромбоцитопения, язвенно-некротические изменения желудочно-кишечного тракта могут осложняться вторичными процессами: ангиной, сепсисом, геморрагиями, прободением кишечника и т. п. Важнейшую роль в патологическом процессе играют доза цитостатика и "мощность" воздействия, т. е. количество препарата, принятого в единицу времени (чем выше разовая доза цитостатика, тем тяжелее поражение). Широкое распространение цитостатиков приводит к случайным отравлениям ими детей, использованию с суицидальной целью, употреблению при истерии. Клиническая картина складывается из ряда последовательно развивающихся синдромов. Вначале появляется отек слизистой оболочки полости рта, который в дальнейшем может смениться гиперкератозом (белесоватые трудно снимае-мые наложения главным образом на деснах), вслед за оральным поражением, иногда почти одновременно с ним, в крови снижается число лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов. В отличие от иммунных агранулоцитозов гранулоциты, уменьшаясь в числе, не исчезают совсем. На высоте гранулоцито-пении развивается инфекция (ангины, пневмонии, абсцессы на местах инъекций и т. п.); глубокая тромбоцитопения сопровождается кровотечениями из носа, желудочно-кишечного тракта, кожными геморрагиями. При отсутствии кровопотерь на высоте агранулоцитоза выраженной анемии не бывает, она появляется позже. В костном мозге - опустошение клеточного состава. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется некротической энтеропатией. Отдельные системы организма поражаются различными цитостатиками неодинаково. Циклофосфан вызывает выраженную иммунодепрессию, быстро развивающийся агранулоцитоз (непродолжитель-ный), общую неглубокую тромбоцитопению, поражение кишечника. Миелосан, напротив, почти не вызывает иммунодепрессии, почти не поражает кишечник; агранулоцитоз и тромбоцитопения появляются поздно (через 2 нед после отравления), но бывают очень глубокими и продолжаются несколько недель. Рубомицин и адриабластин при передозировке могут вызывать тяжелый миокардит. Винкристин почти не поражает фанулоцитарный и тромбоцитарный ростки, но вызывает иммунодепрессию, часто полиневрит. Гепатотропное действие оказывают преимущественно циклофосфан, 6-меркаптопурин. Одно из частых проявлений цитостатической болезни - септицемия: высокая температура, иногда озноб, бактериемия (патогенная микрофлора) при отсутствии очага инфекции. Пневмонии отличаются малой выраженностью клинических признаков: может быть сухой кашель, рентгенологические данные скудные, хрипов мало, они влажные мелкопузырчатые, иногда крепити-рующие. Лечение аналогично таковому при острой лучевой болезни. Преднизолон при цитостатической болезни не показан. Обязательны изоляция больных и соблюдение условий асептики. Решающую роль играют антибакте-риальная терапия, переливание тромбоцитов при тромбоцитопеническом геморрагическом синдроме. При отсутствии выраженной анемии переливание крови не показано. Инъекционные препараты вводят только внутривенно. Прогноз определяется тяжестью поражения. Установлено, что без повторного введения цитостатических препаратов болезнь не рецидивирует.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - доброкачественная опухоль кроветворной системы, субстрат которой составляют преимущественно зрелые лимфоциты. У 95% больных выявляют развитие опухолевого клона В-лимфоцитов, у 5% - Т-лимфоцитов. При любой из этих форм лимфоциты функционально незрелые и, прежде всего это отражается на состоянии иммунной системы.
Рутинным представляется разделение течения заболевания на три стадии - начальную, развернутую и терминальную. Имеется, кроме того, Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза, которая позволяет ориентироваться в прогнозе заболевания (см. таблицу).
Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза по стадиям
Стадия |
Описание |
Средний срок выживаемости больных, годы |
А |
Лимфоцитоз с клинически определяемым поражением не менее трех групп лимфоузлов; анемия и тромбоцитопения не определяются |
Более 10 |
В |
Поражение более трех групп лимфоузлов |
5 |
С |
Анемия или тромбоцитопения независимо от числа групп пораженных лимфоузлов |
3 |
Заболевание развивается чаще всего у людей пожилого возраста. Начало постепенное, медленное, иногда диагноз ставится случайно после исследования крови. В развернутую стадию можно выделить ряд синдромов. Основной из них лимфопролиферативный. Сначала лимфоузлы увеличиваются в 3-4 областях, чаще всего в шейной, подмышечной, паховой, узлы мягкой или тестоватой консистенции, не спаяны между собой и кожей, подвижные, безболезненные. Далее могут увеличиваться лимфоузлы в других регионах. Увеличение медиастинальных узлов может обусловить компрессионный синдром - одышку, кашель, отеки на шее. Увеличенные мезентериальные лимфоузлы могут приводить к развитию портальной гипертензии. Часто развивается спленомегалия. Характерной особенностью клинического течения ХЛЛ является развитие вторичных инфекционных осложнений вследствие снижения иммунологической толерантности - рецидивирующие пневмонии, инфекции мочевых путей, абсцессы. Типичным также является развитие тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии.
При исследовании крови выявляется гиперлейкоцитоз, абсолютный и относительный лимфоцитоз, лимфоциты составляют 80-90% всех форменных элементов. В миелограмме выявляется увеличение процента зрелых лимфоцитов вплоть до тотальной метаплазии костного мозга лимфоцитами. Характерно также снижение содержания g -глобулинов.
Выделяют следующие клинические варианты ХЛЛ:
Доброкачественная форма, медленное прогрессирование.
Прогрессирующая форма, быстрое прогрессирование.
Опухолевая форма - значительное увеличение лимфоузлов, симптомы сдавления.
Спленомегалическая форма.
Костномозговая форма - лимфоузлы мало изменены, панцитопения.
Т-клеточная форма, кожные изменения.
Волосатоклеточный лейкоз - в крови лимфоциты с ворсинчатыми выступами цитоплазмы, спленомегалия, панцитопения (волосатоклеточный лейкоз в ряде руководств выделяется как отдельная нозологическая единица).
При ХЛЛ проводится первично-сдерживающая терапия, направленная на торможение развития клона опухолевых клеток. Когда впервые ставится диагноз ХЛЛ, проводится наблюдение за больным. Если количество лейкоцитов не выходит за пределы 30 х 109/л и сохраняется нормальным абсолютное содержание гранулоцитов, лечение не назначается. При увеличении числа лейкоцитов назначается хлорбутин (лейкеран), при резистентности к нему циклофосфан. Костномозговая форма ХЛЛ лечится по протоколу ВFM-90 (винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон).
Большое значение имеет симптоматическая терапия у больных ХЛЛ. В связи с часто возникающими инфекционными осложнениями назначаются антибиотики. При аутоиммунной гемолитической анемии применяется преднизолон в больших дозах. Больным с признаками сдавления увеличенными лимфоузлами назначается рентгенотерапия на увеличенные лимфоузлы, селезенку.
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - опухоль кроветворной системы, развивающаяся из клетки-предшественницы миелопоэза, маркером которой является филадельфийская хромосома. Клетки опухоли сохраняют способность к дифференцировке.
В течение заболевания выделяют три стадии: начальную, развернутую и терминальную. В начальной стадии клинические признаки отсутствуют, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Развернутая стадия характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии.
Кроме того, в течении патологического процесса можно выделить моноклоновую стадию, когда существует один клон опухолевых клеток, и поликлоновую, когда вследствие клеточных мутаций появляются новые клоны и процесс приобретает характер острого лейкоза.
Клинические признаки заболевания появляются в развернутой стадии процесса, они обусловлены разрастанием лейкозной ткани в костном мозге, селезенке, в меньшей степени в печени. Больных беспокоит слабость, повышенная потливость, субфебрильная температура. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Объективным важнейшим симптомом является выраженное увеличение селезенки, она плотная, временами очень болезненная. Гепатомегалия менее выражена. Геморрагического синдрома в развернутой стадии практически не бывает, но в терминальной он проявляется обязательно. В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли.
Характерны изменения в периферической крови и костном мозге. В крови лейкоцитоз, часто гиперлейкоцитоз, в лейкоцитарной формуле определяются молодые формы нейтрофилов вплоть до миелоцитов, увеличивается также содержание базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). В костном мозге в развернутой стадии определяется резкое увеличение гранулоцитарного ростка с преобладанием зрелых форм. В терминальной стадии начинают преобладать молодые формы нейтрофилов и появляются бластные клетки. Развивается анемия и тромбоцитопения. В лейкозных клетках в моноклоновую стадию закономерно определяется филадельфийская хромосома. Основным принципом терапии ХМЛ является первично-сдерживающая терапия. Основной ее задачей является сдерживание роста клона опухолевых лейкозных клеток. С этой целью используются препараты миелосан, миелобромол, реже 6-меркаптопурин, циклофосфамид. При больших размерах селезенки и частых инфарктах показано облучение селезенки и значительно реже спленэктомия. Радикальное лечение ХМЛ проводится путем применения интенсивной химиотерапии или общего облучения с последующей пересадкой костного мозга.
Эритремия (болезнь Вакеза, полицитемия) - хронический доброкачественно текущий лейкоз с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка, повышением количества гемоглобина и гематокрита. Наряду с эритроидным отмечается пролиферация и других ростков кроветворения.
В течении заболевания выделяют три стадии - начальную, развернутую и терминальную.
В клинической картине можно выделить два синдрома - плеторический и миелопролиферативный. Первый обусловлен увеличением содержания эритроцитов, тромбоцитов, увеличением вязкости крови. Он проявляется головными болями, головокружением, повышением артериального давления. Характерны кожный зуд и эритромелалгии - жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев, вызванные нарушениями микроциркуляции, боли сопровождаются покраснением кончиков пальцев. Отмечается склонность к тромбозам сосудов - коронарных, мозговых, периферических с соответствующей клиникой. Объективно выявляется типичная окраска крови, особенно на лице - красно-цианотичная, отмечается также краснота слизистых языка, конъюнктив, мягкого неба.
Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения в костном мозге - отмечается спленомегалия, гепатомегалия, боли в левом подреберье.
При исследовании крови отмечается увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, увеличение гематокрита, а также лейкоцитоз, тромбоцитоз; в лейкоцитарной формуле - нейтрофилез, иногда незрелые гранулоциты. Содержание эритропоэтина снижено. По указанным выше параметрам истинная эритремия отличается от симптоматических эритроцитозов, когда повышается лишь количество эритроцитов и обычно повышается содержание эритропоэтина.
Исследование костного мозга (стернальная пункция или трепанобиопсия) - выявляется тотальная трехростковая гиперплазия с преобладанием эритропоэза.
В начальных стадиях заболевания рекомендуется использовать кровопускания, которые значительно облегчают симптомы плеторического синдрома. При присоединении миелопролиферативного синдрома - панцитоза и спленомегалии - показано назначение цитостатических препаратов - миелобромола и имифоса. В связи со склонностью к тромбозам применяются антикоагулянты (гепарин) и антиагреганты (аспирин, трентал, курантил).
Вопросы для самоконтроля знаний.
Дать определение понятия «Острый лейкоз.
Что лежит в основе классификации лейкозов на острые и хронические?
Назовите основные формы острых лейкозов.
Какие основные синдромы выделяют в клинике острых лейкозов?
С чем может быть связана боль в животе у больного с острым лейкозом?
На чем основано разделение острого лейкоза на лейкемические и алейкемические формы?
Охарактеризуйте картину периферической крови при остром лейкозе.
Назовите основной диагностический критерий острого лейкоза.
Назовите этапы терапии острого лейкоза.
Назовите основные протоколы химиотерапевтического лечения лимфобластных и нелимфобластных лейкозов.
Показания к проведению аллогенной трансплантации костного мозга при остром лейкозе.
Какой из вариантов острого лейкоза чаще встречается в детском возрасте?
Этиология цитостатической болезни.
Перечислите клинические синдромы цитостатической болезни.
Что такое хронический миелолейкоз (ХМЛ)?
Назовите фазы ХМЛ и охарактеризуйте изменения в периферической крови в зависимости от фазы заболевания.
Что является цитогенетическим маркером ХМЛ?
Какое место в лечении ХМЛ занимает аллогенная трансплантация костного мозга?
Классификация эритроцитозов.
Как изменяется уровень эритропоэтина при эритремии?
При наличии каких критериев категории А и В ставится диагноз эритремии?
Показания и техника проведения эксфузий крови при эритремии.
Что является субстратом опухоли при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ)?
Назовите наиболее частые осложнения ХЛЛ.
Перечислите основные диагностические критерии ХЛЛ (по данным периферической крови, костного мозга и иммунофенотипирования).
Что характерно для стадии С при ХЛЛ?
Какие цитостатики используются в лечении ХЛЛ?
Варианты ситуационных задач и вопросы тестового контроля прилагаются.
Литература