Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Учреждение образования

«Гомельский государственный медицинский университет»

Кафедра внутренних болезней № 1 с курсом гематологии

Обсуждено на заседании кафедры

Протокол № _________

Методическая разработка

Для проведения занятия со студентами

5 Курса лечебного факультета и факультета по подготовке

специалистов для зарубежных стран

по гематологии

Тема: Лимфогранулематоз. Парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома, болезнь Вальденстрема).

Время: 5 часов

Тема: Лимфогранулематоз. Парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома, болезнь Вальденстрема).

Введение: Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, ходжскинская лимфома) - первичное опухолевое заболевание лимфоидной ткани. Возникает локально в одном из органов лимфоидной системы, в дальнейшем происходит диссеминация процесса в другие лимфатические узлы лимфогенно и внутренние органы гематогенно. Парапротеинемические гемобластозы - особая группа опухолей лимфатической системы, при которых опухолевые клетки (лимфоциты или плазматические) синтезируют иммуноглобулин. Поскольку эти лейкозы, как и другие, возникают из одной первоначально измененной клетки, вся масса опухолевых клеток производит какой-то один иммуноглобулин, который, даже оставаясь нормальным, оказывается для организма в целом бесполезным или вредным из-за своей крайней избыточности. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей.

Цель: Научить студентов диагностике и принципам лечения лимфогранулематоза, парапротеинемических гемобластозов, миеломной болезни, болезни Вальденстрема..

Задачи занятия.

Студент должен знать:

1. Классификацию, клинические варианты лимфогранулематоза.

2. Классификацию, клинические варианты миеломной болезни.

3. Клинические и инструментальные признаки лимфогранулематоза, миеломной болезни, болезни Вальденстрема.

4. Принципы лечения лимфогранулематоза, миеломной болезни, болезни Вальденстрема.

Студент должен уметь:

1. Интерпретировать данные объективного и инструментального обследования больного с заболеванием систем крови и гемостаза.

2. Ставить диагноз заболеваний систем крови и гемостаза.

3. Назначить план обследования больного при подозрении на заболевание систем крови и гемостаза.

4. Проводить консервативную терапию при заболеваниях систем крови и гемостаза.

Требования к исходному уровню знаний и контрольные вопросы из смежных дисциплин.

• Из курса фармакологии – фармакологию цитостатиков, антиагрегантов.

• Из курса пропедевтики внутренних болезней – симптомы и методы обследования при заболеваниях кроветворной системы.

• Из курса нормальной физиологии, патологической физиологии - современную схему гемопоэза и факторы, регулирующие его, нормальные показатели периферической крови и костного мозга (по данным миелограммы), патогенез лейкозов и лимфом.

• Из курса нормальной анатомии, гистологии, патологической анатомии – строение органов кроветворения, патологическая анатомия лимфом.

Контрольные вопросы по теме занятия:

1. Этиология, патогенез, классификация лимфогранулематоза.

2. Клинические варианты, клиническая картина лимфогранулематоза в зависисмости от стадии процесса.

3. Диагностические критерии, возможности консервативного лечения лимфогранулематоза.

4. Патогенез парапротеинемических гемобластозов.

5. Классификация, основные клинические синдромы, диагностические критерии, лечение миеломной болезни.

6. Болезнь Вальденстрема: клиника, диагностика, лечение.

Учебный материал.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, ходжскинская лимфома) - первичное опухолевое заболевание лимфоидной ткани. Возникает локально в одном из органов лимфоидной системы, в дальнейшем происходит диссеминация процесса в другие лимфатические узлы лимфогенно и внутренние органы гематогенно.

Выделяют четыре гистологических варианты ЛГМ:

1. Лимфоидное преобладание

2. Нодулярный склероз

3. Смешанный клеточный вариант

4. Лимфоидное истощение

Обязательным гистологическим признаком ЛГМ является обнаружение гигантских клеток Березовского-Штернберга.

В основе современной классификации ЛГМ лежит распространенность процесса. Выделяют четыре стадии процесса (см. рисунок).

I стадия - локализованная - поражены 1-2 группы расположенных рядом лимфоузлов.

II стадия - регионарная - поражены 2-3 несмежные группы лимфоузлов, но по одну сторону диафрагмы.

III стадия - генерализованная - поражение групп лимфоузлов по обе стороны от диафрагмы, селезенка.

IV стадия - диссеминированная - помимо лимфоузлов поражены внутренние органы - печень, легкие, плевра и т.д.

Каждая стадия подразделяется на две подгруппы:

А - отсутствие симптомов биологической активности.

Б - имеются признаки биологической активности - лихорадка, кожный зуд, ночные поты, похудание, лейкоцитоз, измененные острофазовые реакции.

Клинические проявления ЛГМ многообразны, можно, однако, выделить определенные синдромы.

Основные синдромы:

1.Лимфопролиферативный

2.Интоксикация

3.Лихорадка

4.Синдром сдавления

5.Кожный зуд

Лимфопролиферативный синдром является основным в клинике ЛГМ. Примерно у 2/3 больных первым проявлением заболевания является регионарное увеличение периферических лимфоузлов, чаще шейных или надключичных. Увеличение может быть значительным, узлы плотные, спаяны в пакеты между собой, с кожей не спаяны, как правило, безболезненны, вначале подвижны, а затем по мере роста подвижность их уменьшается. Нередко рентгенологически выявляется увеличение узлов средостения, что сочетается иногда с признаками сдавления органов средостения. Более или менее характерным признаком ЛГМ является лихорадка неправильного типа или волнообразная. Кожный зуд у больных ЛГМ встречается нечасто, но симптом имеет большое диагностическое значение, поскольку не сопровождается каким-либо кожными проявлениями. Признаками интоксикации является ухудшение общего состояния, ночные поты.

В гемограмме отмечаются ускорение СОЭ, лейкоцитоз, лимфоцитопения, реже эозинофилия. В протеинограмме выявляется увеличение a -глобулинов, повышается содержание фибриногена, других показателей "острой фазы".

Решающим методом диагностики является биопсия пораженных лимфоузлов и их гистологическое исследование. Диагноз считается достоверным при обнаружении в биоптатах клеток Березовского-Штернберга. Одновременно устанавливается гистологический вариант ЛГМ, что имеет определенное значение для прогноза и выбора метода терапии.

Важнейшим этапом обследования больного является установление стадии процесса, т.е. оценка распространенности опухоли. При разработке современной классификации ЛГМ предложена также унификация диагностических исследований при болезни Ходжкина. Выделены 4 категории диагностических процедур: 1) обязательные во всех случаях; 2) зависящие от обнаруженных данных при обязательном обследовании; 3) необязательные, но полезные в качестве дополнительных тестов; 4) необходимые только при определенных клинических ситуациях. К I категории отнесены рентгенотомография легких и средостения, прямая контрастная нижняя лимфография; ко II - рентгенологические и радионуклидные исследования органов с клиническими признаками поражения. Были приняты также дополнительные рекомендации по "долечебному" обследованию, которое включает рентгенологическое исследование грудной клетки и средостения, компьютерную томографию легких, средостения, а также такие методы как диагностическая и лечебная лапаротомия со спленэктомией. Основная задача этого исследования - установление поражения поддиафрагмальных (мезентериальных) лимфоузлов и констатация, таким образом, III стадии ЛГМ. Одновременно с диагностической целью выполняется спленэктомия, один из наиболее вероятных и обширных "опухолевых регионов". В последние годы это исследование в какой-то мере заменяется лапароскопией с биопсией лимфоузлов брюшной полости.

Общая схема лечения ЛГМ: IА стадия - радикальная лучевая терапия; IБ, II, III стадии - комбинированная терапия - полихимиотерапия, лучевая терапия; IV стадия - полихимиотерапия, лучевая терапия по показаниям (синдром сдавливания).

Основной целью лечения больных с I - III стадиями является радикальная терапия и излечение, при IV стадии сдерживающая терапия, поддержание длительной ремиссии.

У больных IA стадией процесса проводится радикальная лучевая терапия, при которой облучаются пораженные лимфоузлы и регионы вероятного распространения процесса.

У больных IБ, II и III стадиями ЛГМ применяют комбинированное лечение - полихимиотерапию и облучение. Полихимиотерапия проводится комбинациями различных цитостатических препаратов, например, схема МОПП - эмбихин (мустарген), винкристин (онковин), натулан (прокарбазин), преднизолон.

При IV стадии проводится обычно полихимиотерапия, лучевая терапия назначается по специальным показаниям, например, при синдроме сдавления.

У больных с изолированным поражением органов показано хирургическое лечение.

Парапротеинемические гемобластозы - особая группа опухолей лимфатической системы, при которых опухолевые клетки (лимфоциты или плазматические) синтезируют иммуноглобулин. Поскольку эти лейкозы, как и другие, возникают из одной первоначально измененной клетки, вся масса опухолевых клеток производит какой-то один иммуноглобулин, который, даже оставаясь нормальным, оказывается для организма в целом бесполезным или вредным из-за своей крайней избыточности. Как правило, синтез остальных иммуноглобулинов снижен; постепенно нарастает иммунологическая несостоятельность организма. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей. Эти лейкозы своим клеточным субстратом имеют преимущественно зрелые элементы - плазмоциты, лимфоциты, поэтому должны относиться к группе хронических лейкозов. Кроме того, способностью к синтезу однотипного, моноклонового (т. е. производимого клетками, происходящими из одной первоначально измененной клетки) иммуноглобулина обладают следующие опухоли кроветворной системы: острый плазмобластный лейкоз, редкие формы лимфосарком и редкие формы зрелоклеточных лимфатических внекостномозговых опухолей -лимфоцитом.

Миеломная болезнь - плазмоцитома - опухоль системы В-лимфоцитов, которые дифференцируются до плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины. В основе развития основных клинических и лабораторных признаков, осложнений миеломной болезни лежат миеломно-клеточная инфильтрация костного мозга и синтез опухолевыми клетками парапротеина. Кроме того, у больных снижается синтез нормальных иммуноглобулинов.

Классификация миеломной болезни:

1.Солитарная 2.Множественная

-костная -множественно-узловая;

-внекостная. -диффузная;

-диффузноузловая.

Чаще всего встречается диффузно-узловая форма, когда имеются отдельные опухолевые узлы и обсеменение опухолевыми клетками костного мозга. При множественно-узловой форме есть большое количество узлов, но нет инфильтрации костного мозга. Диффузная форма характеризуется инфильтрацией костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов. Солитарные (единичные) миеломы могут развиваться в костях или вне костной системы, может наблюдаться генерализация патологического процесса.

В клинической картине МБ можно выделить ряд синдромов:

-костный; -белковой патологии; -почечный; -гематологический.

Костный синдром обусловлен пролиферацией миеломных клеток в костях, чаще всего в плоских - кости черепа, грудина, а также ребра, позвоночник. Больные жалуются на боли в костях, при пальпации обнаруживаются костные опухоли, часто возникают переломы. Рентгенологически у большинства больных с диффузно-узловой и множественно-узловой миеломой выявляются остеопороз и деструктивные изменения. Особенно характерны остеолитические круглые очаги в костях черепа. В крови наблюдается гиперкальциемия.

Инфильтрация миеломными клетками костного мозга приводит к угнетению нормального кроветворения, развитию анемии, тромбоцитопении, лейкопении с соответствующими клиническими проявлениями. У части больных повышается содержание плазматических клеток в периферической крови. В костном мозге определяется инфильтрация миеломными клетками.

Вследствие выработки миеломными клетками парапротеина развивается синдром белковой патологии. У больных наблюдается гиперпротеинемия, гиперглобулинемия, ускорение СОЭ, при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови выявляется парапротеин. Клинически данный синдром проявляется сухостью кожи, нарушением периферического кровотока в конечностях. Одним из проявлений парапротеинемии является его отложение в тканях и развитие параамилоидоза. Поражаются органы, богатые коллагеном. Развиваются увеличение языка, кожные инфильтраты. Появляются боли в суставах.

Почечный синдром проявляется протеинурией, появлением в моче парапротеина (белка Бенс-Джонса), большого количества цилиндров - гиалиновых и зернистых. Закономерно развивается хроническая почечная недостаточность.

Диагноз МБ ставится на основании ряда диагностических критериев:

1. Остеолитические очаги (череп).

2. Обнаружение парапротеинов в сыворотке крови и моче.

3. Наличие миеломных клеток в костном мозге .

Лечение зависит от формы миеломной болезни. При множественной миеломе назначается один из цитостатических препаратов - сарколизин, циклофосфан, натулан, алкеран - в сочетании с преднизолоном. Проводятся повторные сеансы плазмафереза с целью элиминации парапротеинов. При признаках сдавления опухолевыми узлами органов применяется рентгенотерапия.

Больным солитарной миеломой назначается рентгенотерапия, при генерализации процесса проводится лечение цитостатическими средствами и глюкокортикоидами.

Лечение обычно начинают в стационаре, назначая цитостатики - циклофосфан или сарколизин вместе с преднизолоном и метандростеналолом (неробол) или ретаболилом. Сарколизил назначают по 10 мг/сут через день или ежедневно, по 200-300 мг на курс. В течение всего курса дают преднизолон - 10-20 мг/сут, ретаболил по 50 мг в/в 1 раз в неделю (или неробол по 10-15 мг ежедневно). После завершения курса переходят к поддерживающей терапии сарколизином по 10 мг 1 раз в 5-10 дней. При почечной недостаточности сарколизин становится крайне опасным, так как он выводится почками и нарушение его выведения ведет к резкому повышению концентрации цитостатика в крови с развитием глубокой панцитопении. Вместо сарколизина можно использовать циклофосфан по 400 мг через день внутрь, в/в или в/м (на курс 8-10 г). В течение всего курса преднизолон и неробол (или ретаболил) дают в той же дозе, что и в курсе с сарколизином. После окончания курса проводят поддерживающую терапию (по 400 мг циклофосфана в день 1 раз в 5-10 дней).

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой костномозговую опухоль, состоящую из лимфоцитов или лимфоцитов и плазмоцитов и характеризующуюся высокой продукцией моноклонового макроглобулина - IgM. По гематологическим и клиническим признакам, особенно в начале болезни, процесс мало отличается от хронического лимфолейкоза. Однако повышенная продукция крупнодисперсного белка ведет к развитию синдрома повышенной вязкости. Характерны множественные мелкие тромбозы, тромбоцитопения, геморрагический синдром.

Диагноз устанавливают на основании лимфоцитоза в крови, костном мозге, изолированного увеличения фракции IgM на иммуноэлектрофореграмме. Частый, ноне обязательный, симптом - увеличение лимфатических узлов, селезенки. Повышенная продукция макроглобулина часто приводит к развитию синдрома повышенной вязкости: резкая слабость, вялость, загруженность (вплоть до комы), возможны перемежающаяся глухота и парезы.

Лечение. Цитостатическая терапия хлорбутином, циклофосфаном в тех же дозах, что при хроническом лимфолейкозе. При синдроме повышенной вязкости - плазмаферез (удаление плазмы с заменой ее раствором альбумина и плазмозаменителей или нормальной плазмой).

Вопросы для самоконтроля знаний:

1. Дайте определение понятия "Лимфогранулематоз".

2. Какие гистологические варианты ЛГМ вы знаете?

3. Что является обязательным гистологическим признаком обнаружения ЛГМ?

4. Охарактеризуйте стадии ЛГМ.

5. Назовите основные синдромы в клинике ЛГМ.

6. Охарактеризуйте изменения лимфоузлов при ЛГМ.

7. Какой метод является решающим в диагностике ЛГМ?

8. Какова общая схема лечения лимфогранулематоза?

9. Назовите показания к хирургическому лечению ЛГМ.

10. Какие заболевания относятся к парапротеинемическим гемобластозам?

11. Дайте определение " Миеломной болезни".

12. Назовите классификацию миеломной болезни.

13. Какие синдромы выделяют в клинической картине миеломной болезни?

14. Назовите диагностические критерии миеломной болезни.

15. Определите тактику лечения миеломной болезни в зависимости от формы.

16. Назовите клинические и гематологические признаки макроглобулинемии Вальденстрема.

17. Назовите группы препаратов, применяемых для лечения болезни Вальденстрема.

Литература