2.3 Биологически активные пептиды и белки

1. Цитокины

Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов — синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток.

Рис. 19. Цитокины места образование, функция (Дж.Х.Л. Плейфейер, Б.М. Чейн, 2008 )

Три группы биологических функции: они управляют развитием и гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за ростом и дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и принимают участие в неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление. Цитокины включают интерлейкины (IL), лимфокины, монокины, хемокины, интерфероны (IFN), колонийстимулирующие факторы (CSF). По биологическим свойствам цитокины очень близкик гормонам. От гормонов цитокины отличаются лишь частично: они продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; кроме того, они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению с гормонами.

Рецепторы цитокинов

Цитокины — гидрофильные сигнальные вещества, действие которых опосредовано специфическими рецепторами на внешней стороне плазматической мембраны (см. рис. ). Связывание цитокинов с рецептором (1) приводит через ряд промежуточных стадий (2-5) к активации транскрипции определенных генов (6). Сами цитокиновые рецепторы не обладают тирозинкиназной активностью (за немногими исключениями). После связывания с цитокином (1) молекулы рецептора ассоциируют, образуя гомодимеры. Кроме того, они могут образовывать гетеродимеры за счет ассоциации с белками-переносчиками сигнала [БПС (STP)] или стимулировать димеризацию самих БПС (2). Цитокиновые рецепторы класса I могут агрегировать с тремя типами БПС: белками GP130, β_с или γ_с. Эти вспомогательные белки сами не способны связывать цитокины, но они осуществляют передачу сигнала на тирозинкиназы (3).

Одинаковые спектры биологической активности многих цитокинов объясняются тем, различные цитокин-рецепторные комплексы могут активировать одни и те же БПС. На схеме показано, как рецептор ИЛ-6 (IL-6) после связывания с лигандом (1) стимулирует димеризацию GP130 (2). Димер мембранного белка GP130 связывает и активирует цитоплазматическую тирозинкиназу ЯК-семейства (Янус-киназы, имеющие два активных центра) (3). Янус-киназы фосфорилируют цитокиновые рецепторы, БПС и различные цитоплазматические белки, которые осуществляют дальнейшую передачу сигнала; они также фосфорилируют факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции [ПСАТ (STAT, от англ. signal transducers and activators of transcription)]. Эти белки относятся к семейству БПС, имеющих в структуре SH2-домен, узнающий остатки фосфотирозина. Поэтому они обладают свойством ассоциировать с фосфорилированным цитокиновым рецептором. Если затем происходит фосфорилирование молекулы ПСАТ (4), фактор переходит в активную форму и образует димер (5). После транслокации в ядро димер в качестве фактора транскрипции связывается с промотором инициируемого гена и индуцирует его транскрипцию (6). В совокупности цитокины образуют регуляторную сетку (каскад цитокинов) с многофункциональным действием определяющую направление развития реакции гомеостаза организма. Взаимоперекрывание между цитокинами приводят к тому, что в действии многих из них наблюдается синергизм, а некоторые цитокины являются антагонистами. Часто в организме можно наблюдать весь каскад цитокинов со сложной обратной связью. При воспалении наибольшее значение имеют ИЛ-1, 6, ФНО, фактор, угнетающий эмиграцию, эпидермальный фактор роста, фактор роста нервов и тромбоцитарный фактор роста участвуют в процессах репарации кожи костной ткани и т.д.

Рис.20. Цитокины. Биохимические особенности (Колман Я. 2001)

Табл.4. Основные цитокины, источники, функция

Название	основные источники	Функции
1.	2.	3.
Интерлейкин-1.	Макрофаги.	Участвует в иммунных и воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления. Активирует покоящиеся Т-лимфоциты.
Интерлейкин-2	Т-лимфоциты	Фактор роста Т-лимфоцитов
Интерлейкин-3	Т-лимфоциты	Полипотентный колониестимулирующий фактор - стимулирует все ростки кроветворения.
Интерлейкин-4	Т-лимфоциты	Фактор роста и дифференцировки В-лимфоцитов. Стимулирует синтез IgE, дифференцировку Т-лимфоцитов и созревание тучных клеток
Интерлейкин-5	Т-лимфоциты	Фактор роста и дифференцировки В-лимфоцитов. Стимулирует синтез IgA. Фактор роста и дифференцировки эозинофилов
Интерлейкин-6	Макрофаги и Т-лимфоциты	Фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Участвует в воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления
Интерлейкин-7	Стромальные клетки костного мозга и тимуса	Фактор роста предшественников В- и Т-лимфоцитов
Интерлейкин-8	Макрофаги, Т-лимфоциты, фибробласты	Фактор хемотаксиса нейтрофилов
Интерлейкин-9	Т-лимфоциты	В сочетании с интерлейкином-2, -3, -4 и эритропоэтином стимулирует кроветворение
Интерлейкин-10	Т-лимфоциты, макрофаги	Угнетает синтез интерферона гамма Th2, экспрессию антигенов HLA класса II, синтез медиаторов воспаления
Интерлейкин-11	Костный мозг и фибробласты легких плода	В сочетании с интерлейкином -3, -4 стимулирует пролиферацию полипотентных стволовых клеток. Фактор роста и дифференцировки мегакариоцитов. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления
Интерлейкин-12	В-лимфоциты, моноциты и макрофаги	Стимулирует пролиферацию Th2 и продукцию ими интерферона гамма. Активирует NK-лимфоциты
Интерлейкин-13	Т-лимфоциты	Стимулирует экспрессию CD23, CD72 и антигенов HLA класса II на В-лимфоцитах. Стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и синтез IgE
Фактор некроза опухолей	Моноциты и макрофаги, Т-лимфоциты	Участвует в иммунных и воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления. Обладает противоопухолевой активностью. Активирует свертывающую систему крови. Фактор хемотаксиса моноцитов
Интерферон альфа	Лейкоциты и макрофаги	Обладает противовирусной и противоопухолевой активностью. Повышает экспрессию антигенов HLA класса II на макрофагах. Стимулирует макрофаги и NK-лимфоциты
Интерферон бета	Фибробласты и эпителиальные клетки	Те же
Интерферон гамма	Т-лимфоциты	Антагонист интерлейкина-4 - подавляет экспрессию CD23 и синтез IgE. Мощный активатор макрофагов
Трансформирующий фактор роста бета	Т- и В-лимфоциты, тромбоциты, остеоциты и другие типы клеток	Регулятор роста и дифференцировки разных видов клеток. Стимулирует синтез IgA. Подавляет пролиферацию лимфоцитов и активность цитотоксических лимфоцитов всех типов.
Гранулоцитарно- моноцитарный колониестимулирующий фактор	Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты и эндотеональные клетки	Фактор роста колоний гранулоцитов и моноцитов. Активирует фагоцитоз. Стимулирует цитотоксическую функцию эозинофилов. Индуцирует высвобождение гистамина базофилами и нейротоксина эозинофилов.
Факторы хемотаксиса и активации макрофагов		Стимуляция воспаления, расширение сосудов и повышение их проницательности.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор(ГМ-КСФ)	продуцируется большим количеством различных клеток	Стиму­лирует пролиферацию клеток-предшественников гранулоцитов и МКФ, а также большинство функций этих клеток.
Гранулоцитарный колониестиму-лирующий фактор (Г-КСФ).		Стимулирует дальнейшее созревание гранулоцитов.
Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ).	часто существует в форме полимера	Стимулирует продукцию МКФ и моноцитов, а также функции этих клеток.
Эритропоэтин.	в почках	Стиму­ляция эритропоэза.
Фактор некроза опухолей а.		Вызывает распад некоторых типов опухолей вследствие наруше­ния их кровоснабжения, активно участвует в воспалительном процессе, при заживлении ран. При избыточной продукции может вызвать сосудистый шок.
Фактор некроза опухолей β. (лимфотоксин)	лимфоциты	то-же
Хемокины (молекулы семейства CCLI-28 и CXCLI-19)	мелкие пептиды	Играют ключевую роль в хемотаксисе и регуляции миграции лейкоцитов (за счёт привлечения нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов в места развития воспаления). Играют большую роль в поддержа­нии нормальной архитектоники лимфоидной ткани.
Трансформирую-щий фактор роста α, β		Стимулирует пролиферацию фибробластов без усиления их адгезии к субстратам. Кроме того, он обладает способностью ослаблять КИО и регулирует продукцию IgA B-лимфоцитами слизистых оболочек.