Иммунологическая память

При повторной встрече с антигеном орга­низм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название имму­нологической памяти.

Иммунологическая память имеет высо­ кую специфичность к конкретному анти­ гену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обус­ ловлена В- и Т-лимфоцитами. Она обра­ зуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно затишен от повторных антигенных интервенции.

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирова­ния иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение анти­гена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под­держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих де­ндритных АПК, способных длительно сохра­нять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в про­цессе развития в организме продуктивного им­мунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые по­коящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе­цифичностью к конкретной антигенной детер­минанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего про­исхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и под­держания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2—3-кратными при­вивками при первичной вакцинации и перио­дическими повторными введениями вакцинно­го препарата — ревакцинациями (см. гл. 14).

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быст­рую и бурную реакцию — криз отторжения.

Иммунологическая толерантность — явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену.

Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов — своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было

названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар — на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.

Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние имму- нореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбрио­нальном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у жи­вотных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.

Из особенностей антигена, которые опреде­ляют успешность индукции иммунологичес­кой толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздейс­твия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает че­рез несколько дней, а иногда часов после вве­дения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекра­щается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность на­блюдается непродолжительный срок — всего несколько дней. Для ее пролонгирования необ­ходимы повторные инъекции препарата.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспеци-фических клонов лимфоцитов.

2. Блокада биологической активности им-мунокомпетентных клеток.

3. Быстрая нейтрализация антигена анти­телами.

Элиминации, или делеции подвергают­ся, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтоге­неза. Активация антигенспецифического ре­цептора (TCR или BCR) незрелого лимфоци­та индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название централь­ной толерантности.

Основная роль в блокаде биологической ак­тивности иммунокомпетентных клеток прина­длежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соот­ветствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, проли­ферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормо­зит (be-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, -13, а в Т2-хелпер — у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелпе-ров (ИЛ-4, -10, -13, be-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превраще­ние в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток — элиминиру­ется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммуноло­гической толерантности интактному живот­ному путем введения ему иммунокомпетент­ных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции им­мунизацией модифицированными антиге­нами. Другой путь — удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

109

Антигенпредставляющие клетки, или антигенпрезентирующие клетки (англ. antigen-presenting cell, APC) — клетки, которые экспонируют чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на своей поверхности. Т-лимфоциты могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов (англ. TCR). Антигенпредставляющие клетки процессируютантиген и представляют его Т-клеткам.

Выделяют два типа антигенпрезентирующих клеток: «профессиональные» и «непрофессиональные».

Т-клетки не способны распознавать и, соответственно, реагировать на «чистый» антиген. Только антиген, который был предварительно процессирован другими клетками и представлен ими в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости, становится «видимым» для Т-клеток. Многие клетки организма способны представлять антигены CD8⁺ Т-лимфоцитам при участии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, то есть, по сути, они действуют как антигенпредставляющие клетки. Однако этот термин обычно применяется только в отношении тех специализированных клеток, которые способны активировать наивные Т-лимфоциты (Т-лимфоциты, которые ещё никогда не встречались с антигеном). Эти клетки, как правило, синтезируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I и II классов и могут, соответственно, активировать не только CD8⁺ цитотоксические Т-лимфоциты, но и CD4⁺ Т-хелперы.

Для того чтобы деление на типы было более понятным, «профессиональными» антигенпрезентирующими клетками обычно называют те, которые экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

«Профессиональные» антигенпредставляющие клетки очень эффективно захватывают антиген путём фагоцитоза или рецептор-опосредованного эндоцитоза и затем представляют фрагмент этого антигена на своей мембране в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. Т-клетки распознают этот комплекс на мембране и взаимодействуют с ним. После этого антигенпредставляющие клетки продуцируют дополнительные ко-стимуляторные молекулы, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия этих ко-стимуляторных молекул является характерной чертой «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток.

Существует несколько основных типов «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток:

• дендритные клетки, которые, вероятно, являются наиболее важными антигенпредставляющими клетками. Активированные дендритные клетки являются особенно эффективными активаторами Т-хелперов, потому что на их поверхности присутствуют ко-стимуляторные молекулы, такие как белок B7.

• макрофаги, которые являются CD4-положительными клетками и потому могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека.

• B-лимфоциты, которые несут на своей поверхности (как В-клеточный рецептор) и секретируют специфичные антитела, а также могут захватывать антиген, связавшийся с В-клеточным рецептором, процессировать его и представлять в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. По отношению к другим видам антигенов В-лимфоциты неактивны как антигенпрезентирующие клетки.

• некоторые активированные эпителиальные клетки.

«Непрофессиональные» антигенпредставляющие клетки в норме не содержат молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, а синтезируют их только в ответ на стимуляцию определёнными цитокинами, например, γ-интерфероном.

К «непрофессиональным» антигенпредставляющим клеткам относятся:

• фибробласты кожи

• эпителиальные клетки тимуса

• эпителиальные клетки щитовидной железы

• клетки глии

• β-клетки поджелудочной железы

• клетки эндотелия сосудов

• После того, как антигенпредставляющая клетка фагоцитировала антиген, она, как правило, мигрирует в систему лимфатических сосудов и переносится током лимфы в ближайшийлимфатический узел. В лимфатических узлах осуществляется взаимодействие антигенпредставляющих клеток, таких как дендритные клетки, с Т-клетками. Привлечение антигенпредставляющих клеток в лимфатические узлы осуществляется за счёт хемотаксиса: клетки реагируют на присутствие хемокинов, которые могут экспрессироваться на поверхности других клеток (например, на поверхности клеток сосудов) или выделяться во внеклеточное пространство. В ходе миграции в лимфатический узел дендритные клетки созревают: они теряют способность захватывать новые патогены и приобретают свойства, которые позволяют им лучше взаимодействовать с Т-клетками. Внутриклеточные ферменты расщепляют захваченный патоген на небольшие фрагменты, содержащие эпитопы, которые затем представляются Т-клеткам в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости.

• Исследования показывают, что презентируются только определённые эпитопы патогена, потому что они обладают свойством иммунодоминантности, которое, по-видимому, проявляется в их аффинности к молекулам главного комплекса гистосовместимости. Более прочное связывание позволяет комплексу оставаться стабильным достаточно долго для того, чтобы он мог быть узнан Т-клеткой

Собственно презентация антигена. Антиген-презентирующие клетки несут на своей поверхности молекулы главного комплекса гистосовместимости HLA класса II. Пептид с участием транспортных белков подается на поверхность клетки в составе структур HLA II класса. Обязательным условием является его расположение в пептид-связывающей бороздке молекул HLА II. После этого Т-хелпер взаимодействует при посредничестве своего антиген-распознающего рецептора с комплексом иммуногенный пептид-молекула HLA II класса АПК. Этот процесс и назван антигенной презентацией (рис. 9).  Для антигенной презентации справедлив феномен HLA-рестрикции (ограничения), который заключается в том, что Т-хелперы распознают только тот пептид, который подан (презентирован) антиген-презентирующей клеткой в комплексе с молекулами HLA II класса. Таким образом, Т-лимфоциты не способны самостоятельно распознавать антигены. Следует отметить, что чужеродный пептид будет распознан Т-хелперами только в том случае, если он представлен «своими» АПК, так как взаимодействие осуществляется лишь с теми молекулами гистосовместимости, которые присущи данному организму. Функция Т-хелпера, таким образом, ограничена (рестриктирована) по молекулам HLA класса II. Следует отметить, что с молекулами HLA класса II «подаются» пептиды, образующиеся из внеклеточных микроорганизмов. Пептиды внутриклеточных патогенов комплексируются с антигенами гистосовместимости I класса и распознаются Т-киллерами, поэтому цитотоксические Т-лимфоциты рестриктированы по молекулам HLA I класса. Одновременное распознавание Т-клетками чужеродного иммунодоминантного пептида и молекул HLA классов І или II собственного организма получило название феномена двойного распознавания. Существует иммунодефицитная болезнь, при которой нарушена экспрессия молекул гистосовместимости, т.н. синдром «голых» лимфоцитов. В таком случае становится невозможным осуществление эффективной антигенной презентации. В клинике развиваются упорно рецидивирующие вирусные и грибковые инфекции. Отмечается задержка психомоторного развития ребёнка.