1.Введение в токсикологию: предмет и задачи (определение понятия «токсикологии», цель и задачи токсиметрии, токсикодинамика и токсикокинетика)

Закон об охране природной окружающей среды(статья 42):

«Каждый имеет право на благоприятную окружающую среду, достоверную информацию о ее состоянии и на возмещение ущерба, причиненного его здоровью или имуществу экологическим правонарушением».

Самым простым определением является: токсикология – наука о ядах (toxicon – яд, logos – наука). Можно привести и другие определения: 1)«Токсикология – наука, изучающая ядовитые вещества и их влияние на растительный и животный организм» (Баженов С.В.,1964), 2)«Токсикология – это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда» (Лужников Е.А., 1994).

3)Токсикология – наука о потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы.

Яд – мера (единство количества и качества), в рез-те к-рого при определенных условиях возникает отравление.

Яды – суть вещества, вызывающие повреждения организма немеханическим путем.

Токсикология изучает также механизмы токсического действия, диагностику, профилактику и лечение отравлений. Токсикологию можно подразделить на три обобщенных и взаимосвязанных направления: экспериментально-теоретическое, профилактическое (гигиеническое) и клиническое. Первая из них изучает основные закономерности взаимодействия вещества с биологическими объектами. Профилактическая токсикология занимается предупреждением потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы и экосистемы. Клиническая токсикология исследует заболевания, возникающие вследствие влияния на человека ЗВ ОС.

Изучение любого вредного вещества предусматривает установление количественных показателей токсичности и опасности его, т.е. показателей токсикометрии. Токсикометрия – это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов. В дословном переводе «токсикометрия» означает измерение токсичности.

Цель: используя целый ряд качественных и количественных критериев, токсикометрия позволяет осуществлять целенаправленный отбор менее токсичных и опасных веществ на стадии синтеза новых соединений для последующего внедрения их в сферу производства и быта.

Задачи: оценка токсичности и опасности химических соединений; анализ технологических процессов по уменьшению или исключению вредных веществ; предъявление требований к производству, очистных сооружениям и индивидуальным средствам защиты. В основе токсикометрии лежит установление ПДК вредных вещ-в в различных средах.

ТОКСИКОДИНАМИКА

Структурный компонент биосистемы, с к-рым вступает в хим. взаимодействие токсикант, наз-ся его «рецептором/мишенью». В качестве рецепторов могут выступать биополимеры клеток и их фрагменты. Пример: рецептором оксида углерода (СО2) в организме — молекула гемоглобина, а рецепторной областью (фрагмент гемоглобина) - ион двухвалентного железа, заключенный в порфирированное кольцо гема. Рецепторы осуществляют процесс связывания на биосубстрате ксенобитиков, под-чиняясь закону действующих масс, и подразделяются на: 1)селективные; 2)постоянные, 3)рецепторы с изменяющейся стр-рой. Мишенями (рецепторами) для токс. действия могут быть: 1)структ.элементы межклет-го пространства, 2)структ.элемент. клеток орг-ма,3)структ.элементы систем регуляции клет.акт-ти.

Формирование токсического эффекта включает 4 стадии: доставка токсиканта к органу- мишени; взаимодействие с эндогенными молекулами –мишенями и другими рецепторами токсичности; инициирование нарушений в структуре и/или функционировании клеток; восстановительные процессы на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях. Мишени для токсикантов – практически все эндогенные соединения:1. Макромолекулы, наход-ся либо на пов-ти, либо внутри отдельных типов клеток . 2. Нуклеиновые кислоты (особенно ДНК). 3. Белки . 4. Клеточные мембраны. 5. Ферменты (мишень в основном для токсического метаболита), т.к. сам фермент ответственен за синтез этого метаболита.

Токсикокинетика – раздел биохимической токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации.

Важнейшие характеристики веществ, влияющие на его токсикокинетические параметры:- коэффициент распределения в системе масло/вода; - размер молекулы;

- константа диссоциации; - химические свойства.

Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков:

Свойства компартментов:- соотношение воды и жира в клетках, тканях и органах;

- наличие молекул, активно связывающих токсикант.

Свойства биологических барьеров: - толщина; - наличие и размеры пор;

- наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

Физиологическая токсикокинетика учитывает анатомно-физиологические особенности органов и тканей у различных биологических видов (объем, масса органа, кровоток через органы, связывание с белками, интенсивность и характер метаболизма в органах и т.д.)

2.Общая характеристика вредных веществ и их лимитирующие признаки (санитарно-токсикологическая, органолептическая, общесанитарная х-ка ВВ; связь токсикологии, адаптации и стресса; концепция общих механизмов токсичности/стадии: тревоги, резистентности и ситощения)

Как правило, под «вредным» понимается вещ-во, к-рое при контакте с живым организмом / человеком может вызвать заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами как в процессе контакта с ним, так и в отдаленные сроки жизни настоящего и последующего поколений. Вредные хим.вещ-ва (орг., неорг.,элементорг.) в зависимости от их практического использования подразделяются на: 1)промышл.яды, используемые на производстве (орг.раств-ли, топливо, красители); 2)ядохимикаты, испол-мые в с/х (пестициды, инсектициды, пр.); 3)лекарственные средства; 4)бытов.химикаты (пищ.добавки, средства санитарии, личн.гигиены, косметики); 5)биол.раст.и жив.яды (растений, животных, насекомых); 6)отравляющие вещ-ва (зарин, иприт, фосген, пр.).

Яд - вещество, которое в малом кол-ве, при соприкосновении с живым организмом разрушает здоровье или уничтожает жизнь. Яды обладают избирательной токсичностью. Их разделяют на: 1)сердечные с кардиотокс.действием /лекарств.преп-ты, раст.яды, соли Ме/; 2)нервные с наруш.псих.деят-сти /СО, алкоголь, наркотики, снотворн. лек.преп./; 3)печеночные /хлорир-ные УВ, ядовитые грибы, фенолы, альдегиды/; 4)почечные /соединения тяж.Ме, этиленгликоль, щавеливая к-та/; 5)кровяные /анилин и его произв-ные, нитриты, мышьяковист.водород/; 6)легочные /оксид азота, озон, фосген, пр./.

ЗВ проникают в орг-зм через органы дыхания, жел.-кишечн.тракт и кожу.

Лимитирующие признаки вредности (ЛПВ) веществ (признак, характеризующийся наименьшей безвредной концентрацией ВВ): санитарно-токсикологический(концентрацию, при превышении кот. ВВ становится токсичным для человека);

общесанитарный (конц., при превыш. кот. нарушается санитарное состояние объекта);

органолептический( конц, при превышении кот. возникает изменение характеристик объекта при восприятии человеком: цвет, вкус, запах…).

ПДК устанавливается на основании определения ЛПВ - по наименьшему из трех. Для этого необходимо: обоснование необходимости изучения биоэффективности того или иного соединения; первичная оценка максимальной эффективности на организмы в короткие сроки; осуществление хронического эксперимента (для малых и субмалых доз); обоснование ПДК/ПДУ для разных ландшафтных зон Земли.

Концепция «общих механизмов токсичности». Согласно этой концепции процесс интоксикации в динамике можно рассматривать как двухфазный: первая фаза — это перв.токсикогенные реакции, не явл. ведущими и играют роль триггера, т. е. пускового механизма; вторая фаза — это клиническая картина, тяжесть и исход интоксикации, определяющие процессы «общих мех-мов токсичности, отв.за формирование «неспецифических синдромов». Эта концепция базируется на «теории функцион.систем» П.К.Анохина.

Первичные токсикогенные реакции I Структуры общих механизмов токсичности (наборы неспециф.компенсаторных реакий) I Средства профилактики и терапии Токсикология, адаптация, стресс

Токсикология ЗВ тесно связана с адаптационными возможностями организма, причем понятие «адаптация» - приспособительная реакция орг-ма на изменения ОС, основой к-рых является принцип целостности организма и единства орг-ма и ОС. Адаптация тесно связана с понятием «стресс» (напряжение) — неспецифической (общей) реакцией на любое сильное воздействие. Концепцию стресса выдвинул в 1936 г. канадский ученый Ганс Селье. Под «экологическим стрессом» понимают состояние напряжения организма, вызванное резкими изменениями ОС природн. и антропоген. происхождения. При стрессе возникает комплекс защитных реакций организма, носящий название адаптационного синдрома (современный термин – авторегуляция). Различают следующие защитные реакции орг-ма: 1)стадия тревоги (мобилизация защитных сил); 2)стадия резистентности (приспособл.к действующему фактору); 3)стадия истощения (при сильном и длительном стрессе может привести к болезни и смерти). Согласно Г.Селье, гибель организма наступает в том случае, когда «адаптационная энергия организма» меньше «активной энергии действующего агента». В наших работах (Козлов Ю.П., Чернышов В.И.) аналогичная трехпериодная схема наблюдалась при действии ЗВ (соли ТМе, гербициды, ПАВ, ПАУ) на ответные реакции рыб (по соотношению реакций АОА/СРО: 1) >> 1; 2) = 1; 3) > 1).

3.[ Основные понятия токсикологии (факторы вредного воздействия, физ., хим. и биол; понятие «токсичности», «толерантности»; классификация ВВ по «избирательной токсичности»:сердечно-сосуд, печеночные, почечные, кровяные, желудочно-кишечного, нервно-психологические «яды»; экспериментально-теоретическая, профилактическая, клиническая токсикология; токсикологическая химия (раздел «экотоксикологии»); промышленная и токсикологическая экология; зависимость токсич. Действия ВВ от условий внутренней и внешней окружающей среды; острое и хроническое отравление токсикантами и пр.) и токсикологические характеристики. Классификация токсикантов по: происхождению, использованию человеком, условиям воздействия.]

Можно выделить три группы факторов вредного воздействия: физические, химические и биологические. По этому же принципу классифицируются загрязнения и загрязнители. К физическим относятся механические, тепловые, шумовые, радиационные; к хим. - действие ЗВ; к биологическим – микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности.

ТОКСИЧНОСТЬ – как свойство (способность) химических веществ, действуя немеханическим путем, вызывать их повреждение или гибель. Вещества существенно различаются по токсичности. Чем в меньшем количестве химический агент способен вызывать повреждение биосистемы, тем он токсичнее.

На молекулярном уровне токсичность – это химическое взаимодействие между токсикантом и молекулой-мишенью;

Под токсичностью вещества понимают способность наносить вред живому.

Токсичность (toxicity) – это мера несовместимости вещества с жизнью (И. В. Саноцкий, 1970).)

Толерантность – способность организма переносить воздействие определенных количеств веществ без развития токсических эффектов.

Классификация по «избирательной токсичности»

-«Сердечные яды» - Кардиотокс. действ. (наруш.ритма и провод-сти сердца, дистрофия миокарда) при воздействии: Сердечные гликозиды, трициклические антидепрессанты, растительные яды, животные яды, соли бария и калия

-«Нервные яды» - Нейротоксическое действие (наруш.псих-ской активности, токсическая кома, параличи) при возд.: Психофарм.средства (наркотики, транквилизаторы, снотворные), фосфорорганика, угарный газ, алкоголь и его суррогаты

-«Печеночные яды» - Гепатотоксическое действие (токсическая гепатопатия) при возд.: Хлорированные углеводороды, ядовитые грибы, фенолы и альдегиды

-«Почечные яды» - Нефротоксическое действие (токсическая нефропатия)При возд.: Соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота

-«Кровяные яды» - Гематоксическое действие (гемолиз, метгемоглобинемия) при воз.: Анилин и его производные, нитриты, мышьяковистый водород

-«Желудочно-кишечные яды» - Гастроэнт. действие (токсический гастроэнтерит) при возд.: Концентрированные кислоты и щелочи, соединения тяжелых металлов и мышьяка.

Токсикологию можно подразделить на три обобщенных и взаимосвязанных направления: экспериментально-теоретическое, профилактическое (гигиеническое) и клиническое. Первая из них изучает основные закономерности взаимодействия вещества с биологическими объектами. Профилактическая токсикология занимается предупреждением потенциальной опасности вредного воздействия веществ на живые организмы и экосистемы. Клиническая токсикология исследует заболевания, возникающие вследствие влияния на человека ЗВ ОС.

Токсикологическая химия - наука о химических превращениях токсических веществ и их метаболитов в организме, методах их выделения из объектов биологического происхождения, обнаружения и количественного определения.

Разделы токсикологической химии:

-Биохимическая токсикология(вопросы механизмов токсического действия веществ на такую сложную систему как живой организм: кинетика всасывания, распределения, выделения, механизмы метаболитических реакций, пути и механизмы транспорта веществ)

-Аналитическая токсикология (способы и методы химического анализа в приложении к биологическим объектам.

Особое место принадлежит промышленной токсикологии, изучающей действие на человека вредных веществ, встречающихся в производственных условиях, с целью разработки санитарно-гигиенических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на создание наиболее благоприятных условий труда. Токсикологическая экология – относительно молодой раздел токсикологии, изучающий действие веществ на разных уровнях организации биологических систем (молекулярно-генетическом, онтогенетическом, популяционно-видовом, биогеоценотически-биосферном). При этом основное внимание уделяется не отдельным организмам, а их связям, т.е. биоценозам и экосистемам, а также трансформации веществ в окружающей среде.

Экологическая токсикология - направление заним. исследованиями токсичности, канцерогенности, мутагенности и тератогенности ЗВ/ВВ/, поведением токсикантов в ОС, механизмов их локализации и пр.

Отравление – химическая травма:

Токсическое действие химического вещества зависит от:

• его дозы (токсической);

• физических и химических свойств;

• условий применения (путь введения, наличие и качество пищи в желудке);

• состояние организма человека (пол, возраст, болезнь, вес, генетические факторы и др.)

• присутствия других веществ, вместе с которыми вводится яд в организм. При этом действие ядов может усилиться – проявляется синергизм (например, барбитураты или алкалоиды с алкоголем), или ослабляться.

По характеру развития отравлений различают острые отравления и хронические . Острые отравления развиваются при однократном поступлении в организм токсической дозы и резким, ярко выраженным началом заболевания. При хронических отравлениях происходит длительное, иногда дискретное поступление вредных веществ в малых (субтоксических) дозах. При этом признаки заболевания появляются не сразу и не так ярко выражены, как при острых отравлениях.

Классификация токсикантов: 1)по происхождению 1.1.Токсиканты естественного происхождения. 1.1.1.Биологического происхождения. 1.1.1.1.Бактериальные токсины. 1.1.1.2.Растительные яды. 1.1.1.3.Яды животного происхождения. 1.1.2.Неорганические соединения. 1.1.3.Орг.соед.небиологического происхождения. 1.2.Синтетические токсиканты.

2)по способу использования человеком 2.1.Ингредиенты хим.синтеза и спец.видов производств. 2.2.Пестициды. 2.3.Лекарства и пищевые добаки. 2.4.Косметика.

2.5.Топлива и масла. 2.6.Растворители, красители, клеи. 2.7.Побочные продукты хим.синтеза, примеси и отходы. 3)по условиям воздействия 3.1.Загрязнители ОС (воздуха, воды, почвы, продовольствия). 3.2.Профессиональные (производственные) токсиканты. 3.3.Бытовые токсиканты. 3.4.Вредные привычки и пристрастия(табак, алкоголь, наркотики, лекарст.) 3.5.Поражающие факторы при спец.условиях воздействия. 3.5.1.Аварийного и катастрофического происхождения. 3.5.2.Боевые отравляющие вещества и диверсионные акты.

Токсикологические характеристики:

Предельно-допустимая концентрация химического соединения во внешней среде – такая концентрация, при взаимодействии которой на организм человека периодически или в течение всей жизни  - прямо или опосредованно через экологические системы, а также через возможный экономический ущерб – не возникает соматических (телесных) или психических заболеваний (в том числе скрытых и временно компенсированных) или изменений состояния здоровья, выходящих за пределы приспособительных физиологических реакций, обнаруживаемых современными методами исследования сразу или в отдельные сроки жизни настоящего и послед. поколений. Основанием для установления ПДК является концепция пороговости вредного действия веществ. Порог вредного действия (однократного и хронического) – это минимальная концентрация (доза) вещ-ва в объекте ОС, при возд. к-рой в орга-ме (при конкретн. усл-ях поступл. вещ-ва и стандартной статист.группе биоты) возникают изменения, выходящие за пределы физиол. приспособ.реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.

Порог однократного действия обозначается символом Lim_ac , порог хронического действия  символом Lim_ch . Под токсичностью, как мерой несовместимости химического вещества с жизнью, понимают величину обратную абсолютному значению средней смертельной дозы ( I / DL₅₀ ) или концентрации ( I / CL₅₀). При этом под дозой имеется в виду количество вещества, воздействующее на организм. Доза за единицу времени называется уровнем дозы. Величины средних смертельных доз или концентраций выбраны потому, что эти величины, соответствующие гибели 50% подопытных объектов, наиболее статистически достоверны.

Концентрации воздействующего вещества выражаются обычно в следующих единицах: мг/м³ , мг/л, мг/кг, %, в частях на миллион (ppm – parts permillion).

Дозы выражаются в единицах массы или объема вредного вещества на единицу массы животных (мг/кг, мм/кг).

Допустимое суточное поступление (ADI ) – приемлемая скорость поступления вещества в организм за сутки, часто в условиях продолжающегося воздействия. При введении этого показателя в качестве гигиенического норматива или осуществлении мониторинга с учетом допустимой скорости поступления в качестве эталонного уровня соответствующий период усреднения данных составляет около суток.

Допустимое поступление за неделю (AWI ) – скорость поступления вещества в организм, оцененная за период, равный одной неделе, часто в условиях продолжающегося воздействия. При использовании этого показателя в качестве гигиенического норматива или осуществлении мониторинга с использованием его в качестве эталонного уровня, период усреднения данных составляет одну неделю (7 суток). Допустимые остаточные количества – ДОК ( максимально допустимый уровень – МДУ) – это такие количества веществ в продуктах питания, которые не могут вызвать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья контингентов населения, потребляющих эти продукты, или отрицательно влиять на последующие поколения.

Наиболее распространенный в СССР показатель – КВИО (коэффициент возможности ингаляционного отравления) - отношение концентрации насыщенных паров вещества в воздухе при 20° С к средней смертельной концентрации вещества для мышей (при 2-ч часовой экспозиции и 2-х недельном сроке наблюдения).

Для установления величины безопасного гигиенического регламента (ПДК) необходимо уменьшение заведомо токсичной концентрации. Это уменьшение характеризуется коэффициентом запаса, который устанавливается для каждого вещества с учетом количественных и качественных особенностей его действия и определяется отношением минимально действующей концентрации в хроническом опыте к ПДК. И. В. Саноцким были сформулированы положения к обоснованию величины коэффициента запаса (КЗ). Он должен увеличиваться: -    с увеличением абсолютной токсичности; -    с увеличением КВИО (коэфф. возможности ингаляц.отравления); -    с уменьшением зоны острого действия; -    с увеличением кумулятивных свойств (коэффициент кумуляции, зона хронического действия, зона биологического действия); -    при значительных различиях в видовой чувствительности подопытных животных; -    при выраженном кожно-резорбтивном действии (для веществ, находящихся в газовой фазе).   Численно КЗ обычно принимается не менее 3 и не более 20. При развитии необратимых эффектов коэффициент запаса должен быть увеличен.