Краткая токсикологическая характеристика основных химических соединений, применяемых в химико-фармацевтической промышленности

Органические растворители широко используются в синтезе лекарственных препаратов, а также применяются для экстракции и растворения различных химических продуктов. Используемые в лекарственной промышленности органические вещества по своему строению относятся к различным классам химических ве­ществ: спирты (метиловый, этиловый, бутиловый и др.), эфиры (метилацетат, этилацетат, бутилацетат), кетоны (циклогекса-нон), предельные и непредельные соединения жирного ряда (бензин, этилен и др.), циклического или ароматического ряда (бензол и его гомологи), хлорированные углеводороды (дихлор­этан, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и др.). Все эти вещества по физико-химическим свойствам относятся к раство­рителям. В производственных условиях получения лекарствен­ных препаратов пары органических веществ проникают в орга­низм главным образом через органы дыхания и в меньшей сте­пени через кожу. При этом опасность развития интоксикации в значительной степени зависит от летучести органических соеди­нений, поскольку загрязнение ими воздуха рабочей зоны про­исходит быстрее, чем малолетучими веществами.

К легколетучим органическим растворителям относятся эти­ловый эфир, бензин, бензол, толуол, дихлорэтан, хлороформ, эфиры уксусной кислоты, ацетон, трихлорэтилен, метиловый спирт и др. В группу среднелетучих веществ входят ксилол, хлорбензол, бутиловый спирт и др. Малолетучими органиче­скими соединениями являются нитропарафины, этиленгли-коль, тетралин, декалин и др.

Насыщение организма органическими веществами указан­ных групп и их дальнейшая судьба определяются растворимо­стью в жирах и воде. Так, установлено, что при вдыхании ле­тучие органические вещества задерживаются в верхних дыха­тельных путях, причем чем выше коэффициент растворимости паров этих веществ в воде, тем большее количество вещества задерживается в верхних дыхательных путях. Например, за­держка этилового спирта составляет 80 % (коэффициент рас­творимости 1500), ацетона — 42 % (к.р. 406,5), дихлорэтана — 16 % (к.р. 17,5).

Насыщение крови летучими органическими веществами и их проникновение в различные ткани является результатом слож­ных процессов, зависящих прежде всего от кровоснабжения ор­гана и липотропности яда. Органическое вещество тем скорее и в большем количестве проникает в клетку, чем выше его рас­творимость в жирах, т. е. чем больше коэффициент масло/вода и лучше кровоснабжение данного органа. Химические соединения, обладающие большой липотропностью, легко проникают и через кожу. Такие вещества представляют значительную опасность для организма, поскольку насыщение его происхо­дит одновременно двумя путями. Поэтому большое значение имеет соблюдение гигиенических требований, направленных на предупреждение возможности загрязнения кожи раствори­телями. Для таких веществ устанавливаются более низкие ПДК их паров в воздухе.

Освобождение организма от поступивших летучих органиче­ских веществ происходит разными путями. Часть веществ (на­пример, бензин) выделяется из организма в неизмененном виде через легкие. Через почки выделяются преимущественно веще­ства, обладающие хорошей растворимостью в воде. Большин­ство всосавшихся веществ подвергается в организме метаболиз­му с образованием разных продуктов, иногда более токсичных, чем исходные компоненты. Процессы обезвреживания проте­кают в основном в печени, меньше — в других органах.

Характер и степень выраженности токсического действия на организм летучих органических веществ в большинстве случаев определяются их физико-химическими свойствами. Эти веще­ства обладают способностью оказывать наркотическое дейст­вие. Степень выраженности и быстрота наступления наркоти­ческого эффекта зависят от скорости насыщения ими тканей организма. Вещества с высоким коэффициентом распределе­ния масло/вода быстро накапливаются в клетках ЦНС, богатых липоидами, и оказывают наркотическое действие значительно быстрее, чем пары жидкостей, хорошо растворяющихся в воде.

Под влиянием органических соединений происходят физи­ко-химические изменения в цитоплазме клеток и биохимиче­ские нарушения, в частности угнетение активности некоторых ферментов — холинэстеразы, ферментов, участвующих в окис­лительных процессах. Органические вещества (наркотики) рез­ко снижают проницаемость клеточных мембран для ионов на­трия, в результате чего затрудняется процесс возникновения полны возбуждения в постсинаптической мембране нейрона. При этом нарушается способность нейронов к генерации серии импульсов в ответ на раздражение, вследствие чего функцио­нальная лабильность нервных центров уменьшается и в них возникает явление парабиоза (снижение возбудимости). Таким образом, благодаря высокой липотропности эти вещества спо­собны избирательно накапливаться в липоидном материале мембран и нарушать их функции.

В зависимости от растворимости в воде летучие органические соединения делятся на два типа: гидрофобные (бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и др.) и гидрофильные (спирты, ке­тоны и др.). Наркотики первого типа оказывают наркотическое действие на высоком уровне лабильности (длительная первая фа­за парабиоза). Они обладают выраженной способностью вызы­вать функциональные нарушения нервной системы. Органические вещества, относящиеся к гидрофильным наркотикам, в не­больших концентрациях угнетают рефлекторную деятельность.

При остром отравлении органическими веществами (ацетон, амилацетат, этилацетат, бутилацетат, бензол и др.) на первый план выступают такие симптомы, как легкое опьянение, возбу­ждение, беспричинный смех, нарушение координации движе­ний. В дальнейшем наступают сонливость, угнетенное состоя­ние, появляются головные боли и головокружение, тошнота, судороги, снижается артериальное давление. В ряде случаев от­равление может сопровождаться потерей сознания, а при боль­ших концентрациях наступает смерть.

Для хронической интоксикации всеми органическими веще­ствами, обладающими наркотическим свойством, характерно медленное, в течение ряда лет, развитие гипоталамической дис­функции, проявляющейся явлениями астении, нейроциркуляторной дистонии или эндокринно-вегетативной дисфункции, с постепенным формированием функциональных, а в дальней­шем и органических изменений в головном мозге. У пострадав­ших отмечаются плохое самочувствие, плохой аппетит, похуда­ние, быстрая утомляемость, сонливость.

Несмотря на наличие общих механизмов действия, метабо­лизм различных летучих органических соединений в организме специфичен, поэтому клиническая картина интоксикации ха­рактеризуется своими особенностями. В одних случаях преоб­ладают симптомы поражения нервной системы, в других — ор­ганов кроветворения или паренхиматозных органов и т. д. Так, при отравлении сероуглеродом преобладает поражение нерв­ной системы. Наиболее характерны полиневриты с преимуще­ственным поражением вначале чувствительных волокон, а в дальнейшем и двигательных. Наряду с угнетением ахиллова и других рефлексов возникают трофические изменения — атро­фия мышц, цианоз, похолодание, потливость конечностей. Симптомы полиневрита сочетаются с мозговыми расстройства­ми: головной болью, головокружением, эмоциональной неус­тойчивостью, ухудшением сна, памяти и др. Преимуществен­ное поражение нервной системы наблюдается и при отравле­нии трихлорэтаном.

Характерной особенностью отравления бензолом и его гомо­логами является поражение системы кроветворения.

Четыреххлористый углерод и дихлорэтан обладают наркоти­ческим и раздражающим свойствами, а также вызывают пора­жение паренхиматозных органов.

Амидо- и нитросоединения циклических углеводородов ока­зывают разностороннее действие на организм с поражением, как правило, ЦНС, системы кроветворения и печени. Так, при острых отравлениях нитробензолом, анилином отмечается циа­ноз кожи и слизистых оболочек, что связано с образованием метгемоглобина. Поражение нервной системы проявляется головной болью, сонливостью, слабостью, а в более тяжелых слу­чаях наблюдаются оглушенность, затемнение сознания, иногда судороги. При хронических формах развивается картина, сход­ная с симптомами острого отравления, но протекающая с пре­обладанием поражения той или иной системы: в одних случаях более выражены признаки анемии, в других — токсического ге­патита или астении.

Двухъядерные амидосоединения и полициклические углево­дороды характеризуются канцерогенной активностью при воз­действии на организм.

Спирты — метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый, амиловый, аллиловый — в производственных условиях посту­пают в организм через легкие в виде паров, за исключением ме­тилового спирта, который может проникать и через кожу. Спирты являются выраженными наркотиками и подчиняются правилу Ричардсона: с увеличением числа углеродных атомов сила наркотического действия возрастает. Так, сила наркоти­ческого действия аллилового спирта в 4 раза больше, чем эти­лового. Токсичность этой группы веществ в большей степени зависит от продуктов их превращения в организме. Этиловый и пропиловый спирты в организме быстро окисляются до угле­кислоты и воды, метиловый спирт — до высокотоксичных фор­мальдегида и муравьиной кислоты. Одноатомные спирты оказывают преимущественно раздражающее действие на слизи­стые оболочки.

Летучие органические вещества по степени токсичности мо­гут относиться как к группе малотоксичных соединений (аце­тон, бензин и др.), так и к высокотоксичным и опасным соеди­нениям (метиловый спирт, четыреххлористый углерод, сероуг­лерод, бензол и др.).

Пары многих органических веществ могут оказывать раздра­жающее действие на слизистые оболочки глаз и верхние дыха­тельные пути. Раздражающий эффект в большей мере проявляется у тех веществ, которые обладают хорошей растворимостью в воде.

При выполнении подготовительных операций и процессах собственно получения лекарственных препаратов используемые в технологии органические вещества могут вызвать поражение кожи. При этом биологическое действие веществ на кожу воз­растает с увеличением коэффициента растворимости их в жирах. При контакте с органическими веществами нарушаются барьерная функция эпидермиса и функции сальных желез, изменяется содержание липидов кожи. К ранним изменениям кожи отно­сятся сухость, шелушение, шероховатость, эритематозные пятна и трещины на пальцах и боковых поверхностях кистей. Субъек­тивно отмечаются слабое жжение, зуд различной интенсивности.

Весьма характерным свойством ряда органических веществ является действие на систему крови, наиболее выраженное у ароматических углеводородов (бензол, хлорбензол, дихлорбен-зол и др.). В результате действия этих веществ наблюдается по­ражение костномозгового кроветворения с развитием гипопластического состояния.

В настоящее время установлено, что токсическое действие бензола и его производных на кроветворение связано с образо­ванием продуктов его превращения — фенольных метаболитов (пирокатехин, гидрохинон). Действие толуола на кровь имеет свои особенности, что, очевидно, связано с иными путями метаболизма данного вещества, в результате чего отмечаются интактность лейкопоэза, активация эритро- и тромбопоэза.

Токсическое специфическое действие летучих органических веществ проявляется и в поражении паренхиматозных органов, наиболее часто — печени. Этим свойством обладают прежде всего вещества, относящиеся к группе хлорзамещенных угле­водородов (хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан, четы-реххлористый углерод). Функциональные нарушения печени вызываются бензолом, толуолом, циклогексаном и др.

В патогенезе интоксикации организма основное значение имеет непосредственное воздействие химических веществ или продуктов их метаболизма на паренхиму печени или почек. Местом первичного действия гепатотоксических ядов, например четыреххлористого углерода, являются мембраны эндоплазматического ретикулума, а затем лизосом и митохондрий, повре­ждение которых является ведущим в механизме гибели клеток печени. При воздействии высоких концентраций нередко раз­виваются жировая дистрофия и некроз гепатоцитов.

Клиническая картина токсического поражения печени разви­вается к концу 1-х или 2-х суток после отравления. Появляется желтушность кожных покровов, склер, увеличивается печень. В моче повышается содержание билирубина, желчных пигмен­тов и уробилина. Нарушается белковый, жировой и другие виды обмена. Особенностью интоксикации четыреххлористым углеро­дом является то, что наряду с токсическим гепатитом происходит нарушение функции почечных канальцев, проявляющееся аль­буминурией, микрогематурией, олигурией и цилиндрурией.

Весьма характерным свойством хлорированных углеводородов является их аллергенное действие.

Многие технологические процессы получения лекарствен­ных препаратов связаны с применением кислот, щелочей, не­которых органических и неорганических веществ, находящихся в твердом, жидком и газообразном состоянии и оказывающих преобладающее действие на кожу.

Среди минеральных кислот в производстве лекарственных средств находят применение серная кислота и ее растворы, а также азотная, хлористоводородная, фтористоводородная ки­слоты. Попадая на кожу, кислоты и их растворы в зависимости от концентраций вызывают химический ожог разной степени от I (гиперемия) до III (язвы, некроз мягких тканей). При час­тых контактах с водными растворами кислот возможно появле­ние сухости кожи, шелушение, огрубение кожи тыла кистей, гиперкератоз (утолщение рогового слоя) ладоней, трещины, дерматиты. Наряду с указанными изменениями могут появ­ляться весьма болезненные единичные язвочки — "птичьи глаз­ки", локализующиеся обычно на пальцах рук. При воздействии азотной кислоты наблюдается характерное окрашивание пора­женных участков в коричневый цвет.

Едкие щелочи (едкий натр, едкое кали) могут использоваться в химико-фармацевтической промышленности как в твердом виде, так и в растворах разной концентрации. Эти вещества в слабых концентрациях оказывают обеззараживающее, а в силь­ных — прижигающее действие, причем прижигающее действие их более сильное, чем кислот. В ряде случаев могут возникать тяжелые и плохо поддающиеся лечению ожоги. При длитель­ном воздействии слабых растворов щелочей наблюдаются су­хость кожи, повышенная потливость, иногда развивается дер­матит, отмечаются ломкость ногтей, трещины по краям.

Меньшим раздражающим свойством обладает кальциниро­ванная сода. При некоторых процессах пыль от нее может попа­дать не только на кожу рук, но и на область груди, в подмышеч­ные впадины, приводя к раздражению и изъязвлению. Особенно неблагоприятное воздействие оказывают горячие растворы, вы­зывающие изъязвления и экземы рук.

Хлор — тяжелый газ (плотность 2,49) зеленовато-желтого цвета с острым, удушливым запахом. Хорошо растворим в воде. Вредное влияние хлора на организм связано с его раздражаю­щим и прижигающим действием на слизистые оболочки верх­них дыхательных путей и легкие. Раздражающее действие ощу­щается сразу же после вдыхания газа.

При тяжелых острых отравлениях хлором наблюдаются явле­ния бронхита, бронхиолита, бронхопневмонии, а в более тяже­лых случаях развивается отек легких. В аварийных ситуациях, когда в воздухе рабочей зоны создаются значительные концен­трации хлора, возможны случаи молниеносной гибели постра­давших вследствие рефлекторного торможения дыхательного центра и спазма мышц голосовых связок.

При легких отравлениях поражаются главным образом верх­ние дыхательные пути с развитием фарингитов, ларингитов, иногда трахеитов и трахеобронхитов. При хронических инток­сикациях чаще всего наблюдаются катары, бронхиты, эмфизе­мы, пневмосклерозы.

Окислы азота (нитрогазы) — смесь различных окислов азота, в которой основной составной частью является его двуокись. В производстве лекарственных препаратов нитрогазы могут вы­деляться при процессах нитрования и при других операциях, связанных с использованием азотной кислоты. Нитрогазы оказывают выраженное раздражающее действие на органы дыхания и прежде всего на легкие. Воздействие на верхние дыхательные пути проявляется в меньшей степени. При легком отравлении отмечаются незначительный кашель, общая слабость. В более тяжелых случаях отравления после кратковременного периода мнимого благополучия (6—8 ч) раз­виваются признаки отека легкого: мучительный сильный ка­шель с выделением пенисто-кровянистой мокроты, высокая температура, нарушение деятельности сердечно-сосудистой системы.

Прогрессирующий отек легких может привести к летальному исходу.

При хронических интоксикациях низкими концентрациями этих веществ наблюдаются заболевания верхних дыхательных пу­тей, изменения со стороны зубов, выражающиеся в появлении зеленого налета и разрушении эмали. В ряде случаев появляются признаки нарушения функций нервной и сердечно-сосудистой систем, обмена веществ и морфологического состава крови.

Сероводород — бесцветный газ с характерным запахом тух­лых яиц. Оказывает выраженное угнетающее влияние на дыха­тельные ферменты, что обусловливает развитие тканевой ги­поксии, раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей.

В результате воздействия высоких концентраций сероводо­рода нередко возникают так называемые молниеносные формы отравления, заканчивающиеся быстрой смертью, что связано с параличом дыхания и сердечной деятельности. При воздейст­вии меньших концентраций развивается судорожно-коматоз­ная форма интоксикации, характеризующаяся развитием силь­ного воспаления дыхательных путей вплоть до отека легких. Одновременно наблюдаются сильные головные боли, сниже­ние памяти и работоспособности.

Последствиями хронической интоксикации являются нару­шение процессов кроветворения и развитие бронхитов. Кроме того, возможно расстройство функции кишечника. Нередко развиваются вазовегетативный синдром, дрожание пальцев, век, языка, болезненность мышц и др.

Аммиак относится к сильнораздражающим газам с острым характерным запахом. Широко применяется в производстве бе­лого стрептоцида, гексамидина, синтомицина и др. Вызывает раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и глаз. Высокие концентрации (более 40 мг/м3) приводят к раз­витию воспалительных процессов верхних дыхательных путей, трахеи и бронхов. У пострадавших отмечаются насморк, боли при глотании, сильный кашель, слюнотечение, тошнота, рвота. Чрезвычайно опасно попадание раствора аммиака в глаза, что может вызвать быстрое помутнение роговицы, а в тяжелых слу­чаях привести к полной слепоте. При хронических интоксикациях наблюдаются конъюнкти­виты, катары верхних дыхательных путей, расстройства дея­тельности желудочно-кишечного тракта, умеренное малокро­вие. Попадание раствора аммиака на кожу может привести к ожогу с образованием пузырей и медленно заживающих язв.