Нарушения обмена при витаминной недостаточности

Производные ряда витаминов выступают в качестве кофакторов ферментов, катализирующих реакции обмена тех или иных аминокислот. Естественно, что при недостатке в организме любого из этих витаминов будут наблюдаться нарушения в ходе того или иного обменного процесса.

Так, например, витамин С участвует в процессинге тропоколлагена, а именно в превращении части остатков пролина полипептидных цепей тропоколлагена в остатки гидроксипролина. Наличие гидроксипролиновых остатков в молекуле тропоколлагена крайне важно в дальнейшем для образования межмолекулярных связей в ходе формирования коллагеновых волокон из отдельных молекул зрелого тропоколлагена. При недостатке витамина С гидроксилирование остатков пролина нарушается, в результате чего образуются дефектные коллагеновые волокна, обладающие значительно меньшей плотностью. Последствиями этого являются:

• во-первых, снижение прочности стенок сосудов, что приводит к кровоизлияниям в органах и тканях;

• во-вторых, из за снижения прочности коллагеновых волокон происходит также расшатывание и выпадение зубов — характерные признаки С-авитаминоза.

Важную роль в обмене аминокислот играет фосфопиридоксаль, являющийся производным витамина В₆, поскольку он является кофактором ферментов, катализирующих реакции трансаминирования аминокислот, декарбоксилирования и дезаминирования отдельных аминокислот (например, Тре или Сер). И хотя авитаминоз В₆ в чистом виде практически не встречается, поскольку этот витамин синтезируется микрофлорой кишечника, гиповитаминозы В₆ — не такое уж редкое явление. Они могут быть при беременности, при подавлении микрофлоры кишечника антибиотиками или при лечении туберкулеза некоторыми лекарственными препаратами. Недостаточность фосфопиридоксаля приводит к нарушению реакций трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот, в том числе нарушается распад триптофана и уменьшается уровень эндогенного синтеза витамина В₅. Отсюда — развитие при авитаминозе В₆ дерматита, похожего на дерматит при пеллагре.

При недостаточности витамина В₁ в клетках нарушается синтез заменимых аминокислот, в особенности Асп и Глу. Причиной этого является нарушение обмена углеводов с уменьшением содержания в тканях щавелевоуксусной и 2-оксоглутаровой кислот, служащих исходными субстратами для биосинтеза Асп и Глу.

Дефицит в организме витаминов В₉ и В₁₂ приводит к нарушению функционирования в клетках системы переноса одноуглеродных группировок, тесно связанной с обменом таких аминокислот как Сер, Гли и Мет. В результате нарушается синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, следствием чего является развитие фолиеводефицитной или В₁₂-дефицитной анемии.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ОТДЕЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ.

К настоящему времени известны многочисленные нарушения обмена отдельных аминокислот. Все эти нарушения могут быть отнесены к одному из трех основных вариантов:

• во-первых, это может быть нарушение обмена, главным образом катаболизма аминокислот;

• во-вторых, это может быть результатом нарушения всасывания аминокислот в кишечнике;

• в третьих, это может быть нарушение реабсорбции аминокислот в почечных канальцах.

Нарушения обмена аминокислот могут быть первичными, т.е, связанными с генетически обусловленным нарушением синтеза или ферментов, принимающих участие в обмене аминокислот, или белков, принимающих участие в работе механизмов всасывания аминокислот в кишечнике, а также белков, ответственных за реабсорбцию аминокислот в канальцевом аппарате почек. Однако эти нарушениями могут носить и вторичный характер, являясь, например, следствием развития того или иного заболевания.

Нарушение катаболизма аминокислот приводит к повышению их концентрации в тканях, а следовательно и в крови. Излишне высокая концентрация аминокислот в тканях может сопровождаться явлениями интоксикации, что особенно часто наблюдается в детском возрасте. Повышение содержания тех или иных аминокислот в крови обычно сопровождается появлением их в повышенных количествах в моче — развивается аминоацидурия. Иногда в крови или в моче могут накапливаться продукты неполного расщепления аминокислот, их химическая природа определяется уровнем метаболического блока в том или ином метаболическом пути. Естественно, что эти продукты неполного расщепления той или иной аминокислоты присутствуют и в моче.

Примерами заболеваний, возникающих в результате генетически обусловленного нарушения синтеза ферментов, участвующих в катаболизме аминокислот, могут служить гистидинемия, гипервалинемия, 3 варианта тирозинемии, 5 вариантов гиперфенилаланинемии и др.

Так, при гистидинемии в печени снижена активность фермента гистидазы, что сопровождается нарушением дезаминирования гистидина, повышением его содержания в крови и в моче. Наряду с этим в крови и в моче появляется имидазолпируват — продукт трансаминирования гистидина. Это результат включения альтернативного пути катаболизма гистидина в организме. Дети с дефектом гистидазы страдают умственной отсталостью и дефектами речи.

У детей с нарушением синтеза фермента валинаминотрансферазы в связи с нарушением первой реакции катаболизма валина в крови и в моче повышается содержание этой аминокислоты. Дети страдают нарушением умственного и физического развития.

При синдроме Рихнера-Ханхарта — одном из вариантов тирозинемии — дефектным ферментом является тирозинтрансаминаза. При этом заболевании в крови и в моче повышено содержание тирозина. Для детей с этой патологией характерны поражения глаз и кожи и умеренная умственная отсталость.

Широкую известность получили два варианта наследственного нарушения обмена фенилаланина и тирозина. При фенилпировиноградной олигофрении в результате генетически обусловленного дефекта фермента фенилаланин-4-монооксигеназы нарушается превращение фенилаланина в тирозин, в результате чего, во-первых, в организме накапливается избыток фенилаланина; во-вторых, фенилаланин начинает превращаться в фенилпируват и далее в фенилацетат и фениллактат:

Избыток фенилаланина оказывает токсическое влияние на центральную нервную систему ребенка, приводя к серьезному нарушению умственного развития ребенка. Таким же токсичным эффектом обладают фенилпируват, фениллактат и фенилацетат. В результате этого генетического дефекта развивается наследственное заболевание, известное под названием фенилкетонурия. Фенилкетонурия у ребенка развивается лишь в том случае, если в его геноме оба гена, ответственные за синтез фенилаланин-4-монооксигеназы дефектны. Частота появления гомозигот составляет в среднем 1:10000. В то же время в человеческой популяции около 2% людей являются носителями 1 дефектного гена, однако у них признаков фенилкетонурии не наблюдается. В то же время в потомстве от брака двух гетерозигот вероятность появления ребенка с обоими дефектными генами составляет 1:4, в связи с чем выявление носителей дефектного гена также представляется достаточно актуальной проблемой.

При обнаружении у ребенка фенилкетонурии его следует перевести на диету с минимальным содержанием фенилаланина. Полностью исключить фенилаланин из пищи невозможно, поскольку фенилаланин — незаменимая аминокислота. Ограничение фенилаланина в пищевом рационе должно сопровождаться контролем над содержанием в его крови фенилаланина. Нормальное содержание Фен в крови составляет 1-4 мг/дл или 0,042-0,168 ммоль/л. Ребенок должен находится на таком рационе до 6-летнего возраста. В более старшем возрасте он может быть переведен на обычный пищевой рацион, поскольку в более старшем возрасте токсический эффект фенилаланина и продуктов его аномального метаболизма исчезает. Считается, что у детей старше 6 лет в результате окончательного формирования гематоэнцефалического барьера рассматриваемые токсичные соединения перестают поступать в мозг.

Вторым вариантом наследственного нарушения обмена тирозина является алкаптонурия. При этом в организме нарушен переход гомогентизиновой кислоты в малеилацетоацетат из-за отсутствия в клетках фермента гомогентизат-диоксигеназы. В органах и тканях, в том числе в крови, повышается содержание гомогентизиновой кислоты, она в больших количествах выделяется с мочой, которая приобретает черный цвет из-за накопления в ней окрашенных продуктов конденсации гомогентизиновой кислоты. Однако каких-либо серьезных расстройств здоровья при этом нарушении метаболизма тирозина не наступает. Правда, иногда вследствие отложения продуктов конденсации гомогентизиновой кислоты в хрящах может развиваться потемнение ушных раковин или кончика носа, но это скорее косметический дефект, чем заболевание.

Иногда генетический дефект сопровождается нарушением синтеза фермента, принимающего участие в метаболизме нескольких аминокислот. Естественно, что такой дефект сопровождается тяжелейшими метаболическими расстройствами. Примером такого заболевания может служить кетонурия разветвленных кетокислот или “болезнь кленового сиропа”. При этой врожденной патологии в организме нарушен синтез декарбоксилазы разветвленных кетокислот, образующихся при дезаминировании валина, лейцина и изолейцина. В крови и в моче повышено содержание и перечисленных аминокислот, и их кетоаналогов. У больных детей наблюдаются многочисленные расстройства здоровья и развития, без лечения они обычно погибают в возрасте до года.

Врожденные нарушения реабсорбции аминокислот в почках также приводят к аминоацидуриям. Их развитие связывают с нарушением синтеза в канальцевом аппарате почек белков, принимающих участие в обратном всасывании аминокислот из первичной мочи. Типичными примерами таких патологических состояний являются синдром Лаува, цистин-лизинурия, болезнь Вильсона, цистиноз или синдром Фанкони.

При синдроме Лаува наблюдается генерализованное нарушение реабсорбции аминокислот, в связи с чем в моче повышается содержание различных аминокислот. Одновременно в почках нарушается расщепление амидов: глутамина и аспарагина. Этим заболеванием страдают только мальчики.

Для цистин-лизинурии характерно увеличение содержания в моче больных цистина, лизина, аргинина и орнитина, причем содержания цистина в моче превышает норму в 20-30 раз и может составлять до 1 г в сутки вместо 30 мг в норме. Поскольку растворимость цистина довольно низкая — около 300 мг/л, в почечных канальцах могут образовываться цистиновые камни, нарушающие функцию почек. Содержание перечисленных аминокислот в крови находится в пределах нормы.

Предполагают, что в почечных канальцах, нарушен синтез одного из белков, участвующих в функционировании единой системы реабсорбции для этих 4 аминокислот.

При цистинозе или синдроме Фанкони увеличено выделение с мочой многих аминокислот, за исключением аминокислот с циклическим радикалом. Содержание цистеина и цистина в моче повышается в несколько десятков раз, остальных ациклических аминокислот — в 5-10 раз. Содержание аминокислот в плазме крови понижено, что, по-видимому, является следствием их потерь с мочой. Лишь содержание цистина и цистеина в крови и в тканях увеличено, что приводит к отложению кристаллов цистеина в селезенке, почках и др. органах с нарушением их функций.

Генетически обусловленные нарушения процессов всасывания аминокислот в кишечнике, в особенности если это касается незаменимых аминокислот, приводят к развитию явлений белковой недостаточности, что в детском возрасте сопровождается крайне неблагоприятными последствиями, включая задержку умственного и физического развития ребенка. Типичными примерами таких состояний являются синдром нарушения всасывания лизина и синдром нарушения всасывания метионина.

При болезни Хартнупа нарушается всасывание аминокислот в кишечнике, параллельно происходит нарушение реабсорбции аминокислот в почках, причем более всего нарушается всасывание и реабсорбция триптофана. Это наводит на мысль если не об идентичности систем всасывания аминокислот в кишечнике, и систем реабсорбции аминокислот в почечных канальцах, то об участии в них в качестве интегральных элементов этих систем одного и того же белка.

Аминоацидурия может быть вторичной, т.е. являться следствием тяжелого поражения почек в результате того или иного заболевания. Так, при хронических нефритах часто с мочой выделяется больше лизина, аргинина, пролина м цитруллина, хотя их уровень в крови остается в пределах нормы. При нефрозах почти всегда наблюдается аминоацидурия, а увеличение выделение с мочой этаноламина, таурина, ‑аминомасляной кислоты служит плохим прогностическом признаком при этих заболеваниях.