- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
КоличествоСР(+)больныхИАП
В%соотношении
50%45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
46%
41%
13%
Кожа Кожаислизистые Слизистые
Рисунок 49. Характеристика больных СР(+) по локализации первичныхвысыпаний.
Изрисунка49следует,чтоизолированноепоражениекожиикожно-слизистыйсиндромубольныхСР(+)встречалисьодинаковочасто.Следуетотметить,чтоизолированныекожныевысыпаниянаблюдалисьу25(46%)больных,изних16–СП,7–ВП,1–ВегП,1–ЛП.Кожно-слизистыйсиндромвыявлялсяу22(41%)больныхИАП:14–ВП,8–ПНП.Изолированныевысыпаниянаслизистыхоболочкахполостиртаигениталийбыливыявленыу7больныхВП.
КраевойфеноменНикольскогобылположительныму22(45,8%)из48СР(+)больных(рисунок50).
54
52
50
48
46
44
|
% |
Отр. |
54 |
Положит. |
46 |
42
Рисунок 50. Распределение больных СР(+) больных ИАП по частотеположительногокраевогосимптомаНикольского.
Анализданныхрезультатовцитологическогоисследованиямазков-отпечатковприпервичномобращениипроводилсяу36СР(+)больныхиз100.
Частотаобнаружения
акантолитическихклетокуСР(+)больныхИАПв%соотношении
70%60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
61%
3%
36%
Нет Сомнительно Есть
Рисунок51.Распределениерезультатовцитологическогоисследованиямазков-отпечатковуСР(+)больных.
Изрисунка51следует,чтоиз36СР(+)больныху13(36%)пациентовприанализемазков-отпечатковакантолитическиеклеткибылиобнаружены,у22(61%)-нет,уодногобольногорезультатбылсомнительным.
ВпервыйгодотначалалеченияобострениявозникалиувсехСР(+)больных.
Проведенанализтриггерныхфакторов,вызвавшихобострениезаболеваниявтечениепервогогодаотначалалечения,иихсвязьсо СР.
24%
2%
5%
7%
11%
15%
36%
НачальнаядозаСГК<80мг
Онкология
БыстроеснижениеСтресс
ИнсоляцияПрофвредности
Рисунок52.Факторы,провоцировавшиеобострениеИАПвпервыйгодуСР(+)больных.
Диаграмма52свидетельствуетотом,чтонаиболеечастойпричиной
развитияСРубольныхИАП,19(36%),быланедостаточноадекватнаяначальнаядозаСГК,менее80мг/сутвпреднизолоновомэквиваленте.Увсех8больныхПНПнаблюдаласьСР.БыстроеснижениеСГКотмечалосьу6(11%)больных.Стрессявлялсяпровоцирующимфакторомучетырехпациентов,инсоляция–утроихбольных,уодного-профессиональнаявредность(работасорганическимивеществами).ПричинуСРвыявитьнеудалосьу13(24%)больных.
Статистическийанализполокализациивысыпанийприобострениив1-йгодотначалалеченияпроводилсяу41СР(+)больногоИАП.
Таблица18. РаспределениеСР(+)больныхполокализациивысыпанийприобострениив1-йгодотначалалечения.
Высыпанияприобострениив1-йгодотначалалечения |
Количествобольных |
|
Абсолютноечисло |
% |
|
Эфемерныепузырив полостиртаигуб |
11 |
27 |
Эрозииикорки тольконаволосистойчастиголовы |
4 |
10 |
Вялыепузырии обширныеэрозиинакожетуловищаи верхнихконечностей |
4 |
10 |
Мелкиенапряженные пузыринакожетуловищаиверхнихконечностей |
11 |
27 |
Постоянно2-3эрозии, покрытыекорочкаминаживоте |
2 |
4 |
Нетобострений |
9 |
22 |
Итого: |
41 |
100 |
Изтаблицы18следует,чтоприанализелокализациивысыпанийвпервыйгодотначалалеченияэфемерныепузыринаслизистойоболочкеполостиртаигуб,атакжемелкиенапряженныепузыринакожетуловищаиверхнихконечностейнаблюдалисьодинаковочастоу11(27%)больных.Высыпаниянакожеволосистойчастиголовы,атакжевялыепузырииобширныеэрозиинакожетуловищаиверхнихконечностейотмечалисьодинаковочастоучетырехбольных.Постоянно2-3эрозии,покрытыекорочкаминаживоте-удвухпациентов;у9(22%)СР(+)больныхобостренийвпервыйгодотначалалеченияненаблюдалось.
Всвязистем,что19(35%)больныхначиналилечениеИАПвдругихстационарахРоссии,максимальнаяначальнаядозаСГКбыланиже80мг/сут.Уостальных35(65%)больных,получавшихлечениекаквклинике кожныхивенерическихболезнейПМГМУим.И.М.Сеченова,такивдругих
стационарахРоссии,максимальнаяначальнаядозаСГКбылавыше80мг/сут(рисунок53).
КоличествоСР(+)больныхИАПв
%соотношении
70% 65%
60%
50%
40%
30%
35%
ДозаСГК>80мг/сутДозаСГК<80мг/сут
20%
10%
0%
Рисунок53.МаксимальнаяначальнаядозаСГКуСР(+)больных.
Однаковсвязисторпиднымтечениемзаболевания,дажеприадекватнойдозеСГК,СР(+)больнымвынужденноназначаласьразличнаяадьювантнаятерапия.
43%
31%
9%
6% 9%
2%
Азатиоприн |
ЦиклоспоринА |
Плазмаферез |
Метотрексат |
Озон+Тимодепрессин |
Нетадьювантнойтерапии |
Рисунок54.АдьювантнаятерапиявпервыйгодлеченияуСР(+)больныхИАП.
Такимобразомизрисунка№54следует,что впервыйгодлечения31(57%)из54СР(+)больныхполучалиадьювантнуютерапию:17(31%)-АЗА,
3(6%)-Мет,5(9,2%)-ЦиклА.ОдномубольномувтечениепервогополугодалеченияназначалипоследовательноМет,АЗАиЦиклА(клиническийпример№9).Вкачествеадьювантнойтерапии5(9,2%)больнымназначалсятолькоплазмаферез,двое–получалиплазмаферезвсочетаниисЦиклАиМетсоответственно.Тимодепрессинназначался
одномубольномувсочетаниискурсомозонотерапии;23(42,6%)СР(+)больныхИАПадьювантную терапию неполучали.
Несмотря на проводимую терапию, как было представлено нарисунке54убольныхИАП наблюдалисьпоздниеобострения.
Ежегодные обострения
>5лет
4/5год
2/3год
Нетобострений
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
КоличествоСР(+)больныхИАПв%соотношении
Рисунок55.РазвитиепозднихобостренийуСР(+)больныхИАП.
Изрисунка55видно,чтоиз54СР(+)больныхпоздниеобострениянаблюдалисьу46(85%). ЕжегодныеобостренияИАПразвивалисьу33(61%)пациентов;у11(20%)больныхобострениявозникалина2/3годузаболевания,уодногобольного-на4/5годуотначалазаболеванияиуодногобольного-через5лет.Позднихобостренийненаблюдалосьуоднойбольнойнафонеадьювантнойтерапии.ЛетальныйисходнаступилвтечениепервогогодаотначалазаболеванияИАПу7(13%)больных,4изнихпогиблиотразличнойонкологическойпатологии(раклегкогосметастазамиворганысредостения,ракпрямойкишки,ракшейкиматкисметастазамивлимфоузлымалоготаза,ракклитора);уоднойбольнойразвилсяотекмозгаиотеклегкихнафонепневмониикакосложнениеиммуносупрессивнойтерапии,одинбольнойпогиботосложнений(панцитопения)прииммуносупрессивнойтерапии;однабольнаяумерлапонеизвестнойпричиневвозрасте82лет(вскрытиенепроводилосьпопросьберодственников).
ПричинойразвитияпозднихобостренийявилосьбыстроеснижениеСГКу24(52%)из46СР(+)больных.Инсоляцияистрессвстречалисьу8
больных,приэтомутроихизнихобострениянаблюдалиськакнафонестресса,такинафонеинсоляции,ауоднойбольнойтриггернымфакторомявлялсястрессикурсстафилококковогоанатоксина.Онкологическиезаболеваниябылипричинойпозднихобостренийу4больныхПНПиз8;обработкабензилбензоатомкожныхпокрововпоповодучесотки-уодногобольного;профессиональныевредности-уодногобольного.ОдинСР(+)больнойотказалсяотсистемнойглюкокортикоиднойтерапии,иуоднойбольнойнафонеадьювантнойтерапиипозднихобостренийненаблюдалось;4,3%СР(+)больныхИАПнемоглиуказатьпричинуобострений(рисунок56).
2,2%
2,2%
2,2%
10,9%
2,2%
8,8%
4,3%
15,2%
Не выясненаСтресс
БыстроеснижениеСГКИнсоляцияПрофвредности
52,0%
СтафилококковыйанатоксинЛечениечесотки