- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
ЛечениебольныхИап
ЛечениебольныхИАПсистемнымиглюкокортикостероидами.Единственным методом лечения ИАП на современном этапепониманияпатогенезаэтогозаболевания–являетсягормонотерапия.Доприменениясистемныхглюкокортикоидов(СГК)смертностьотпузырчаткиколебаласьот60до90%[63].Внастоящеевремясмертностьподанным
различныхавторовколеблетсяот0до50%(всреднем5-15%)[121].
ПервыесообщенияобуспешномпримененииАКТГикортизонавотечественнойлитературепринадлежалиФ.Н.ГринчаруиЛ.Е.Егоровой,1955г.,Г.Я.ШараповойиН.Н.Колоколовой,1955г[29].Однаковширокуюклиническую практикуСГКвнедрилитольков1963г.
СГКввысокихдозахконтролируютакантолизиобладаютантиакантолитическимиэффектами.ПрилеченииСГКбольныхИАПпроисходитблокIgG–индуцированногоакантолизавкоже.
VuThuongNguyenисоавт.,2004,изучалианти-акантолитическоедействиеметилпреднизолона(МП)намышах,получавшихинъекции7мгпемфигусногоIgGна1гвесамыши/сутки.Одновременноевведение15мкг(μg)/гнаединицумассытелаМПи7мгпемфигусногоIgG/г/деньнепредотвращаетпоявлениякожныхвысыпанийчерез24-30часовпослеинъекции(n–8).ЛечениеноворожденныхмышейМПза2часадоинъекциипемфигусногоIgG(n–4)уменьшалостепеньпоражениякожипосравнениюсмышами,неполучавшимиМП.Исследователиобнаружили,чтокожауноворожденныходнодневныхBalb/cмышейбылаболеевосприимчивакакантолитическомуэффектупемфигусныхIgGименеечувствительнаканти-акантолитическомудействиюМП.Далееавторытестировали3-хдневныхмышей,весивших2,5–3г.Уэтихболее«взрослых»мышейкожныхпроявленийнеотмечалосьоколо24–хчасовпослеинъекциипемфигусногоIgGиМП,чтопозволялопровестивторуюинъекцию.ПрименениеМПпредотвращалопоявлениевысыпанийнакожеувсехмышей(n–8).Темнеменее,появленияпузырейиположительногосимптомаНикольскогонеотмечалосьу5из9мышейконтрольнойгруппы:предположительнобыстроеразвитиеволосяныхфолликуловукрепляетэпидермальнуюцелостностьуболеестарыхмышей[187].
ВопросыоначальнойдозеСГК,быстротеееснижения,опримененииподдерживающейдозынапротяжениивсех45летпримененияСГКвклиническойпрактикеостаютсядискутабельными.
BystrinJ.C.(1996)рекомендуетприменятьменьшуюдозупреднизолона
20мг/деньвтечение2недельприболеелегкойформеИАП.ТогдакакубольныхспрогрессирующейформойИАПдозапреднизолонасоставляет80-90мг/день.ТакжеBystrinJ.C.(1996)предложилиспользоватьначальнуюдозупреднизолона120-180мг/сут,увеличиваяеевпоследующемна60-120
мгкаждые5днейдопрекращенияпоявлениясвежихвысыпаний.ОднакоунекоторыхбольныхобнаруживаласьтолерантностьдажеквысокимдозамСГК[28,78].
Harmanисоавт.,2003.,предложилследующийрежимдозированияСКГ:дозапреднизолона40–60мг/деньприменяетсяубольныхслегкимипроявлениямиИАП,60–100мг/день-стяжелыми.Приотсутствииположительнойдинамикивтечение5–7дней,дозуувеличиваютвприращенияхна50–100%. ЕслидозаСГКвыше100мг/день,топрименяетсяпульстерапия[133].
LeverW.F.иSchaumburg–LeverG.(1984)предлагалиначинатьлечениесвысокихдозСГК(200-400мг/день)втечение6-8недельспоследующимбыстрымснижениемдо15мг/день.Такжерекомендовалосьприменятьадъювантныеиммуносупрессивныепрепараты(азатиоприн)втечениегода[цит.63].ОднакоподобныесупервысокиедозыСГКбыстровызываюттакиесерьезныеосложнения,какпсихоз,стероидныйсахарныйдиабет,желудочно-кишечныекровотечения,синдромИценко–Кушинга,проксимальнаямиопатияидр.
ВтожевремявсвоемретроспективномнерандомизированномисследованииDeshanSebaratnamисоавт.2010г.,показали,чтоэффективностьлеченияИАПвысокимиинизкимидозамиСГКбылаодинакова,априменениевысокихдозприводилокразличнымосложнениям.ТакжелечениеИАПболеенизкимидозамиСГК(=1мг/кг/день)имелоэквивалентнуюэффективностьсприменениемвысокихрежимовдозированияСГКисократилочислообостренийИАП[226].
СогласноЕвропейскомуруководствуполечениюдерматологическихболезней,2009г.,лечениеИАПследуетначинатьсразускомбинациибольшихдозСГКиазатиоприна(АЗА),снижениеСГКиАЗАсогласнопредложеннойсхемепроводятвтечение2-хлет[6].
ВРоссиилечениеСГКосновываетсянаследующихглавныхпринципахлеченияИАП:
Начало лечения «ударными» суточными дозами СГК до получениятерапевтическогоэффекта.
Первоеснижениесуточнойдозына1/4-1/3отначальноймаксимальной.
ПостепенноеснижениесуточнойдозыСГКдо20мгпреднизолона.
Сохранение суточнойдозы 20мгпреднизолонавсреднемвтечениеодногомесяца.
Снижение суточной дозы СГК по схеме до минимальнойподдерживающей.
ПожизненнаяподдерживающаядозаСГК[23,27,28,31].
ВнастоящеевремябольныхслегкимтечениемИАПначинаютлечитьсдозыпреднизолона45-60мг/сут,авболеетяжелыхслучаях–с60-100мг/сут.
ВлеченииИАПглавнойзадачейявляетсядостижениеремиссиизаболевания.ЗаэтимследуетпериодподдерживающейтерапиисиспользованиемминимальнойдозыСГК,сдерживающейобострениезаболевания[28].
Принеэффективностидозыболее100мг/сутиспользуютвнутривенноепульсовоевведениеСГК.Длявнутривеннойпульс–терапиииспользуютМПвдозе250–1000мгилиэквивалентнуюдозудексаметазонавтечение1-5дней.ДанныйметоднезаменяетпероральныйприемСГК,нопозволяетназначитьихвменьшихдозах,ибыстреедовестидозуСГКдоподдерживающей[111,200,214].
Также,вкачествепульстерапииприменялсяМПпо1г/деньвнутривенновтечение5дней.Однакоприиспользованииданнойтерапииотмечалисьтакиесерьезныепобочныеэффектыкакартериальнаягипертензия,нарушениеэлектролитногобаланса,инфарктмиокардаивнезапнаясмерть, вызваннаяаритмиейилипанкреатитом[104].