1.4.3. Применение антигипоксантов для коррекции физической

работоспособности

К антигипоксическим средствам относятся вещества, предупреждающие или ослабляющие воздействие кислородной недостаточности на организм. Действие антигипоксантов направлено на коррекцию в условиях гипоксии доставки кислорода к тканям и клеткам организма или его утилизации последними, в результате чего происходит восстановление или снижение нарушений энергосинтезирующей функции, оцениваемой, в конечном счете, по содержанию АТФ, а также коррекция энергозависимых процессов в клетке и ее специфической активности (Лукьянова Л.Д., 1991; Смирнов А.В., 1999; Виноградов В.М., Криворучко Б.И., 2001; Шабанов П.Д., 2003).

Согласно «Методическим рекомендациям по отбору антигипоксантов» (1990) различают антигипоксанты прямого (специфического) действия. К ним относятся вещества, которые в условиях нормоксии существенно не влияют на физиологические и метаболические параметры в дозах, обеспечивающих проявление антигипоксического эффекта в условиях дефицита кислорода. Их антигипоксическая активность преобладает в общем спектре их фармакологического действия и связывается преимущественно с прямым коррегирующим действием на энергетический обмен (ГОМК, ГАМК, креатинфосфат, витамин К3, адениннуклеотиды и др.) (Лукьянова Л.Д., 1991).

К антигипоксантам непрямого действия относятся вещества, которые в качестве основной имеют фармакологическую активность, не связанную с антигипоксическим действием, либо защитное действие которых при гипоксии направлено на коррекцию функционально-метаболических систем, лишь вторично приводящих к гипоксическим нарушениям. Круг таких веществ очень широк. К ним относятся ряд ноотропов, производные возбуждающих аминокислот, амтизол и др. (Лукьянова Л.Д., 1991).

Опыт экспериментального и клинического применения антигипоксических средств показывает, что защита клетки при гипоксии и ишемии, возникающей помимо различных форм патологии также при физических нагрузках (кислородный дефицит) и сохраняющейся после их прекращения (кислородный долг), антигипоксантами корригирует нарушения энергетического обмена, тормозит активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), препятствует снижению антиоксидантного потенциала клетки (Зарубина И.В., 1999).

Механизмы антиоксидантной защиты клетки до настоящего времени до конца не ясны (Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001, Шабанов П.Д., 2003).

У антигипоксантов, относящихся к различным химическим классам, видимо, не существует одинаковых механизмов взаимодействия с системой регуляции ПОЛ. Так, например, у амтизола – производного триазоиндола, антигипоксическая активность обусловлена сохранением клеткой в условиях недостатка кисрлорода высокого энергетического потенциала, что способствует стабилизации структуры биологических мембран, предотвращает или замедляет активацию ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы (Смирнов А.В. и др., 1999).

У произвольных пиперазина – триметазидина и ранозолина – антиоксидантные эффекты связывают либо с коррекцией нарушений энергетического обмена и трансмембранного переноса ионов (Rousseau M.F. et al., 1992), либо с наличием прямой антирадикальной активности (Maridonneau-Parini, Harpey C., 1995).

Ряд авторов утверждают, что нет убедительных доказательств о наличии у этих препаратов антирадикальных свойств (Тихадзе А.К. и др., 1997).

В группу антигипоксантов входят соединения – представители разных химических классов. В настоящее время данные о корреляции между структурой веществ и антигипоксической активностью изучены недостаточно (Лукьянова Л.Д., 1991).

В этой связи, до настоящего времени вопрос о классификации антигипоксантов остается актуальным. Первая классификация была предложена ленинградской школой фармакологов в 1960-х гг. (Арбузов С.А., Пастушенков Л.В., 1969). Она была построена с учетом механизма действия веществ и включала 4 группы препаратов: препараты, улучшающие доставку кислорода к тканям; вещества, нормализующие обмен веществ; средства, снижающие потребности организма в кислороде; препараты из различных фармакологических групп.

Следующая классификация была предложена в середине 1970-х гг. (Арбузов С.А., Пастушенков Л.В., 1976). Достоинство данной классификации заключалось в том, что она базировалась на большом количестве исследований и объядинила значительный список препаратов.

Дальнейшее развитие группы антигипоксантов привело к созданию очередной классификации, именно в ней были выделены два класса: специфические и неспецифические антигипоксанты (Виноградов В.М., Урюпов О.Ю., 1985).

Л.Д.Лукьянова и соавторы (1991) предложили разделить антигипоксанты на три группы.

1. Специфические антигипоксанты, действие которых направлено на коррекцию функции дыхательной цепи в условиях гипоксии (антигипоксанты прямого энергизирующего действия). Они делятся на: субстраты компенсаторных метаболических путей энергетического обмена при гипоксии; активаторы ферментов компенсаторных путей окислительного метаболизма при гипоксии; вещества с окислительно-восстановительными свойствами, снижающие редокс-потенциал клетки при гипоксии и восстанавливающие транспорт электронов в дыхательной цепи.

2. Специфические антигипоксанты, улучшающие доставку кислорода к тканям путем увеличения легочной вентиляции, объемной скорости кровотока, количества ретикулоцитов, эритроцитов, гемоглобина в периферической крови, а также повышающие диссоциацию гемоглобина.

3. Антигипоксанты неспецифического действия, защитные эффекты которых направлены на коррекцию функционально-метаболических систем, лишь вторично приводящих к энергетическим нарушениям. К ним относятся: мембраноактивные вещества; вещества, влияющие на рецепторную функцию; вещества, действующие на внутриклеточный обмен, контролируемый рецепторами и дыхательной цепью; антиоксиданты; вазоактивные соединения эндогенного происхождения, образующиеся в клетках при гипоксии (Лукьянова Л.Д., 1991).

Согласно последним научным данным, улучшить энергетический статус клетки возможно несколькими способами: 1) путем повышения эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий; 2) благодаря ослаблению ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанию активности сукцинатоксидазного звена; 3) возмещением утраченных компонентов дыхательной цепи; 4) формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь; 5) в результате экономии использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей либо вследствие ослабления дыхательного контроля в митохондриях, либо путем ингибирования путей его поступления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях; 6) увеличивая образование АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата; 7) за счет снижения затрат АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях; 8) введением извне высокоэнергетических соединений (Плужников Н.Н. и др., 1993; Новиков В.С., Шустов Е.Б., Горанчук В.В., 1998).

Основываясь на этих данных, С.В.Оковитый и А.В.Смирнов предложили последнюю классификацию антигипоксантов, которая включает пять различных групп: 1) препараты с поливалентным действием (гутимин, амтизол, триметазидин (предуктал), ранолазин); 2) сукцинатобразующие средства (экзогенный сукцинат, мексидол, мафусол, оксибутират натрия или лития); 3) естественные компоненты дыхательной цепи (цитохром С, или цитомак, убихинон, или убинон); искусственные редокс-системы (олифен); макроэргические соединения (креатинфосфат, или неотон, АТФ) (Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001).

А.Л. Костюченко (1998) выделил основные антигипоксанты, используемые в целях оптимизации процессов восстановления и повышения физической работоспособности спортсменов:

1. Субстратные антигипоксанты: АТФ, фосфобион, фосфокреатин, неотон, препараты янтарной, фумаровой, глютаминовой кислот, солкосерил, актовегин.

2. Регуляторные антигипоксанты: цитохром С, предуктал, милдронат.

3. Антигипоксанты, являющиеся пластическими регуляторами нарушенного гипоксией обмена: инозин, рибоксин, биметил, этомерзол и др.

В большом спорте по данным научной литературы для регуляции моторных функций используется целый ряд из перечистенных фармакологических средств: АТФ (неотон), актовегин, препараты янтарной, глютаминовой кислот, милдронат, рибоксин и др. (Дашинорбоев В.Д. и др., 1999; Зотов В.П., 1990; Бухарин В.А. и др., 2002; Bokan B., 1997; Fisher W.J., White M.J., 1999; Sinclair C.J.D., Geiger J. D., 2000). Основной упор в этих работах ставился на а оценку оптимизации периферического звена СУД (становая проба, динамометрия, гониометрия и т.д.).

Для профилактики гипоксических состояний возникающих при занятиях спортом, экстремальных воздействиях, различных патологиях используются в основном дыхательные аналептики, кардиостимулирующие препараты, вазоактивные средства, препараты, угнетающие нервную систему и т.д. К сожалению, эффективность этих препаратов невелика, так как механизмы их действия на гипоксические состояния являются опосредованными и реализуются в основном на органном и организменном уровнях. Учитывая тот факт, что гипоксия представляет биоэнергетическую проблему на клеточном уровне, ведение поиска фармакологических средств, мишенью для воздействия которых служит энергетический метаболизм клетки, весьма актуально (Смирнов А.В. и др., 1999; Jones A.M. et al., 1999; Bonetti A. et al., 2000).

Антигипоксический препарат амтизол, разработанный на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, является оригинальным лекарственным средством, не имеющим аналогов в России и за рубежом. Кафедре фармакологии академии принадлежит приоритет в разработке антигипоксантов, начиная с 1960-х годов. Амтизол признан Фармакологическим комитетом МЗ эталонным антигипоксическим средством согласно «Методическим рекомендациям по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» (1990).

Амтизол является антигипоксантом, действующем именно на клеточном уровне. Его антигипоксический эффект имеет поливалентный характер: данный препарат повышает коэффициент полезного действия энергопродуцирующего тканевого дыхания, экономит кислород за счет торможения энергопродуцирующих, в частности, свободнорадикальных видов окисления, стимулирует антиоксидантные системы, защищает мембранные структуры, активирует утилизацию лактата и уменьшает ацидоз (Смирнов В.А., 1997; Томчин А.Б. и др., 1998).

На основании результатов клинических исследований амтизола, проведенных более чем на 600 испытуемых, Фармакологический комитет МЗ признал, что испытания амтизола прошли успешно и их можно считать законченными. К сожалению амтизол до настоящего времени не внедрен в промышленное производство (Смирнов А.В., 1999).