2 курс / Нормальная физиология / Физиология.-Шукуров-Ф.А

фактора приводит к развитию классической гемофилии А, наблюдающейся только у мужчин.

IX – антигемофильный глобулин В, или Кристмас фактор, образуется в печени при участии витамина К, концентрация в плазме 0,004 г/л. Активирует переход Х в Ха и VII в VIIа. Недостаточность этого фактора приводит к развитию гемофилии В (болезнь Кристмаса)

X – фактор Стюарта-Прауэра, образуется в печени при участии витамина К. Является центральным компонентом протромбиназы, переводит протромбин в тромбин. Активируется IXа, VIIIа, Р3 по медленному пути и VIIа, III по быстрому пути. Активируется также ферментом из яда гадюки.

XI - плазменный предшественник тромбопластина, или антигемофильный фактор С, переводит IX в IXа. Сам активируется факторами XIIа, XIV, XV. Недостаточность этого фактора приводит к кровоточивости

XII – фактор контакта (Хагемана), предположительно образуется эндотелиоцитами, лейкоцитами, макрофагами. Активизируется отрицательнозаряженными поверхностями, адреналином XIV , контактом с волокнами коллагена, способствует образованию протромбиназы

XIII – фибринстабилизирующий фактор (глутаминтрансфераза), образуется фибробластами, мегакариоцитами, препятствует фибринолизу

XIV – фактор Флетчера (прекалликреин), образуется гранулоцитами, клетками кишечника, почек, слюнных, слезных и потовых желез, участвует в активации VII, IX, XII факторов и плазминогена

XV – фактор Фитцжеральда (высокомолекулярный кининоген), образуется в тканях, при активации XIVа факторм превращается в кинины (брадикинин, каллидин). Участвует в активации XII, XI факторов и плазминогена. Таким образом, XIV и XV факторы и их активированные формы образуют

261

кинин-калликрииновую систему, образующие кинины (брадикини, каллидин), участвуют в активации свертывания крови, фибринолиза и вазодилятации.

Тромбоцитарные факторы обозначаются арабскими цифрами. В настоящее время известно 15, которые приведены выше.

Сосудистый эндотелий синтезирует ряд веществ, препятствующих свертыванию крови: 1) активатор плазминогена – превращает плазминоген в плазмин (фибринолизин); 2) простоциклин ПГИ2 – ингибитор агрегации тромбоцитов; 3) антитромбин-III – самый мощный антикоагулянт – он ингибирует активность всех факторов внутреннего механизма образования протромбиназы, а также активизирует гепарин (в его отсутствии гепарин не проявляет свой эффект); 4) АДФазу, которая регулирует количество АДФ в крови необходимого для свертывания крови. Помимо этих факторов на поверхности сосудистого эндотелия сорбируется гепарин и тем самым препятствует тромбообразованию.

Сосудистый субэндотелий синтезирует факторы,

которые способствует коагуляции крови: 1) колагенактиватор тромбоцитов – способствует агрегации тромбоцитов; 2) фактор Хагемана – от активности которого зависит процесс коагуляции. Форменные элементы участвуют в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе.

В ответ на повреждение сосуда развертываются два последовательных процесса – сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и коагуляционный гемостаз (ферментативное свертывание).

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – первый этап свертывания крови, осуществляет остановку кровотечения в сосудах микроциркуляции (их диаметр менее 200мкм). При повреждении сосуда происходит образование тромба, чему способствуют свойства субэндотелия. Одновременно, в

262

ответ на повреждение сосуда возникает спазм (сокращение) гладких мышц под влиянием серотонина. Все это уменьшает кровоток из поврежденного сосуда. Благодаря адгезивноагрегационной функции тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки образуется тромбоцитарная пробка, при котором различают следующие фазы:

-1ф – спазм поврежденных сосудов: а) первичный спазм – за счет рефлекторного механизма при взаимодействии медиатора норадреналина с альфа адренореактивной субстанцией ГМК сосудов; б) вторичный спазм – поддерживается адреналином, серотонином, трмбоксаном А2;

-2ф – адгезия – прилипание тромбоцитов в зоне повреждения сосуда

-3ф – агрегация тромбоцитов, скучивание с образованием конгломерата из тромбоцитов: а) активация тромбоцитов, запускается действием на их рецепторы АДФ,

серотонина, тромбина, адреналина; б) реакция освобождения, при этом из тромбоцитов освобождается ряд активных веществ (тромбоцитарные факторы); в) обратимая агрегация тромбоцитов, тромбоцитарные факторы активируют рецепторы тромбоцитов к фибриногену, фактору Виллебрандта и коллагену, что приводит к скручиванию и склеиванию тромбоцитов с образованием конгломератов из 10-20 тромбоцитов, которые приклеиваются к месту повреждения; г) необратимая агрегация, при которой тромбоциты теряют свою структурность и склеиваются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Эта реакция происходит под действием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них серотонина, гистамина, ферментов и факторв свертывания крови. Освобождение факторов дает начало коагуляционному гемостазу.

263

- 4ф – ретракция (сокращение) тромбоцитарного тромба осуществляется сократительным белком тромбоцитов – тромбостенином (Р-6), стабилизация – фибринстабилизирующим фактором тромбоцитов (Р9)

Показателем активности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза является время кровотечения (норма 4 мин)

Коагуляционный гемостаз. это ферментативное свертывание крови, при котором происходит превращение фибриногена в фибрин, в результате чего образуется кровяной сгусток, закупоривающий выход из сосуда. При коагуляционном гемостазе различают следующие фазы: (А.А. Шмидт, 1861; П. Моравитц, 1904):

1 фаза – это образование активного ферментного комплекса, который раньше назывался тромбопластином, а в настоящее время – протромбиназой (комплекса, состоящего из активированного Х фактора, акцелерина, тромбоцитарного тромбопластина и ионов кальция – Ха + V + Р3 + ионы кальция). Эта фаза осуществляется двумя путями 1) внутренний путь (медленный – 5-8мин) за счет следующих последовательных процессов: повреждение эндотелия вызывает активацию ХII - ХIIа (она может быть усилена при активации XIV фактора), ХIIа вызывает активацию плазменного предшественника тромбопластина (ХIIа + ХI – ХIа), ХIа активирует антигемофильный глобулин В (ХIIа + IX – IХа), который образует комплекс с антигемофильным глобулином А (VIII), Р3 и ионами кальция, IХа с указанным комплексом активирует Х, образуется протромбиназа (Ха + V + Р3 + ионы кальция); 2) внешний путь (быстрый – 5-10с) за счет следующих процессов: повреждение тканей с освобождением тканевых фосфолипидов, которые активируют проконвертин (VII + III + Ca – VIIа), затем VIIа с Ca активируют переход Х в Ха, образуется тканевая протромбиназа.. Это наиболее длительный процесс коагуляции и может протекать в тканях (внешний механизм

264

образования протромбиназы) и внутри сосуда (внутренний механизм образования протромбиназы). При внешнем механизме в результате взаимодействия крови с тканью в тканях активируется тканевой тромбопластин (III). Вместе с VII и IV он активирует Х. Затем активный Х взаимодействует с V и с фосфолипидами тканей или плазмы, в результате чего образуется протромбиназа (тканевой тромбопластин, или тромбокиназа). Внутренний механизм образования протромбиназы сводится также к активации Х, который соединяется с V и с фосфолипидами, образуя протромбиназу (кровяной тромбопластин). В данном механизме активация Х идет иначе: вначале происходит активация ХII под влиянием контакта крови с участком повреждения и при воздействии ХIV. Активный ХII совместно с ХV активирует ХI. Активный ХI совместно с IV активирует IХ, который активирует VIII. Активный VIII осуществляет активацию Х.

2 фаза – это образование тромбина (IIа) из протрмбина (II) под влиянием протромбиназы. Этот процесс осуществляется очень быстро (2-5с.). Эта фаза протекает с участием факторов IV, V, Х, а также Р3 за счет которого повышается активность протромбиназы в 1000 раз.

3 фаза – это образование фибрина. Под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются фибринопептиды В и А и образуется фибрин-мономер (Im), который благодаря свободным связям образуют сеть волокон фибрина - фибрин-полимер S (растворимый фибрин и чувствителен к плазмину), далее под действием фибринстабилизирующего фактора (XIIIа) и фибриназы тканей, тромбоцитов и эритроцитов происходит образование окончательного (нерастворимого) фибрина. Фибриназа образует прочные пептидные связи между соседними молекулами фибринаполимера, что увеличивает его прочность и устойчивость к фибринолизу. В фибриновых нитях задерживаются форменные элементы крови – формируется кровяной сгусток

265

(тромб), который уменьшает или полностью прекращает кровопотерю. В этой фазе принимают также участие Р3 и Р4. образуется нерастворимый фибрин (нечувствителен к плазмину).

4 фаза – ретракция сгустка крови (уплотнение), или посткоагуляционная фаза (70 мин) – ретракция тромба, осуществляется за счет сократительных белков тромбоцитов, находящихся в тромбе, при этом объем тромба уменьшается на 50%. Спустя некоторое время после образования сгустка, он начинает уплотняться. Этот процесс протекает с участием Р6 (белок – тромбостенин) и ионов кальция. В результате ретракции тромб плотнее закрывает поврежденный сосуд и сближает края раны.

Затем активизируется противосвертывающая система, происходит фибринолиз – постепенное ферментативное растворение образовавшегося фибрина. Этот процесс начинается одновременно с ретракцией сгустка и в результате этого восстонавливается просвет закупоренного сосуда. Расщепление фибрина происходит под влиянием плазмина (фибринолизина), который находится в плазме в виде профермента плазминогена, активирование которого происходит под влиянием активатора плазминогена.

Нарушение процесса свертывания крови происходит при недостатке или отсутствии какого-либо фактора, участвующего в гемостазе. Например, наследственное заболевание гемофилия (несвертываемость крови), которое встречается только у мужчин и характеризуется частыми и длительными кровотечением. Это заболевание обусловлено дефицитом VIII и IХ факторов.

Свертывание крови может протекать под влиянием факторов, ускоряющих и замедляющих этот процесс.

Факторы, ускоряющие процесс свертывания:

- разрушение форменных элементов крови и клеток тканей (увеличивает выход факторов, участвующих в

266

свертывании крови; ионы кальция (участвуют во всех фазах свертывания крови); тромбин; витамин К (участвует в синтезе протромбина); тепло (свертывание крови является ферментативным процессом);

-адреналин (усиливает высвобождение фосфолипидов из форменных элементов);

Факторы, замедляющие свертывание крови:

-устранение механических повреждений форменных элементов крови; цитрат натрия (осаждает ионы кальция); гепарин (блокирует фазу перехода протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин); гирудин (фермент в слюне пиявок – блокирует переход фибриногена в фибрин); понижение температуры; плазмин.

Противосвертывающая система крови. К

противосвертывающей системе крови относятся вещества, которые растворяют тромб и вещества, препятствующие свертыванию крови – антикоагулянты.

Антикоагулянты естественного происхождения бывают двух видов: первичные и вторичные. Первичные антикоагулянты находятся в крови до начала свертывания –

гепарин, антитромбин-III, антитрипсин, антитромбо-

пластины. Антитромбин-III – это самый мощный антикоагулянт, который содержится в крови 0,3 - 0,4 г/л. Он ингибирует активность всех факторов внутреннего механизма образования протромбиназы. Гепарин вырабатывается в печени, в базофилах и тучных клетках. В норме его концентрация – 30 - 70 мг/л. Гепарин активирует антитромбин-III и совместно с ним обеспечивает мощный противосвертывающий эффект. Вторичные антикоагулянтя, которые образуются в процессе свертывания крови и в период фибринолиза – антитромбин-I, или фибрин,

продукты деградации фибрина, производные фибриногена

(фибринопептиды А и В) плазмин. Фибрин активно адсорбирует на себе и инактивирует тромбин и препятствует дальнейшему превращению фибриногена в фибрин. Продукты деградации фибрина и производные фибриногена

267

обладают таким же механизмом. Плазмин, или фибринолизин разрушает фибрин. Плазмин находится в неактивной форме – в виде плазминогена в концентрации 210 мг/л. Переход в активную форму осуществляется за счет активатора плазминогена.

Для практических целей используются искусственные антикоагулянты, которые по своему механизму действия различают два вида: прямые и непрямые.

Прямые антикоагулянты непосредственно препятствуют свертыванию крови, например, цитрат натрия. Это вещество осаждает ионы кальция, поэтому прекращается ферментативное свертывание крови, так как ионы кальция участвуют во всех стадиях коагуляционного гемостаза. Кровь с цитратом натрия называют цитратная кровь, она не свертывается. Цитрат натрия используют для стабилизации донорской крови.

Непрямые антикоагулянты действуют на органы и препятствуют синтезу в этих органах прокоагулянтов, например, дикумарин, пелентан. Эти вещества действуют на печень и препятсвуют синтезу протромбина, который участвует в образовании тромбина.

Внормальных условиях кровь в сосудах всегда находится в жидком состоянии, хотя условия для образования внутрисосудистых тромбов существуют постоянно. Поддержание жидкого состояния крови осуществляется за счет свертывающей и противосвертывающей системы.

Внастоящее время выделяют две противосвертывающие системы: первая и вторая. Первая противосвертывающая система (ППС) осуществляет нейтрализацию тромбина в циркулирующей крови. Это осуществляется антикоагулянтами, которые постоянно находятся в крови, поэтому ППС функционирует постоянно. К ним относятся следующие вещества: фибрин (адсорбирует часть тромбина); антитромбины (препятствуют превращению протромбина в тромбин); гепарин (блокирует

268

переход протромбина в тромбин, а также фибриногена в фибрин); продукты лизиса (разрушения) фибрина (тормозят образование протромбиназы). При быстром нарастании тромбина в крови ППС не может предотвратить образование внутрисосудистого тромба. В этом случае в действие вступает вторая противосвертывающая систем (ВПС), которая обеспечивает жидкое состояние крови рефлекторногуморальным путем. Резкое повышение тромбина приводит к раздражению сосудистых хеморецепторов. Импульсы от них поступают в ретикулярную формацию продолговатого мозга, а затем по эфферентным путям в ретикулоэндотелиальную систему (печень, легкие и др.). В кровь выделяется гепарин и вещества, стимулирующие фибринолиз (активатор плазминогена).

Гемостатический потенциал – это показатель баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови. Различают три вида: 1) нейтральный – при этом свертывающая система уравновешена с противосвертывающей, 2) положительный – преобладание свертывающей системы, возникает риск к тромбообразованию, 3) отрицательный – преобладание противосвертывающей системы, возникает риск к кровотечению.

Регуляция свертывания крови – осуществляется

нейрогуморальным	механизмом.	Возбуждение
симпатического отдела	АНС приводит	к значительному

ускорению свертывания крови – гиперкоагуляции. Основная роль в этом механизме принадлежит адреналину и норадреналину: а) происходит высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина, который быстро превращается в

тканевую протромбиназу, происходит активация ХII

фактора, который запускает механизм образования протромбиназы; б) активируются тканевые липазы,

которые расщепляют жиры, что приводит к увеличению жирных кислот в крови (они обладают тромбопластической активностью); в) усиливает высвобождение фосфолипидов

269

из форменных элементов крови, особенно из эритроцитов. Следует отметить, что при раздражении блуждающего нерва из стенок сосудов выделяются вещества, аналогичные тем, что выделяются при действии адреналина и норадреналина. Таким образом, в процессе эволюции в системе гемокоагуляции сформировалась одна приспособительнозащитная реакция – гиперкоагулемия, направленная на срочную остановку кровотечения. В связи с вышеизложенным можно говорить о том, что первичной гипокоагуляции не существует, она вторична и развивается после первичной гиперкоагуляции.

Вопросы для повторения

А1

1.К плазменным факторам коагуляционного гемостаза относятся: 1) фибриноген и протромбин; 2) антигепариновый фактор; 3) ф.Хагемана; 4)антитромбин-III

2.Превращение растворимого фибрина в нерастворимый фибрин обеспечивает фактор: 1) II; 2) VII; 3) XIII; 4) X

3.Установите последовательность процессов сосудистотромбо-цитарного гемостаза: 1)адгезия тромбоцитов; 2)рефлекторный спазм повреждённых сосудов; 3)агрегация тромбоцитов; 4) необратимая адгезия тромбоцитов

4.При добавлении в кровь ... она не свертывается: 1)ионов кальция;

2)цитрата натрия; 3)дикумарина; 4) протромбина 5.Плазменный гемостаз включаеет:1)синтез простоциклина;2)образ.

протромбиназы; 3) фибринолиз; 4) агрегацию тромбоцитов

А2

1.В процессе свертывания крови происходит: 1) коогуляционный гемостаз;

2)сосудисто тромбоцитарный гемостаз; 3)ретракция сгустка крови; 4) фибринолиз

2.О состоянии свертывающей системы кровиможно судить по: 1) наличию фибриноген; 2) наличию протромбина; 3) количеству тромбоцитов; 4) количеству альбумина

270