3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Рис. 13. Классификация и механизмы действия отхаркивающих средств

Одним из эффективных афферентных противокашлевых средств периферического действия при непродуктивном кашле является увлажнение слизистых, так называемый «метод увлажнения».

Это распространенный метод в педиатрической практике, особенно в домашних условиях, - регидратация дыхательных путей с использованием увлажненных аэрозолей и паровых ингаляций с добавлением медикаментов

(бензоат натрия, гидрокарбонат натрия, хлорид аммония, растительные экстракты, эв-

калипт), которые уменьшают раздражение слизистой и снижают вязкость бронхиального секрета. Например, паровая ингаляция с «Бронхикум», содержащим смесь эфирных масел (эвкалиптовое, хвойное, тимьяна), наряду с отхаркивающим, муколитическим действием оказывает антимикробный и противовоспалительный эффект, распространяющийся при ингаляции и на верхние и на нижние дыхательные пути.

Противопоказания: сухой плеврит, инородные тела дыхательных путей, отек легких.

Аммония хлорид, натрия гидрокарбонат, эфирные масла. Подще-

лачивают содержимое бронхов, что способствует разжижению и лучшему отхождению мокроты.

Таким образом, чаще всего отхаркивающие средства у детей используют в следующих случаях:

1.при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей с выделением вязкой мокроты;

2.в комплексной терапии (совместно с антибиотиками, бронхоли-

тиками и др.) больных с пневмонией, туберкулезом легких, бронхиальной астмой (при повышении вязкости мокроты, присоединении гнойной инфекции);

3.профилактика послеоперационных осложнений при операциях на органах дыхания и после интратрахеального наркоза.

271

Следует подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, непродуктивный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Поэтому целью назначения противокашлевой терапии в подобных слу-

чаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются средства, способствующие снижению вязкости мокроты (муколитики, секретолитики).

Помня о том, что эффективность кашля зависит от таких свойств бронхиального секрета, как вязкость и эластичность, муколитики применяют в комплексном лечении и особенно больных детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких.

Муколитики (табл. 35) являются препаратами выбора при наличии вязкой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмония, муковисцидоз и др.). Муколитики противопоказаны при бронхоспазме.

Особенности действия муколитиков

Особенностью муколитиков является то, что, разжижая мокроту, они практически не увеличивают ее объем.

В педиатрической практике в настоящее время широко применяются производные алкалоида вазицина. При приеме внутрь он превращается в активный метаболит амброксол, который уменьшает вязкость секрета бронхиальных желез.

К производным вазицина относятся такие фармакологические препа-

раты, как бромгексин, лазолван, бизолвон, мукосолван.

Отличительная особенность препаратов этой группы - возможность их ингаляционного применения у детей. Ингаляция растворов дает положительный эффект через 10-20 мин после приема и сохраняется в течение 6-8 ч. Курс лечения обычно 7-10 дней.

						Таблица 35
	Классификация муколитиков по механизму действия
		Прямого действия				Непрямого действия
1.	протеолитические			ферменты:	1.	изменяющие биохимический состав и продукцию
						слизи – ацетилцистеин (АЦЦ, АЦЦ-лонг, флу-
	(разжижающее действие основано на
	разрыве	пептидных связей молекул				имуцил, мукобене), карбоксицистеин (флю-
	белков	бронхиального		секрета):		дитек), бромгексин
	трипсин,		химотрипсин рибо-		2.	изменяющие адгезию гелеобразного	слоя – ам-
	нуклеаза,		дезоксирибонукле-
						броксол (амброгексал, халиксол,	амбробене),
	аза, дорназе
						бикарбонат натрия
2.	другие - аскорбиновая кисло-				3.	влияющие на солевой слой и гидратацию - вода,
	та, гипертонический раствор,					соли натрия, соли калия
	неорганические йодиды				4.	летучие вещества и бальзамы - терпены
							272

Механизм действия. Бромгексин, амброксол, ацетилцистеин и кар-

боцистеин нарушают целостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты, тем самым разжижая ее.

Лазолван дополнительно стимулирует секреторную активность серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, усиливает движение ресничек мерцательного эпителия, увеличивая мукоцилиарный транспорт мокроты (рис. 13).

Ацетилцистеин, проникая внутрь клетки дезацетилируется, освобождая аминокислоту (L-цистеин), которая необходима для синтеза глутатиона, как важного антиоксидантного фактора внутриклеточной защиты и поддержания функциональной активности и морфологической целостности легочной ткани.

Бромгексин и амброксол обладают также способностью стимулировать выработку эндогенного легочного сурфактанта (антиателектатического фактора), который обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от воздействия внешних неблагоприятных факторов, улучшает «скольжение» бронхолегочного секрета по эпителию слизистой бронхов.

Склонность к недостаточности синтеза сурфактанта обосновывает использование таких препаратов как амброксол в неонатологической практике и у детей первых недель жизни.

Способ применения лазолвана у детей:

р-р для ингаляций - детям старше 5 лет - по 1–2 ингаляции в день.

перорально детям обычно назначается сироп: до 2 лет - 2,5 мл 3 раза в день, старше 5 лет - по 5 мл 2–3 раза в день;

внутримышечно детям в возрасте до 2 лет - по 0,5 ампуле 2 раза в день, от 2 до 5 лет - по 0,5 ампулы 3 раза в день.

Побочное действие: кожная сыпь, крапивница, боль в эпигастрии, рвота. Противопоказания: первый триместр беременности, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

Но одним из недостатков ацетилцистеинов и, отчасти, бромгексина является их способность усиливать у детей бронхоспазм, поэтому использование этих препаратов в острый период бронхиальной астмы противопоказано.

273

Современные муколитические препараты, содержащие ацетилцистеин и карбоцистеин, обладают разносторонним универсальным действием. С одной стороны они улучшают регенерацию слизистых дыхательных путей, с другой, уменьшают патологическую вязкость слизи.

Ацетилцистеин (флуимуцил), бромгексин и амброксол широко исполь-

зуются в педиатрии при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей с повышенной продукцией густого вязкого секрета, особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля.

Препараты ацетилцистеина в качестве муколитика назначается подросткам старше 14 лет – по 200 мг АЦЦ 2-3 раза в день (400-600 мг в день) или 600 мг 1 раз в день. Детям 6-14 лет – по 200 мг 2 раза в день или по 100 мг 3 раза в день (300-400 мг в день). Детям 2-5 лет – по 100 мг 2-3 раза в день (200-300 мг в день); в возрасте до 2 лет назначают по 50-100 мг 1-2 раза в сутки.

При муковисцидозе детям старше 6 лет – по 200 мг 3 раза в день (600 мг в день), а в возрасте 2-5 лет – по 100 мг 4 раза в день (400 мг в день).

АЦЦ® - основной антидот при отравлении парацетамолом, а также эффективен при отравлениях различными органическими и неорганическими соединениями.

Проявляет фармацевтическую несовместимость с антибиотиками (пенициллинами, цефалоспоринами, эритромицином, тетрациклином и амфотерицином В), поэтому их следует применять не ранее, чем через 2 часа после приема внутрь АЦЦ.

Карбоцистеины (мукодин, мукопронт, флюдитек pro infantibus). Карбоци-

стеин, нормализуя количественное соотношение кислых и нейтральных муцинов бронхиального секрета, восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под действием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи.

274

(анис, фенхель, душица обыкновенная, мята перечная, эвкалипт,

Протеолитические ферменты и дорназе более эффективно разжи-

жают гнойную мокроту, поэтому имеют преимущества при хронических бронхитах, бронхоэктазах, муковисцидозе, других ферментопатиях, для которых характерно повышение вязкости, гнойный или слизисто-гнойный характер мокроты.

Внастоящее время в педиатрии используется препараты гвайфенезина в дозе от 100 до 200 мг на прием каждые 4 часа. Он входит в такие средства, как колдрексбронхо, робитуссин - микстура от кашля, туссин (комбинированный препарат: гвайфенезин, глицерин, лимонная к-та, бензоат натрия, кукурузный сироп).

Гвайфенезин может быть использован у детей старше 3 лет. По своему действию гвайфенезин занимает промежуточное положение между отхаркивающими и муколитическими препаратами.

Вотличие от описанных выше отхаркивающих средств, действие гвайфенезина основано на снижении поверхностного натяжения и прилипания мокроты к слизистой бронхов и снижении ее вязкости за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи.

Применение препаратов на основе гвайфенезина: заболевания верхних отделов дыхательных путей, инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов дыхательных путей у детей старше 3 лет, кашель с бронхоспазмом (в сочетании с бронхолитиками и противовоспалительными препаратами).

Комбинированные препараты от кашля содержат более двух ле-

карственных компонентов. Ряд комбинированных препаратов (бронхолитин, стоптуссин, синекод, лорейн) содержат в своем составе противокашлевой препарат центрального действия, антигистаминный препарат, отхаркивающий и деконгестант.

Часто они также включают бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент и антибактериальные средства (ло-

рейн).

Такие препараты облегчают кашель при бронхоспазме, кашель при респираторной вирусной и бактериальной инфекции, но назначать их следует по строгим показаниям.

Часто комбинированные препараты противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни.

Кроме того, в комбинированных препаратах, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментозные средства, например антигистаминные препараты и отхаркивающие.

При инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и бронхов с кашлем, трудно отделяемой мокротой с успехом используют комплексный препарат «Бронхосан», содержащий бромгексин и эфирные масла

ментол).

Кроме того, «Бронхосан» обладает обезболивающим, противовоспалительным, тонизирующим, спазмолитическим действиями. Повышает двигательную и секреторную активность пищеварительных и потовых желез, расширяет сосуды сердца, головного мозга, легких, повышает аппетит, уменьшает тошноту, рвоту, усиливает перистальтику кишечника.

275

Назначается внутрь 4 раза в сутки детям до 2 лет в дозе 5 капель; от 2 до 6 лет - 10 капель, смешивая с небольшим количеством жидкости.

Общие рекомендации использования и правила выбора противокашлевых средств у детей (рис. 14):

1. Муколитики являются препаратами выбора при наличии вязкой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмония, муковисцидоз, дефицит альфа1 - антитрипсина). Отхаркивающие сред-

ства способствуют удалению скудной мокроты, муколитики - отхождению вязкой мокроты (!). Противокашлевые препараты при продуктивном кашле нарушают эвакуацию мокроты.

2. Если основная жалоба - собственно кашель, всегда лучше исполь-

зовать один препарат и в полной дозе. Например, для облегчения кашля, связанного с явлениями острой инфекции ВДП, показаны таблетки или сиропы с обволакивающим периферическим действием или их сочетание (у детей старшего возраста и подростков) с ненаркотическими препаратами центрального действия типа либексина.

3. При остром ларингите, трахеите, бронхите и пневмонии для усиления бронхиальной секреции и разжижения вязкой мокроты наиболее эффективно использование увлажнения дыхательных путей - одно из эффективных противокашлевых мероприятий. Прежде всего, это использо-

вание аэрозолей и паровых ингаляций, которые уменьшают раздражение слизистой и снижают вязкость бронхиального секрета. Ингаляции водяно-

го пара с добавлением медикаментов (хлорид или бензоат натрия, гидрокарбонат натрия, хлорид аммония, эвкалипт) - самый простой, доступный и распространенный метод увлажнения.

К А Ш Е Л Ь

С отделением мокроты

Достаточное количество жидкости

Без отделения мокроты

(обильное питье);

Влажный воздух в комнате

Вязкая мокрота в

Противокашлевые

(кодеин, глаувент,

достаточном количестве

либексин, бронхолитин)

Паровые ингаляции с

камфорой, ментолом

Леденцы от кашля

МУКОЛИТИКИ: АЦЦ,

амброксол, бромгексин,

гвайфеназин

Скудная мокрота

Отхаркивающие средства (ментол, алтей, солодка, мята и др.),

Рис. 14. Алгоритм кашля и его лечение у детей

276

4.В случае течения у детей ОРВИ, кашля с явлениями выраженного бронхоспазма и обструкции дыхательных путей целесообразно наряду с увлажнением и приемом муколитиков назначать бронхолитики (ингаляции

эуфиллина с помощью небулайзера) или таблетированных β2 - адреноблокаторов. Целесообразно также сочетать наряду с увлажнением прием противоаллергических и противовоспалительных препаратов, но не показаны противокашлевые препараты центрального действия и муколитики типа ацетилцистеина.

5.Ацетилцистеин, бромгексин и амброксол могут быть широко использованы в педиатрии при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля.

6.У детей раннего возраста, детей с выраженным рвотным рефлексом, с высоким риском аспирации, противопоказаны отхаркивающие препараты, увеличивающие объем секрета и усиливающие рвотный и кашлевой рефлексы.

7.Для целенаправленного подавления непродуктивного кашля, например при коклюше, возможно использование противокашлевых ненаркотических средств центрального действия (либексин).

8.Рекомендуется сочетать муколитическую терапию с методиками, способствующими эвакуации мокроты. Эффективно помогают удалению мокроты массаж грудной клетки с похлопыванием по ней ладонью, сложенной «лодочкой», у маленьких детей - массаж пальцами межреберий, а также сжимание грудной клетки на выдохе.

9.Нецелесообразно (!) использование препаратов, содержащих комбинацию противокашлевых и отхаркивающих средств.

12.3. Бронхолитические средства

Стимуляторы адренорецепторов (см. также главу 3.1.). Действие адре-

номиметиков связано с влиянием на аденилатциклазу. Последняя способствует образованию ц-АМФ (рис. 15), закрывающий кальциевый канал в мембране клетки и тем самым тормозит поступление кальция в клетку. Увеличение внутриклеточного ц-АМФ и снижение внутриклеточного Са влечет за собой расслабление гладкомышечных волокон бронхов, а также торможение освобождения гистамина, серотонина, лейкотриенов и других БАВ из тучных клеток и базофилов.

1. - -адреностимуляторы:

•адреналин (0,3-0,4 мл подкожно). При таком способе введения препарат действует достаточно быстро и эффективно, но непродолжительно;

•эфедрин (действует более продолжительно). Используется для купирования бронхоспазма (парентерально) и для его профилактики (таблетки).

277

2. -адреностимуляторы: изадрин, орципреналин (алупент, астмопент):

селективные 2 – адреностимуляторы: сальбутамол, феноте-

рол (беротек), тербуталин;

2 стимуляторы длительного действия (типа ретард): формо-

терол, сальмотерол.

Адреналин у детей младшего возраста в качестве бронхолитика применения не находит, так как из-за низкой чувствительности β – рецепторов возможно извращение эффекта (вместо расслабления – бронхоспазм).

Изадрин используют у детей в качестве бронхолитического средства для купирования приступов бронхиальной астмы. У детей младшего возраста изадрин в меньшей степени, чем у взрослых, увеличивает силу сердечных сокращений, истощает энергетические ресурсы, но при этом может вызывать тяжелые нарушения ритма сердца. Отмечены ишемические явления в миокарде детей после инфузии и ингаляции изадрина.

Как и у взрослых, у детей показаны для лечения бронхиальной астмы избирательные β2 -адреномиметики – беротек, орципреналин, сальбутамол. Осо-

бенно высокую оценку у педиатров нашел сальбутамол, но у детей до 1,5 лет он менее эффективен, чем в старшем возрасте.

У детей применяются сальмотерол (с 4 лет в дозе 50 мкг 2 раза в сутки) и формотерол (в зависимости от формы, после 5 или 6 лет, 1-2 раза в сутки).

Формотерол характеризуется быстрым началом действия (3 минуты) и максимальным эффектом, развивающимся через 30-60 мин после ингаляции.

Эффект формотерола сохраняется более 12 часов. Быстрое начало действия позволяют использовать его у детей, как в период обострения, так и для длительной терапии при наличии ночных приступов и перед физической нагрузкой.

У сальмотерола начало действия более медленное со значительным нарастанием бронхолитического эффекта через 10-20 мин после ингаляции.

Холиноблокаторы (см. также главу 2.1.). Использование атропина у детей вообще нежелательно - сгущает мокроту, делая ее более вязкой и трудно удаляемой.

Основными препаратами холинолитического действия, применяемыми с бронхолитической целью являются атровент, беродуал (беротек + атровент). Все они выпускаются в виде аэрозолей и применяются в основном для купирования приступов удушья. Дозы - 1-2 ингаляционно 3-4 раза в день. Побочные действия: тахикардия, экстрасистолия, сухость во рту.

278

Рис. 15. К механизму действия бронхолитиков

Ингибиторы фосфодиэстеразы (табл. 36). Традиционно механизм бронхо-

литического действия данной группы препаратов связывают с ингибированием ФДЭ, накоплением в слизистой бронхов ц-АМФ, который приводит к устранению бронхиальной обструкции (Рис. 15). Более аргументирована в современных условиях точка зрения, что теофиллин блокирует аденозиновые рецепторы и устраняется, таким образом, бронхосуживающее действие аденозина.

					Таблица 36
	Классификация ингибиторов фосфодиэстеразы
Препараты короткого		Препараты длительного действия
	действия	I поколение	II поколение		III поколение
1.	Теофиллин (применя-	• Дипрофиллин	• Теотард	•	Эуфилонг
	ется перорально, рек-		• Теолонг	•	Армофиллин
	тально)		• Теопэк	•	Филотеллин-
2.	Эуфиллин
			• Ротафил		ретард

Эуфиллин (таб.-0,15; амп. 1 мл 24% р-ра (в/м); 10 мл 2,4% в/в). Явля-

ется в настоящее время основным миотропным средством при бронхиальной астме. Применяются в основном в/в для купирования приступов удушья и в меньшей степени для их предупреждения. Эуфиллин и теофиллин применяются при сочетании кашля с бронхоспазмом.

Эуфиллин снижает давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках, головном мозге. Отмечается умеренный диуретический эффект. Оказывает возбуждающее действие на ЦНС.

Внутримышечное введение препарата болезненно. Возможно появление головокружения, сердцебиения и снижение артериального давления.

279

Перорально усваивается плохо, кроме того, вызывает диспепсические расстройства и обладает ульцерогенным действием.

Целесообразно применение перорального состава под названием

эликсофиллин (раствор эуфиллина или теофиллина в спирте).

Препараты пролонгированного действия применяются для преду-

преждения приступов бронхиальной астмы, при хроническом обструктивном бронхите. Суточная доза принимается в два приема. Рекомендуется постепенное повышение доз: 1-3 дни по 400мг/сутки; 4-6 дни - 600мг/сутки; 7-9 дни 800 мг/сутки.

Препараты теофиллина пролонгированного действия используют с профилактической целью (под контролем концентрации теофиллина в слюне).

Стабилизаторы мембран тучных клеток препятствует процессу дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных соединений (гистамина, лейкотриенов и др. БАВ):

1.Кромогликат натрия (интал)

2.Кетотифен (задитен)

3.Недокромил натрия (тайлед) – обладает выраженным противовоспалительным действием.

Эффективность мембрано-стабилизирующих препаратов высока у детей с легким и среднетяжелым течением БА.

Интал. Применяется исключительно с профилактической целью для предупреждения приступов бронхиальной астмы или приступов удушья при обструктивном бронхите в фазу ремиссии. На фоне применение интала снижается возбудимость миоцитов бронхов, уплотняются мембраны этих клеток.

Плохо всасывается в ЖКТ, применяется ингаляционно (порошок 20

мг из капсулы заряжается в специальный ингалятор - спинхайлер) 4 раза в день в течение 3-4 недель. В случае улучшения самочувствия суточную дозу снижают до 1-2 капсул. Продолжительность действия препарата около 5 часов.

Побочные эффекты (редко): раздражение слизистой носа, горла, сухость во рту, кашель.

Кетотифен. Новый, противоаллергический препарат, аналогичный инталу, но в более удобной лекарственной форме. Обладает слабыми противогистаминными свойствами, оказывает прямое спазмолитическое действие на стенки бронхов. Эффективен как при атопической, так и при ин- фекционно-аллергической бронхиальной астме. Хорошо всасывается, назначают по 1 мг 2 раза в день. Максимальный эффект проявляется через несколько недель от начала терапии. Побочные эффекты как у интала, но проявляются более часто.

12.4. Средства терапии бронхиальной астмы

Эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что от 4 до 8 % населения страдают БА, в том числе 5-10 % дети. За последние 10 лет заболеваемость бронхиальной астмой во всем мире возросла на 50 %, в том числе сре-

280