3 курс / Фармакология / Литвинов_С_А_Особенности_действия_и_применения_лекарственных_средств

Печеночные		увеличение	активности	Особенности метаболизма в
		трансаминаз		печени
		гепатит
	взаимодействие		с цито-
		хромом Р450
Неврологические		головная боль, сонливость,		Результат	проникновения
		психозы		через ГЭБ
Дыхательные		бронхоспазм		Подавление	бронхорасши-
				ряющих влияний
Синдром отмены	обострение процесса			Резкое прекращение приема
				препарата

				Таблица 44
Взаимодействия блокаторов Н2-гистаминорецепторов
Препарат	Взаимодействующее лекар-			Результат (эффект) взаимодействия
	ственное средство
	Кетоконазол,		антипирин,	Снижается их всасывание (прием препаратов
	аминазин, препараты железа			за 1-2 часа до приема Н2-блокаторов).
Циметидин	Аl-Mg-содержащие антаци-			Всасывание Н2-блокаторов снижается (при-
	ды и сукральфат			ем антацидов через 2 часа после Н2-
				блокаторов)
	Хинидин,	новокаинамид,		Снижается почечная экскреция (клиренс) и
	сахароснижающие пр-ты			усиливается антиаритмическое и гипоглике-
				мическое действие.
	Варфарин и др. кумарины			Усиление антикоагулянтного действия, кро-
				вотечения.
	Трициклические		антиде-	Передозировка (сухость во рту, нарушения
	прессанты			зрения, задержка мочи, тахикардия, ортоста-
				тическая гипотония)
	Карбамазепин			Усиление эффекта
	Бензодиазепины (кроме но-			Усиление эффекта
	зепама)
	Дигоксин			Увеличение концентрации СГ и возникнове-
				ние передозировки
	Теофиллин			Снижение клиренса, увеличение концентра-
				ции в 2 раза, передозировка
	Спирт этиловый			Замедление метаболизма и усиление влияния
				на ЦНС.
Циметидин, Ранитидин	Пропранолол			Снижение пресистемного метаболизма, уве-
				личение концентрации и усиление кардиоде-
				прессивного действия
	Верапамил, дилтиазем, ни-			Снижение пресистемного метаболизма, уве-
	федипин			личение концентрации в 2 раза, усиление
				эффектов
	Лидокаин			Увеличение концентрации, передозировка
	Морфин			Передозировка, угнетение дыхания
	Салицилаты			Усиление эффектов

Ликвидация Н.pilori

Инфекция Н.pilori стала часто встречаться и распространяться по всему миру. На Западе 30-50% взрослого населения инфицированы Н.pilori, особенно пациенты в возрасте 50-55 лет. В развивающихся странах уже к 10-му году жизни инфицированность составляет 90% населения.

Н.pilori вырабатывает агрессивные ферменты (уреазу и протеазы), повреждающие защитный слой слизистой желудка (Рис. 15), нарушает секреторные функции

301

клеток и продукцию слизи (защитный фактор) и т.д. Кроме того, бактерия Н.pilori усиливает язвообразование при использовании НПВС.

Эрадикационная терапия при язвенной болезни является абсолютно необходимым лечебным мероприятием.

Обсеменение слизистой оболочки желудка H. pylori

						Повышение уровня гастрина
	Развитие				и усиление секреции соляной кислоты
	гастрита и дуоденита
							Метаплазия эпителия
							(условия для заселения H. pylori)

		При наличии дополнительных факторов:
		• наследственная предрасположенность
	язвенный	• I группа крови
	дефект	• курение
		• прием ульцерогенных лекарственных препаратов
		• частые стрессы
		• алиментарные погрешности

Рис. 19. Механизм развития язвенного дефекта

Схемы антибактериальной терапии язвенной болезни против H. pilori

Первым базисным препаратом, содержащим висмут, является Де-нол. Антибактериальное действие Де-нола проявляется в кислой среде при рН 3,5, когда висмут хорошо проникает через слой слизи и приводит к гибели микроорганизмов. Однако монотерапия Де-нолом способствует уменьшению числа бактерий на 30-50%, что указывает на необходимость проведения комбинированной терапии.

Вкачестве второго препарата, обладающего наибольшей активностью в кислой среде, применяют метронидазол или тинидазол, который увеличивает антимикробный эффект Де-нола.

Вкачестве третьих препаратов для комбинированной терапии используют полусинтетические пенициллины (амоксициллин), «новые» макролиды (кларитромицин) и тетрациклин.

С целью повышения действия антибиотиков (для повышения рН среды), в схему

лечения целесообразно добавлять антисекреторные препараты (омепрозол, Н2- блокаторы).

На основании Маастрихтского соглашения 2000 г. антихеликобактерную терапию принято разделять на два этапа – терапию первой и второй линии. Вторая линия проводится при неэффективности терапии первой линии.

1.Тройная терапия препаратами висмута

Де-нол (коллоидный оксид висмута) по 120 мг 4 раза в день;

тетрациклин по 250-500 мг 4 раза в день.

метронидазол по 200-500 мг 3 раза в день;

Курс 1-2 недели. Эффективность 80-89%. Недостаток схемы - снижение эффективности при наличии устойчивости к метронидазолу.

2.Тройная терапия с применением Н2-блокаторов.

ранитидин по 300 мг 1 раз в день;

амоксициллин по 2250 мг в день;

302

метронидазол по 1500 мг в день. Курс 2 недели. Эффективность 90%.

3. Тройная терапия с ингибиторами протонового насоса.

омепрозол (лосек) по 20 мг 1-2 раза в день;

амоксициллин по 750-1500 мг 2 раза в день или кларитромицин - 250 мг 2 раза

в день;

метронидазол по 250-500 мг 2 раза в день.

Курс 2 недели. Эффективность 80-90%. Недостаток схемы - снижение эффективности при наличии устойчивости к метронидазолу.

Вслучае устойчивости к метронидазолу применяют как вариант:

омепрозол по 20 мг 1-2 раза в день;

кларитромицин - 250-500 мг 2 раза в день;

амоксициллин - 1000 мг 2 раза в день;

Курс 1 неделя. Эффективность 88%. Недостаток схемы - снижение эффективности при наличии устойчивости к кларитромицину.

4.Квадротерапия:

омепрозол 20 мг 2 раза в день;

Де-нол (коллоидный оксид висмута) по 120 мг 4 раза в день;

тетрациклин по 500 мг 4 раза в день;

метронидазол по 500 мг 3 раза в день.

Курс 1-2 недели. Эффективность 96 %, несмотря на резистентность к метронидазолу.

Рекомендуемые у взрослых схемы лечения и третичной профилактики в детском возрасте не всегда оказываются эффективными и обоснованными.

Препараты, которые применяются для эрадикации H. pilori у детей:

1.Препараты висмута (Де-нол, отечественный препарат Гастронорм) в разовой дозе 4 мг на 1 кг массы дважды в день, или по 120 мг 2 раза в день (до 7 лет), 240 мг 2 раза в день (после 7 лет).

2.Антибиотики:

амоксициллин (флемоксин - солютаб) в СД – 1,0-2,0. Для детей до 7 лет 500 мг 2 раза в день, после 7 лет 1000 мг 2 раза в день.

кларитромицин (клацид) – по 7,5 мг/кг массы тела в сутки в 2 приѐма (не более 500 мг/сут.).

рокситромицин – 5-8 мг на 1 кг веса в сутки в 2 приѐма (максимальная доза – до 300 мг).

3. Метронидазол 250 (до 7 лет) 500 мг (после 7 лет) 2 раза в день или 20-40 мг на 1 кг весы

4. Нитрофураны: фуразолидон по 0,05-0,1 г 4 раза в день (до 20 мг на 1 кг весы в сутки)

Имеются сведения о невозможности применения тетрациклина для эрадикации инфекции H. pilori у детей до 12 лет, а применяемый для лечения метронидазол все чаще оказывается малоэффективным в связи с развитием микробной резистентности, поэтому педиатры вновь стали использовать фуразолидон и фурагин.

303

После окончания антихеликобактерной терапии могут назначаться на 3-4 не-

дели:

Цитопротекторы: смекта, сукральфат (вентер), препараты корня солодки (ликвиритон);

Репаранты: облепиховое масло, солкосерил и др.

Прокинетики: домперидон (мотилиум) показаны при нарушениях моторики (рефлюксы, дуоденостаз) на 10-14 дней;

Седативные препараты: персен – на 3 недели; водная настойка валерианы Антистрессовые средства (сибазон) – на 3 недели. При астенодепрессивных

проявлениях у детей старшего возраста и подростков может назначаться мягкий антидепрессант растительного происхождения – деприм по 1-2 таблетки в сутки в первую половину дня.

Симптоматическое лечение назначается при наличии остаточных проявлений болевого и диспепсического синдромов: спазмолитики (дротаверин, галидор, М2- холинолитики) на 10-15 дней, поливитаминные препараты — до 4 недель.

Характеристика противоязвенных препаратов.

Пирензепин (гастроцепин) - производное бензодиазепина. Селективный блокатор M1 – холинорецепторов обкладочных и основных клеток, оказывающий только периферическое действие. Угнетает секрецию соляной кислоты и пепсиногена, снижает выделение гастрина и оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка.

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь - 25-35%. Незначительно (на 10%) связывается с белками плазмы. Почти не метаболизируется и выделяется почками в неизменном виде. Период полувыведения имеет индивидуальные вариации от 8 до 20ч.

Фармакодинамика. Блокирует М1-холинорецепторы парасимпатических ганглиев желудка. Угнетает секрецию соляной кислоты и пепсиногена, снижает выделение гастрина. Оказывает защитное действие на слизистую оболочку желудка.

Дозировка: детям дошкольного возраста 1/2 табл.(0,0125 г) 2 раза в день и школьникам по 1 табл. (0,025 г) 2 раза в день.

Де-нол (гастронорм). В кислой среде желудка образует нерастворимые висмуто-белковые комплексы, которые при соприкосновении с поврежденными участками слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки образуют защитную пленку на поверхности язв и эрозий.

304

Обладает бактерицидным действием по отношению к Helicobacter pylori и гастропротективным действием.

Сукральфат (вентер) - гастропротектор, выполняющий защитные функции. Не всасывается в ЖКТ и в кислой среде желудка образует клейкую полимерную пастообразную массу, которая обладает щелочными свойствами. Избирательно связывается с некротизированной тканью изъязвленных участков ЖКТ и препятствует воздействию кислоты, пепсина, и желчи на пораженные участки. Непосредственно связывает желчные кислоты. Принимают на пустой желудок по 1 грамму 4 раза в день или по 2,0 2 раза/сутки за час до еды и перед сном. Суточная доза- 8 гр.

Действует только при кислой реакции, поэтому не рекомендуется сочетание с антацидами и Н2-блокаторами. Нарушает всасывание тетрациклина.

Продолжительность действия 5 часов. Назначается детям после 4 лет

(!)– до еды по 0.5 г – 1.0 г. 4 раза в сутки (в т.ч. 1 раз на ночь) на протяжении 4-6 недель.

Побочные явления: запоры, сухость во рту. Противопоказан при беременности, кровотечениях из ЖКТ, детском возрасте (до 4 лет).

Мизопростол (сайтотек) - синтетический аналог простагландина I1 Особенности:

1.Угнетает секрецию соляной кислоты.

2.Повышает продукцию слизи и бикарбоната.

3.Проявляет цитопротективное действие.

4.Рекомендуется использовать совместно с НПВС для предупреждения их ульцерогенного действия.

5.Быстро всасывается из ЖКТ, Т ½ -1час, длительность действия не более 4 часов.

Омепразол (омез, омезол) - ингибитор «протонового насоса» (Н - К - Na АТФ-азы). Блокирует конечную стадию образования соляной кислоты

ивыделение пепсина. Является одним из наиболее сильных ингибиторов желудочной секреции. Угнетает ночную и стимулированную желудочную секрецию на 90-100%. Связывается с белками плазмы крови на 95-96%. Действует до 24 часов. Назначается детям до 10 лет по 0,5-1,5 мг/кг утром

ивечером (10 мг 2 раза в день). Старше 10 лет – по 20 мг 2 раза в день. Курс лечения около 2 недель.

Более эффективны современные препараты – лансопразол, рабепразол, нексиум и др., но в педиатрической практике еще недостаточно апробированы, и поэтому могут применяться только у подростков.

Карбеноксолон - повышает продукцию кишечной слизи и увеличивает ее вязкость, ингибирует ферменты, инактивирующие простагландины.

Хорошо всасывается из ЖКТ, имеет кишечно-печеночную рециркуляцию. Обладает рядом побочных эффектов, связанных с его альдостероноподобным действием – гипертензия, гипокалиемия, отеки.

305

Антацидные препараты – средства, нейтрализующие соляную кислоту и снижающие кислотность желудочного сока. Оказывают также адсорбирующее и обволакивающее действие.

Системные антациды - средства, способные всасываться, а потому не только дающие эффекты в желудке, но и способные привести к развитию алкалоза в организме в целом.

Не системные антациды – не всасываются, а потому способны нейтрализовать кислотность только в желудке, не влияя на кислотноосновное состояние организма. Действие несистемных антацидов развивается медленнее, но оно более продолжительно.

Классификация антацидов:

Монокомпонентные препараты:

	Алюминий-содержащие	Магнийсодержащие
1.	фосфалюгель	магниевое молочко
2.	актал	магалфил 400
3.	рокжель
4.	гастривил
5.	гелюсил
Применяются при склонности к поносам по 1 доз. лож-		при склонности к запорам – по 1
ке 3-4 раза в день в между приемами пищи и на ночь		доз. ложке 3-4 раза в день и на
		ночь

Комбинированные препараты:

1.Альмагель

2.Маалокс (сусп., таб.)

3.Гастал

4.Мегалак

5.Намагел черри

6.препараты нового поколения: Топалкан, Протаб

Препараты с антацидным и вяжущим действием: викаир

Препараты с антацидным, вяжущим, противовоспалительным и спазмолитическим действием: викалин.

Характеристика некоторых антацидных препаратов (табл. 45) Гидрокарбонат натрия (NaHCO3 ). Как антацидное средство в пе-

диатрии не используется.

При приеме внутрь действует быстро, но вызывает вторичную секрецию СО2 (!). Применяется в/в для коррекции метаболического ацидоза (отравления, шок, интоксикации и др.) и в ингаляциях для разжижения мокроты.

Карбонат кальция у детей применяют также редко, т. к. он может вызвать слабость, рвоту, головную боль, гиперкальциемию, алкалоз.

Более предпочтительным в детском возрасте является медленное и постепенное снижение кислотности с одновременным усилением резистентности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

306

В педиатрии отдают предпочтение антацидам, которые не всасываются. Из антацидных средств у детей применяют препараты, не изменяющие кислотно-щелочное равновесие.

Альмагель. Комбинированный препарат гидроокиси алюминия и гидроокиси магния.

•Альмагель и Маалокс - сбалансированная комбинация гидроокись AL+гидроокись Mg)

•Детям назначают в суспензии через 1,5-2 ч. после приема пищи или на ночь

Назначают через 1,5-2 ч. после приема пищи или на ночь. Перед употреблением препарат взбалтывают. Разовая доза для детей до 10 лет – ½ чайн. ложки; 10-15 лет – 1 чайн. ложка.

Маалокс. Сочетание альгедрата и магния гидроксида. Применяется как адсорбирующее, обволакивающее и антацидное. Детям назначают в виде суспензии по 1 чайн. ложке 3 раза в сутки.

Фосфалюгель (коллоидный фосфат Al). Имеет большую буферную емкость и тройной лечебный эффект: антацидный, обволакивающий и ад-

сорбирующий.

Антацидный эффект достигается менее чем за 10 минут. Не влияет на метаболизм фосфора. Адсорбирующие свойства фосфалюгеля позволяют удалять из ЖКТ различные бактерии, вирусы, токсины и т.д.

Гели пектина образуют мукоидный, антисептический защитный слой в ЖКТ и ослабляет болевые ощущения.

307

Фосфалюгель можно назначать совместно с циметидином, кетопрофеном, преднизолоном, амоксициллином.

При одновременном применении с фуросемидом, тетрациклином, дигоксином, изониазидом, индометацином - фосфалюгель назначают через 1-2 часа после них. Возможно периодическое применение при беременности и лактации.

Гастал. (состав: гель гидроксида алюминия-магния карбоната 450 мг, магния гидроксид 300 мг, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, маннит, лактоза, крахмал, ароматизатор вишня).

Характерно быстрое наступление эффекта и длительное действие (до двух часов). Детям 6–12 лет рекомендуется принимать половину дозы для взрослых (½ - 1 таб.) 4-6 раз в сутки. Таблетки следует медленно рассасывать до полного растворения, не глотать целиком.

Топалкан (альгиновая к-та + коллоидный гидроксид Al + гидрокарбонат Mg + гидратированный кремний).

Обладает вспенивающим эффектом, формирует гель на поверхности жидкого содержимого желудка, покрывает слизистую. Действует быстро (5-15 минут) и длительно (2-4 часа).

При длительном приеме Аl/Mg - содержащие антациды нарушают функцию кишечного барьера для алюминия и в плазме возрастает его концентрация, что приводит к гипофосфатемии и развитию энцефалопатии, остеомаляции, а также нарушать функцию почек.

Эффективность действия антацидов возрастает при их сочетании с цитопротекторами, которые защищают слизистую желудка от действия факторов агрессии.

Таблица 45

Сравнительная характеристика противоязвенных препаратов

Группа (препарат)		Факторы агрессии			Факторы защиты		H. pilori
	HCl		Пепсин	Цитотоксин	Синтез	Секреция
					Pg	H2CO3
Антациды (гидроокись						
AL) и др
Антагонисты Н2-			
гистаминорецепторов
М-холиноблокаторы	
Омепрозол			
Синтетический Pg (ми-						
зопростол/сайтотек)
							308

Сукральфат					
Висмут (Де-нол)						

Многие противоязвенные препараты способны вызывать проблемы при длительном применении. Так, омепрозол не пригоден для длительного применения в связи со значительной гипергастринемией. В результате чего происходит гиперплазия клеток слизистой желудка (возможность появления канцерогенеза), а Де-нол вызывает токсическую энцефалопатию.

Лишь современные Н2-блокаторы (II и III поколения) достаточно безопасны при длительном, многолетнем применении. Фамотидин имеет преимущества в противорецидивном лечении из-за низкой частоты побочных эффектов, хорошей переносимости и отсутствием взаимодействий с лекарственными препаратами.

13.3. Средства, влияющие на функцию печени и поджелудочной железы

Желчегонные средства обычно хорошо переносятся детьми и назначаются по тем же показаниям, что и взрослым.

В детской практике, особенно в неонатальный период, находят довольно широкое применение средства, способные индуцировать синтез ферментов печени, участвующих в инактивировании экзогенных и эндогенных веществ, в частности, билирубина.

Наибольшее практическое значение имеют фенобарбитал и зиксорин. При гипербилирубинемии у новорожденных наиболее опасна билиру-

309

биновая энцефалопатия (ядерная желтуха), связанная с повышением проницаемости ГЭБ у этих детей. При выявлении антигенной несовместимости между матерью и плодом фенобарбитал назначают за 10-12 дней до родов. Ребенку этот препарат назначают сразу после рождения в течение 3-7 дней.

Нежелательным является ускорение при этом метаболизма витамина Д, фолиевой кислоты, тироксина, стероидных гормонов.

Зиксорин меньше, чем фенобарбитал, угнетает ЦНС. Беременным препарат назначают за 24 ч. до родов, новорожденному – на вторые сутки после рождения в течение 2-5 дней.

Миотропные спазмолитики (рис. 20).

Дротаверин (но-шпа). Миотропный спазмолитик назначается в возрасте от 6 до 12 лет в таблетках по 20 мг 1-2 раза в сутки. Детям старшего возраста разовая доза до 40 мг. При выраженном болевом синдроме назначают в/м и в/в.

Галидор. Назначают внутрь, по 100-200 мг (1-2 табл.) 1-2 раза в сутки на протяжении 3-4 нед. потом переходят на поддерживающую терапию по 100 мг 2 раза в сутки. Детям дошкольного возраста 50 мг 2 раза в день, школьникам 50-100 мг 2-4 раза в день. Максимальная суточная доза – 400 мг. В тяжѐлых случаях - в/в медленно, капельно в физиологическом растворе по 50-100 мг 1-2 разы в сутки, в/м 50 мг 1-2 раза в сутки. Средняя продолжительность курса - 3-4 нед.

Рис. 20. К механизму действия митропных спазмолитиков

Лечение панкреатита у детей

В настоящее время в распоряжении педиатра имеется большое число ферментных препаратов, отличающихся по количеству элементов входящих компонентов, энзимной активности, способу производства и формам выпуска.

310