1.2. Клетки иммунной системы

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении можно разделить на четыре группы:

1.АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ (ANTIGEN-PRESENTING CELLS):

макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты;

2.РЕГУЛЯТОРНЫЕ КЛЕТКИ (REGULATORY CELLS):

T-индукторы, Т-хелперы типов 1, 2 и 3, Т-регуляторы типа 1;

3. ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ (EFFECTOR CELLS):

плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов);

цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (илиT-киллеры);

эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа);

нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.

4. КЛЕТКИ ПАМЯТИ (MEMORY CELLS):

Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипомCD4+;

долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Номенклатура CD("СlusterofDifferentiation"), основана намоноклональной технологии,которая была разработана Нобелевскими лауреатами (1984) G.J.F.Kohler(Швейцария) иC.Milstein(Аргентина/Великобритания), позволяет идентифицировать клетки относительно их происхождения, стадии дифференцировки, функционального состояния и т.д. (см. Табл. 1). Данная технология, без сомнения, оказалась революционной в иммунологических и смежных областях исследований.

Taблица 1

ГЛАВНЫЕ ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ CD-МАРКЁРЫ

КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Обозначение кластера	Клетки
CD10	Лимфоидная стволовая клетка
CD3	T-лимфоцит
CD4	Т-лимфоцит-хелпер/Т-индуктор
CD8	Цитотоксический T-лимфоцит
CD19, СD72,CD79a/bи др.	B-лимфоцит
CD16/CD56	Натуральный киллер (NK-клетка)
CD14/CD64	Moноцит/макрофаг

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

1.Постоянная "патрульная"рециркуляцияпо кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам.

2.Способностьраспознавать, т.е. взаимодействовать со "своим" и "несвоим" по принципу "лиганд - рецептор".

3.Клональная организация(McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

4.Способность к непрерывнымреаранжировкам в своём геномев любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

5.Умениезапоминатьо факте встречи с каким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него.

КЛОН (aclone) - это группа лимфоцитов,коммитированная к определённому антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона называютнаивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становитсяпраймированным.

1.3. Молекулы иммунной системы

Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную молекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул.

1.АНТИГЕНПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ, АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЕ И АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ МОЛЕКУЛЫ.Набор этих молекул уникален для каждого организма, для каждого лимфоцитраного клона и для каждого специфического иммунного ответа.К ним относятся:

• антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток (Bcellularreceptors- BCR);

• свободные иммуноглобулины: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD;

• антигенраспознающие рецепторы Т-клеток (Tcellularreceptors-TCR);

• антигенпредставляющие молекулы: лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости (Humanleukocyteantigens-HLA I и II)имолекулы CD1(a,b,c,d,e).

2.АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫопосредуют взаимодействия между клетками и лигандами при непосредственном контакте:

• суперсемейство иммуноглобулинподобных молекул;

• интегрины;

• селектины;

• муцины (муциноподобные васкулярные аддрессины);

• суперсемейство рецепторов к факторам некроза опухоли и фактору роста нервов - TNF/NGF(или молекулы, опосредующие апоптоз);

• линк-семейство (компоненты экстрацеллюлярного матрикса).

3.ИММУНОЦИТОКИНЫявляются гормонами иммунной системы, действующими чаще с пара- и аутокринным, реже - с эндокринным эффектами:

• интерлейкины(Interleukins - ILs);

• колониестимулирующие факторы (Colony-stimulating factors - CSFs);

• интерфероны(Interferons - IFNs);

• факторы некроза опухоли (Tumour-necrosis factors - TNFs);

• хемокины (Chemokines) и др.

4.СБОРНАЯ ГРУППА РАЗЛИЧНЫХ МЕДИАТОРОВ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ включает белки комплемента, "острой фазы", простаноиды и лейкотриены, протеолитические ферменты и др.

Рис. 1

Иммуноглобулины M, G, A, E и Dявляются эффекторными молекулами гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сотниaминокислотных последовательностей; углеводный компонент составляет 2-12 %. Молекула IgG (см. Рис. 1) состоит из двух идентичныхлёгких (light - L) и двух идентичныхтяжёлых(heavy - H) цепей (chains). Лёгкие цепи бывают двух типов: (легкие- λ и χ , тяжёлые - пяти (α, γ, δ, ε, μ) Лёгкие и тяжёлые цепи содержат повторяющиеся гомологичные последовательности и образуют своеобразные клубки (домены). Существуютконстантные (constant) (CL, CH1, CH2и CH3) ивариабельные (variable) домены (VLи VH). Гипервариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты или активные центры. Молекула иммуноглобулина может быть также разделена наFc-фрагмент (a fragment crystalline),который ответственен за неспецифическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding),которые содержат антигенсвязывающие сайты. Химическая природа антител была подробно изучена Нобелевскими лауреатами (1972)G.M.Edelman(США) иR.R.Porter(Великобритания).

Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточныйантигенраспознающий рецептор(an antigen-recognizing receptor- BCR),который состоит из мономерных имуноглобулиновIgM и IgD,имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекуламиCD79a и CD79b,необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами, имеется также корецепторный комплекс(CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для распознавания HLA II.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-клеточный антигенраспознающий рецептор(an antigen-recognizing receptor -TCR),который состоит из двух цепей,и, и имеет один из корецепторов -CD4(у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лимфоцитов).Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответственноHLAIIили HLA I. Каждая цепьTCRподобно молекуле иммуноглобулина имеет вариабельный и константный домены, что обеспечивает клональную гетерогенность антигенраспознающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована c TCR и служит для проведения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (,,,,). Другой тип антигенраспознающего рецептора,TCR, экспрессируется на небольшой субпопуляции Т-клеток. ЭтиT-клетки, роль которых пока до конца не исследована, по-видимому, функционируют подобноNK-клеткам, однако они тоже имеют определённую клональную гетерогенность.

Молекулы гистосовместимости были открыты Нобелевскими лауреатами (1980)B.Benacerraf(США),J.Dausset(Франция) иG.D.Snell(США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презентацию. Молекулы HLA разделяются на класс I (A, B, C,E,F,G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависимости от их структуры и функции. ЭкспрессияHLAIимеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессияHLAII наблюдается почти исключительно на клетках иммунной системы: B-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клетках и др.

М

Рис.2

олекулаHLA I(см. Рис. 2) состоит из 3-хдоменной-цепи и₂-микроглобулина (₂ microglobulin), связь между которыми стабилизируется калнексином. Между доменами₁ и₂имеетсяжелобок, предназначенный для загрузки антигена. После того, как антиген загружается, происходит высвобождение₂-микроглобулина, возможно, за счёт конформационных изменений. Имеется около 180 гeнов с более чем 500 аллелями (на хромосоме 6), кодирующих синтез молекулHLAI, что обеспечивает их видоспецифический и индивидуальный полиморфизм.Молекула HLA IIсостоит из двух димеров,и. Вариабельные домены,₁и₁, формируют желобок для загрузки антигена. В целом,-цепиHLA-DR,DP,DQхарактеризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктовHLAII(более 20 генов, кодирующихHLAII, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при синтезе, протекции, транспорте и загрузке антигенных пептидов наHLAслужат особые молекулышапероны(chaperons): калнексин, кальретикулин, инвариантная цепьIiи др.

Не-HLA молекулы CD1 (a, b, c, d и e),которые состоят по аналогии сHLAIиз-цепи и₂-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фосфолипиды, липополисахариды).

Имеется связь между наследованием некоторых генов HLAи высоким риском развития определённых болезней. Например, более 90 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночника, имеют генHLA-B27.

Поскольку HLAопределяет гистосовместимость, необходимо, чтобы у донора и реципиента при трасплантации органа или ткани было соответствие поHLA. Карта пациента поHLAназывается "full house"("полный дом") и включает данные относительно двух аллелей каждого вида молекул (например,HLA-A,HLA-B,HLA-DRи др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, транплантациях или беременности) может приводить к острому отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител противHLA. Типирование HLA можетcлужить дополнительным критерием для диагностики таких болезней как анкилозируюзий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при которых известна высокая степень связи с определёнными гаплотипамиHLA.