Глава 7. Множественная миелома

Множественная миелома (ММ) -(миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера) –это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или в моче и остеолитическими поражениями костей.

Обязательный симптом ММ - моноклональная иммуноглобулино-патия.

В соответствии с классификацией ВОЗ ММ относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям.

Термин «множественная миелома» в 1873 г. предложен Rustizky. Термин «болезнь Рустицкого-Калера» длительное время использовался в Европе после описания этого заболевания O. Kakler в 1889 г. Первое описание ММ в нашей стране принадлежит Г.А. Алексееву (1949 г.).

ММ составляет 1% от всех онкологических заболеваний и 10-15% от всех гемобластозов.

Частота ММ в странах Европы и в России колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3-4 для белых и более 10 – для выходцев из Африки, в странах Азии – 2 на 100000 населения.

Наибольшая частота заболевания приходится на возраст 50-70 лет, только 3% - моложе 40 лет. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой.

Причины развития ММостаются неясными.

Обсуждается ряд факторов:

- генетическая предрасположенность, связанная скорее всего с дефектами Т-клеточной супрессорной функции;

- влияние хронической антигенной стимуляции;

- радиационные и химические воздействия;

- вирусные повреждения генома.

Патогенетические механизмы ММ:

ММ представляет опухоль, возникающую на уровне самых ранних предшественников В-лимфоцитов. Моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа – плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины.

Опухолевая трансформация В-лимфоцитов при ММ происходит в герминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных гeнов иммуноглобулинов и изотипического переключения синтеза антител. В даль­нейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, как и нормальные аналогичные клетки возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костно-мозгового окружения проходят окончательный этап созре­вания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и распространению.

Данные кариологических исследований свидетельствуют о геномной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при ММ являются моносомия хромосомы 13 и трисомия хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19.

Все генетические события, оп­ределяющие возникновение этой опухоли и ее прогрессирование, проходят несколько этапов, которые условно можно разделить на две большие группы — ранние и поздние.

К ранним, или первичным собы­тиям онкогенеза можно отнести транслокации с во­влечением локуса 14q32 (трансформация во множественную миелому связана с такими дополнительными хромосом­ными аномалиями, как делеция длинного плеча хромосомы 13). Дальнейшее распространение опухолево­го клона обеспечивается микроокружением костного мозга посредством самоподдерживающего механиз­ма взаимодействия миеломных клеток и костно-мозговых стромальных клеток. На этой фазе болезни миеломные клетки зависимы от ростовых факторов и остаются в костном мозге.

К поздним генетическим и молекулярным событиям относятся хромосомные аберрации с вовлечением 8q24 (локус гена c-MYC), мутации в протоонкогенах N- и K-RAS, а также му­тация ТР53. Эти изменения приводят к независимой от стромы костного мозга пролиферации плазмати­ческих клеток с последующим переходом в терми­нальную фазу болезни и развитием экстрамедулляр­ных проявлений.

Важную роль в процессе роста опухоли играют цитокины, секретируемые миеломными клетками и стромальными элементами костного мозга: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα, ИНФ-γ, ИЛ-4.

Изучается роль синдекана – 1 (CD138) в патогенезе ММ. При ММ выявляется мутация гена-супрессора опухолевого роста р53.Большое значение придается опухолевому ангиогенезу. Миеломные клетки синтезируют факторы роста эндотелия сосудов (VEGF – vascular endothelial growh factor) и металлопротеиназы (МР), которые, взаимодействуя с рецепторами на клетках стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и ФНОα.

Характерными чертами ММ является поражение костного мозга (диффузное, диффузно-очаговое, реже очаговое), сопровождающееся костно-деструктивными изменениями (остеопороз, остеолиз), и развитие моноклональной иммуноглобулинопатии (сывороточный М-компонент и/или белок Бенс-Джонса (BJ) в моче). Синдром моноклональной иммуноглобулинопатии – парапротеинемия.

Клиническая симптоматика ММ определяется, с одной стороны, поражением костного мозга и костей (миелодепрессия, боли, патологические переломы, костные опухоли, гиперкальциемия), с другой – наличием моноклональной Ig‑патии (нефропатия, амилоидоз, полинейропатия, синдром повышенной вязкости, нарушения гемостаза) и вторичным гуморальным иммунодефицитом за счет снижения уровней нормальных Ig (рецидивирующие бактериальные инфекции, синдром недостаточности антител). Висцеральные поражения редки.

Клинико-анатомическая классификация основана на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей, данных МРТ и КТ. Выделяют диффузно-очаговую форму (около 60% наблюдений), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), и редкие формы (склерозирующая (<1%) , преимущественно висцеральная (0,5%)). Стадии ММ представлены в таблице 19-1.

Таблица 19-1