Лекция 12
-АДРЕНОБЛОКАТОР ,-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении 1 и 2-адренорецепторов. kлиническое значение имеет блокада 1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени. - АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИД создан в 1964 г. английским фармакологом Дж. Блэком. За открытие -адреноблокаторов и блокаторов Н2-рецепторов гистамина (среде терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевс премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропионным радикалом при азоте, присоединенная к липофильному нафти ному кольцу. Как известно, -адреномиметик изадрин имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена ароматическому кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛ (КОРГАРД) и применяемый для лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ОФТ СИН, ТИМОГЕКСАЛ, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют 1- и 2адренорецепторы.
Эффекты и применение -адреноблокаторов
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие -адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы
• Уменьшают частоту сердечных сокращений;
- Ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
- Удлиняют диастолу.
-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады 2-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией -адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли. Несмотря на сужение коронарных сосудов, -адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием -адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные сосуды в зону ишемии.
-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу - фермент, ответственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
• Восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда,
• Улучшают коллатеральное кровообращение;
• Освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
• Ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
• Стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
• Проявляют антиоксидантные свойства;
• Облегчают диссоциацию оксигемоглобина.
-Адреноблокаторы применяют для лечения стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
У пациентов со стабильной стенокардией эффективность -адреноблокаторов не уступает действию нитратов и блокаторов кальциевых каналов. -Адреноблокаторы уменьшают частоту приступов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, снижают потребление нитроглицерина, улучшают переносимость физической нагрузки.
При нестабильной стенокардии -адреноблокаторы используют совместно с нитратами. У таких больных -адреноблокаторы предотвращают инфаркт mиокарда эффективнее, чем блокаторы кальциевых каналов, за исключением случаев вазоспастической стенокардии.
При остром инфаркте миокарда -адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца и фибрилляции желудочков. Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдают от аритмии и сердечной недостаточности. Лучшие результаты получены при назначении препаратов в первые 2 дня после коронарной катастрофы.
-Адреноблокаторы назначают также в качестве средств вторичной профилактики при инфаркте миокарда. Препараты снижали частоту нефатального повторного инфаркта миокарда на 25-27%, внезапной смерти - на 25-32%.
Контроль за терапией -адреноблокаторами осуществляют подсчетом пульса (не менее 45-50 сокращений в минуту), измерением АД, регистрацией ЭКГ эхокардиограммы. Опасные симптомы побочного действия - головокружение слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.
Противоаритмическое действие
-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, страсистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии трепетания предсердий, тахисистолической формы мерцательной apитмии особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тирс токсикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидамми.
Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния -адреноблокаторов остается неясным. Средства этой фармакологической группы
• Уменьшают минутный сердечный выброс на 15-20%;
• Снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, - гипоталамуса и лимбической системы;
• Тормозят на 60% секрецию ренина юкстагломерулярным аппарат почек;
• Стимулируют образование простациклина.
Гипотензивный эффект -адроноблокаторов не коррелирует уменьшением активности ренина и содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникают через гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в одинаковой степени снижают -Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активность разовой дозе не вызывают урежение сердечных сокращений, хотя приводят к артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только 1-адренорецепторы сердца, но и 2-адренорецепторы сосудов, сначала понижается систолическое АД. Напротив, диастолическое АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением сосудорасширяющего влияния 2-адренорецепторов. Спазм артерий происходит также в ответ на слабое раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса. Диастолическое АД уменьшается спустя 1-2 недели курсового лечения, когда нарушается секреция ренина, и происходит адаптации тонуса сосудов к хронически спитому сердечному выбросу.
-Адреноблокаторы но вызывают орютостатческие явления, препятствуют, препятствуя росту АД при стрессе, физических усилиях, oграничивают венозныйвозврат крови в сердце (преднагрузка), тормозят агрегацию тромобоцитов, улучшая микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.
У больных артериальной гипертензией, сопровождающейся гиперкатеколаминемией и гиперсимпагикоюнисй, успех терарапии -адерноблокаторами составляет 70-80%
При назначении -адреноблокаторов на протяжении 6-12 месяцев происходит регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров; -Адреноблокаторы снижают летальность и улучшают качество жизни пациентов, уменьшая частоту осложнений артериальной гипертензии - инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта. Привыкание к гипотензивному действию -адреноолокаторов не развивался.