Етіологія раку молочної залози

Виникнення РМЗ являє собою багатостадійний процес, в якому є фаза ініціації (первинного змінення у спадкових структурах ядра клітини під впливом хімічних, фізичних або біологічних канцерогенних факторів) і фаза промоції (посилення), викликана довготривалим впливом канцерогенів або промоторів канцерогенезу – речовин, які самі по собі не можуть викликати виникнення пухлини, але надають посилюють вплив на її розвиток. Відносно РМЗ такими промоторами найчастіше є стероїдні гормони – естрогени, основним джерелом яких є яєчники в репродуктивному віці і наднирники або

жирова тканина в постменопаузі (в результаті перетворення з андрогенів в естрогени внаслідок ензимної реакції ароматизації). Крім того, естрогени можуть потрапляти в організм іззовні (з їжею або під час лікування різних захворювань), а також в контрацептивах або при проведенні так званої - замісної гормональної терапії. Роль гормональних факторів у розвитку РМЗ полягає в тому, що молочна залоза є гормонозалежним органом, який знаходиться під постійним впливом естрогенів. Вплив усіх сприяючих факторів можна схематично пояснити таким чином: гіпоталамус продукує гормон, який стимулює гіпофіз, що виробляє гонадотропін – гормон, який стимулює діяльність яєчників, виробляючих фолікулін, і викликає проліферативні процеси в ендометрії і молочних залозах. Рівень фолікуліну в крові контролюється гіпоталамусом, поріг збудження якого з віком підвищується. Завдяки цьому концентрація естрогенів у крові постійно збільшується. В дитячому віці вплив естрогенів виражається у поведінці дівчаток, їх пристрастях, захопленнях. Потім концентрація гормонів досягає рівня статевої зрілості: формуються молочні залози, з’являються вторинні статеві ознаки, починаються менструації. Проліферативні процеси в молочних залозах відбуваються не тільки в період

їх визрівання, але й з кожним менструальним циклом і кожною вагітністю (значення абортів). Поріг збудження гіпоталамуса продовжує підвищуватись, наслідком чого є зростаючий з віком рівень естрогенів в крові – у 35-річної жінки він уже в 3 рази вищий, ніж у 25-річної, а в 45 років – у 6 разів вищий. Вплив естрогенів на молочні залози посилюється. Потрапляючий в організм жінки при статевому акті багатий андрогенами еякулят, частково компенсує концентрацію естрогенів у крові (значення правильного застосування контрацепції, строків початку та інтенсивності статевого життя). Менструації припиняються тоді, коли компенсаторні можливості яєчників вичерпуються, після чого настає їх поступова атрофія. Спадковий фактор пояснюється природженою здатністю яєчників до компенсації. Чим вона вище, тим пізніше настає клімакс і тим вищий рівень естрогенів у преклімактеричному періоді. Гормональний вплив на молочні залози (ендометрій) посилюється ще й тим, що яєчники на грані їх «потужності» виробляють некласичні фенолстероїди, які діють спотворено.

В даний момент установлені також деякі генетичні змінення при РМЗ: відзначена гіперекспресія факторів росту, представлених протоонкогенами SIS, HST-1, INT-2; вивчення рецепторів факторів росту дозволило визначити ампліфікацію (збільшення копій гена) протоонкогенів ERB B1, ERB B2 (HER 2/new), генну мутацію RET і транслокацію PDGF-R. Аналогічні змінення зареєстровані при дослідженні активації месенджерних білків (RAS, ABL) і ядерних регуляторних протеїнів (MYC, N-MYC, циклін D1, циклін Е1).

Однак єдиної схеми канцерогенезу при РМЗ на сьогодні немає, і дослідження в цьому напрямку продовжуються. Згідно з сучасними уявленнями, середня тривалість доклінічного етапу розвитку РМЗ складає 8,4 років (6 – 10 років), пухлина досягає розміру в 1 кубічний сантиметр (1000000000 пухлинних клітин) після 30 подвоєнь пухлинної маси, ще через 10 подвоєнь маси, на протязі клінічного періоду розвитку пухлини – настає загибель організму.

Епідеміологічні дослідження виявили ряд факторів ризику, які збільшують імовірність виникнення раку молочної залози. До них можна віднести такі групи факторів:

Фактори, пов’язані зі станом репродуктивної функції жіночого організму:

· ранній початок менструацій (до 13 років);

· раннє і пізнє (після 55 років) настання менопаузи ;

· відсутність статевого життя (Умберто Веронези за дозволом Папи Римського обстежив черниць і виявив, що серед наречених Христових захворюваність на рак молочної залози у 2-3 рази вище (1989 р.);

· пізній початок статевого життя, пізня перша вагітність і пологи (після 35 років);

· невелике число пологів (менше трьох);

· короткий (менше року) період лактації (наприклад, в Японії, Середній Азії, Африці жінки народжують багато дітей і годують їх груддю на протязі 2-х років; у США, Канаді, Прибалтиці жінки, як правило, удаються до штучного годування, щоб зберегти форму груді);

· велика кількість абортів (залежність підтверджена і в експериментальних дослідження).

Ендокринні і метаболічні фактори, пов’язані з супутніми або перенесеними захворюваннями :

- ожиріння;

- цукровий діабет;

- гіпертонічна хвороба;

- атеросклероз;

- захворювання печінки;

- гіпотиреоз;

- дисгормональні доброякісні дисплазії молочних залоз.

Генетичні фактори - в результаті мутацій генів BRCA1 або BRCA2 (Приблизно в однієї з 800 жінок виявляють ген BRCA1 на 17 хромосомі, рідше виявляють ген BRCA2 на 13 хромосомі, він асоційований з раннім початком захворювання), наявність цих генів пояснює родинні випадки РМЗ, які складають до 1% від усіх випадків цього захворювання:

- родинний (спадковий) рак молочної залози в молодому віці – РМЗ частіше виникає у жінок, близькі родичі яких хворіли на РМЗ, рак ендометрію або яєчників;

- сполучення РМЗ і раку яєчників у родині;

- спадкові синдроми: РМЗ + пухлина мозку, РМЗ + саркома, РМЗ + рак легені + рак гортані + лейкоз; SBLA – синдром + РМЗ + саркома + лейкоз + рак кори наднирників;

- спадкові дерматози: хвороба Cowden – трихілема шкіри + рак щитовидної залози, поліпоз і рак товстої кишки + РМЗ; хвороба Bloom – аутосомний дерматоз + РМЗ.

Екзогенні фактори:

- довготривала гормональна замісна терапія, тривалий прийом гормональних контрацептивів;

- проведене раніше з терапевтичними цілями опромінення;

- паління;

- висококалорійна страва з надлишком тваринних жирів;

- вплив хімічних канцерогенів;

- неадекватне застосування деяких лікарських препаратів.

Ризик захворіти на РМЗ найвищий у преклімактеричному періоді (П’єр Денуа, вивчаючи кінетику росту РМЗ, дійшов висновку, що до клінічний період росту пухлини триває близько 10 років, отже, якщо пік захворюваності за зверненням хворих припадає на 55-річний вік, то, фактично, найчастіше РМЗ виникає у жінок у віці близько 45 років.

Передраковими (передуючими) захворюваннями молочної залози (згідно з класифікацією TNM) прийнято вважати такі:

1. фіброаденома молочної залози;

2. локалізована або вузлова мастопатія;

- без проліферації;

- з проліферацією;

- з проліферацією і атипією;

3. дифузна мастопатія;

- дифузна мастопатія з переважанням залозистого компонента (аденоз);

- дифузна фіброзно-кістозна мастопатія з переважанням фіброзного компонента;

- дифузна фіброзно-кістозна мастопатія з переважанням кістозного компонента;

- змішана дифузна фіброзно-кістозна мастопатія;

- склерозуючий аденоз;

4. ектазія крупних протоків з перидуктальним маститом;

5. внутрішньопротокова папілома.

За сучасними онкологічними канонами усі вузлові утворення молочних залоз підлягають видаленню. Частота малігнізації передракових захворювань різна: так фіброаденоми, за даними різних авторів, малігнізуються у 3 до 11% випадків, але нерідко досягають великих розмірів без ознак атипії.

Вузлова ідифузна мастопатії, за деякими даними, озлоякіснюються надто частіше (до 32%), внаслідок чого потребують системного лікування після уточнення гормонального статусу жінки. Нерідко клініцисти зіштовхуються змалігнізацією внутрішньопротокових папілом, які, на думку ряду авторів, є проміжним етапом розвитку внутрішньопротокової карциноми.