33.3. Медленно действующие противоревматоидные средства

К медленно действующим противоревматоидным средствам относят препараты золота, пеницилламин, 4-аминохинолины (хлорохин и гидроксихлорохин).

Препараты золота используют для лечения ревматоидного артрита. Механизм противовоспалительного действия окончательно не выяснен. Установлено, что эти соединения угнетают активность макрофагов, а также уменьшают продукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками, в том числе вызывают угнетение продукции

ИЛ-1.

Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а также в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах. При систематическом назначении терапевтический эффект заметен через 4-6 мес.

Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, ауранофин - внутрь.

Среди побочных эффектов наиболее часто возникают нарушения со стороны органов пищеварительной системы (стоматит, энтероколит, металлический привкус во рту), угнетение кроветворения, нару- шение функций почек (протеинурия), гепатотоксическое действие, пигментация кожи.

Так же, как и препараты золота, длительную ремиссию при ревматоидном артрите вызывает пеницилламин, который также оказы- вает выраженный терапевтический эффект через 3-4 мес лечения. Препарат назначают внутрь. Побочные эфекты пеницилламина ограничивают его применение (примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение). Пеницилламин может вызывать дерматиты, нарушения функций почек, угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), возможен фиброз легких.

Менее токсичны, но и менее эффективны 4-аминохинолины - хлорохин (хингамин*, делагил*) и гидроксихлорохин (плаквенил*). При систематическом применении эти препараты начинают оказывать терапевтический эффект приблизительно через 1 мес. При их применении возможны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяются также метотрексат и сульфасалазин.

Глава 34 средства, применяемые при подагре (противоподагрические средства)

Подагра - заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и, соответственно, повышением содержания мочевой кислоты в плазме крови. Мочевая кислота - конечный метаболит, образующийся в организме из пуриновых оснований (промежуточными метаболиты - гипоксантин и ксантин). Вследствие плохой растворимости мочевая кислота при повышении концентрации в крови может образовывать в тканях, в частности в области суставов, кристаллы солей (ураты). Кристаллы поглощаются нейтрофилами (при выделении последними лизосомальных ферментов). Это приводит к развитию воспалительной реакции, сопровождающейся болью (артрита).

Причины повышения концентрации мочевой кислоты в плазме крови при подагре - снижение ее выведения почками (90% случаев) и увеличение образования в организме (10% случаев).

Лечение подагры включает два компонента: устранение острого приступа подагры, сопровождающегося болью, и профилактика приступов, направленная на снижение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Для лечения острого приступа подагры используют противовоспалительные средства: системное введение НПВС (кроме ацетилсалициловой кислоты) и внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов. Ацетилсалициловую кислоту не рекомендуют использовать для лечения острого приступа, так как она нарушает экскрецию мочевой кислоты в почках и увеличивает ее концентрацию в плазме крови.

Колхицин - специфическое средство, ликвидирующее воспаление и боль при остром приступе подагры. Препарат обладает антимитотическим действием, угнетает лейкопоэз, нарушает хемотаксис лейкоцитов и, как следствие, уменьшает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, нарушает фагоцитоз уратов. Колхицин проникает в лейкоциты (концентрация колхицина в лейкоцитах превышает его концентрацию в плазме крови) и нарушает взаимодействие между α- и β-тубулином, соответственно, транспорт фагоцитированных кристаллов в лизосомы. Это приводит к уменьшению выделения медиаторов воспаления. Колхицин обладает противовоспалительным действием только при подагре и неэффективен при артритах другой этиологии.

Препарат быстро всасывается при введении внутрь, выводится преимущественно с желчью (в результате кишечно-печеночной рециркуляции). t_1/2 составляет 1 ч. При приеме колхицина наиболее часто возникают побочные эффекты со стороны ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея. При длительном применении возможно угнетение кроветворения.

Для предотвращения острых приступов подагры необходимо снижение содержания мочевой кислоты в плазме крови. С этой целью используют средства, снижающие синтез мочевой кислоты (аллопуринол) и средства, увеличивающие выведение мочевой кислоты (урикозурические средства).

Аллопуринол - структурный аналог гипоксантина. В организме гипоксантин под воздействием фермента ксантинокси- дазы превращается последовательно в ксантин и мочевую кислоту. Аллопуринол благодаря структурному сходству с гипоксантином конкурентно угнетает активность ксантиноксидазы и за счет этого уменьшает образование мочевой кислоты. При этом содержание гипоксантина и ксантина в плазме крови увеличивается, однако это не приводит к образованию кристаллов, так как их растворимость в плазме крови, в отличие от мочевой кислоты, достаточно высока. Препарат назначают внутрь после еды, биодоступность 50-90%. Аллопуринол в печени превращается в активный метаболит оксипуринол, который длительно циркулирует в плазме крови (t_1/2 оксипуринола 12-30 ч; t_1/2 аллопуринола 1-3 ч).

К побочным эффектам аллопуринола относят риск возникновения острого приступа подагры в первые несколько недель приема препа- рата. Это связано с возможностью поступления мочевой кислоты в кровь из тканевых депо. Наиболее часто при приеме аллопуринола возникает аллергический дерматит, реже - диарея, сонливость, головная боль. Аллопуринол противопоказан при остром приступе подагры, печеночной и хронической почечной недостаточности, беременности и грудном вскармливании.

Урикозурические средства сульфинпиразон и пробенец и д ** (в настоящее время используется лишь в некоторых странах) увеличивают выведение мочевой кислоты почками. Механизм действия этих препаратов основан на их конкуренции с мочевой кислотой в отношении транспортной системы, реабсорбирующей эти соединения из дистальных отделов нефрона. В результате большее количество мочевой кислоты выводится с мочой. При этом концент-

рация мочевой кислоты в почечном фильтрате увеличивается, что создает риск образования кристаллов. В связи с этим при приеме урикозурических средств необходимо употреблять большое количество жидкости или принимать средства, снижающие кислотность мочи (калия цитрат).

Вызывают диспептические расстройства: тошноту, боль в животе, понос. Возможно развитие агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, анемии.

Бензбромарон - урикозурическое средство, блокатор ферментной системы эпителия почечных канальцев, участвующей в обмене мочевой кислоты и анионов. Действие препарата приводит к уменьшению концентрации мочевой кислоты в плазме крови вследствие нарушения реабсорбции мочевой кислоты. Бензбромарон обычно комбинируют с аллопуринолом.

Урикозурические средства усиливают действие антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, гипогликемических средств. Алкоголь, этакриновая кислота, тиазидные диуретики ослабляют действие урикозурических препаратов.