Актуальные вопросы современной гепатологии

	Нечленораздельные звуки	2
	Отсутствие речи	1

Геморрагический синдром наблюдается в 75-80 % случаев больных ПЭ. При осмотре часто видны подкожные геморрагии, особенно на локтевых сгибах, на голенях, а также на местах, подвергающихся давлению. В развитии гепатогенной коагулопатии важная роль принадлежит снижению синтеза продуцируемых печенью прокоагулянтов, активации системы фибринолиза, количественным и качественным изменениям тромбоцитов. Опасность прогрессирования геморрагического синдрома высока – носовые, маточные, желудочно-кишечные кровотечения. Так, при морфологическом исследовании кровоизлияния во внутренних органах были обнаружены во всех случаях с летальным исходом: чаще – под плеврой, в эпикарде, веществе мозга, легких, печени, желудке и кишечнике, реже – в почках, селезенке, зобной железе, иногда в надпочечниках, поджелудочной железе, мышце сердца и брыжейке (Б.П. Богомолов, 1997).

Развитие массивного некроза печени проявляется клиниче-

ски быстро прогрессирующим уменьшением ее размеров (симптом "пустого" подреберья; печень становится дряблой, тестоватой консистенции, перестает прощупываться нижний край; при перкуссии уменьшается и исчезает зона печеночной тупости) и печеночным запахом изо рта больного (в связи с усиленным распадом белков и образованием дериватов меркаптана).

Повторный учет размеров печени и интенсивности печеночного запаха через короткие интервалы времени позволяет оценить темпы роста прогрессирования некротического процесса. Косвенными признаками разрушения функционирующей паренхимы печени являются повторные спонтанные боли и болезненность при пальпации в правом подреберье, повышение температуры тела, тахикардия, появление нейтрофильного лейкоцитоза, трансформация замедленной "печеночной" СОЭ в ее увеличение.

Прогноз при острой печеночной недостаточности определяется тремя факторами (С.Д.Подымова, 1997):

1.Возрастом – неблагоприятен у пациентов моложе 10 и старше 40 лет.

2.Этиологией – более серьезный при вирусной, чем при лекарственной природе заболевания.

171

3.Наличием желтухи, появившейся более чем за 7 дней до развития энцефалопатии.

Прогноз улучшается, если удается выявить и устранить факторы, приводящие к развитию печеночной энцефалопатии: инфекции, кровотечение и др. В целом, прогноз зависит от степени выраженности печеночноклеточной недостаточности (у больных с относительно сохранной функцией печени и интенсивным коллатеральным кровообращением лучше, чем у больных с острым гепатитом). Прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, снижении сывороточного альбумина, у пациентов с циррозом печени. На основании статистических сведений предложены следующие варианты ближайшего прогноза у больных с ПЭ (И.В. Маев, 2005):

ЛПЭ – 1 ст. ПЭ в текущую госпитализацию выживаемость 100%, однако наблюдается тенденция к усугублению ПЭ;

2ст. ПЭ – выживаемость 60-75 %; 3-4 ст. ПЭ – выживаемость в среднем 30-40 %. После первого

эпизода печеночной комы в среднем выживает 10 -20%.

Обычно пациенты умирают от развития следующих

осложнений:

1.Отека – набухания головного мозга.

2.Массивных желудочно-кишечных кровотечений.

3.Почечной недостаточности.

4.Вторичной инфекции (пневмонии, септического процесса). Отек – набухание мозга при ПЭ представляет частое и

наиболее грозное осложнение. Среди больных, умерших в стадию глубокой печеночной комы, морфологические признаки отека мозга обнаруживаются в 80 % (С.Д.Подымова, 1997; С.Н.Соринсон, 1997; В.Ф.Учайкин, 1998).

Развитию отека мозга способствуют прогрессирующие расстройства дыхания с гиперкапнией и гипоксией. Повышение РаСО2 и снижение РаО2 приводит к увеличению объема церебрального кровотока, что вызывает существенное повышение внутричерепного давления. Повышение черепно-мозгового давления выше 25-30 мм рт. ст. рассматривается как критическое, так как резко ограничивается кровоснабжение жизненно важных структур головного мозга.

Основное диагностическое значение имеют симптомы церебральной гипертензии и раздражения мозговых оболочек – интенсивные головные боли и головокружение, усиливающиеся при ма-

172

лейшем движении, повторная "церебральная" рвота.

Массивные желудочно-кишечные кровотечения.

Печень играет ключевую роль в поддержании высокого коагуляционного потенциала крови. Это определяется тем, что именно в печени происходит синтез практически всех факторов свертывания крови (за исключением VIII), ингибиторов коагуляции и фибринолиза, а также ее ролью в поддержании высокой активности тромбоцитов.

Поэтому при ПЭ возникают тяжелые нарушения системы свертывания крови, приводящие к массивным кровотечениям.

Принципиально важно уточнить ведущую причину массивного кровотечения, его зависимость от ДВС-синдрома или от критического снижения коагуляционного потенциала крови.

Острая почечная недостаточность

На фоне прогрессирующей ПЭ присоединение почечной недостаточности характеризует развитие гепато-ренального синдрома. Для раннего распознавания почечной недостаточности важно учитывать почасовой диурез. Диурез менее 35-45 мл/ч соответствует олигурии, менее 15-20 мл/ч – олигоанурии. При таком объеме мочи, даже при максимальной ее концентрации, не обеспечивается полная экскреция азотсодержащих продуктов метаболизма.

Характерно появление симптомов внутриклеточной дегидратации, при этом возможно увеличение массы тела за счет отеков, становится реальной угроза развития отека легких и головного мозга. Накоплению азотистых шлаков соответствуют клинические отклонения, совокупность которых принято называть уремическим синдромом (признаки поражения ЦНС, желудочно-кишечного тракта, расстройства дыхания).

Генерализованная вторичная инфекция

У больных ПЭ резко снижена сопротивляемость организма, подавлены защитные механизмы, что облегчает активизацию и генерализацию эндогенной инфекции. Развиваются воспалительные изменения респираторной системы (чаще всего – пневмония), мочевыводящих путей, ЛОР-органов.

173

Диагноз основывается, прежде всего, на клинических данных. Однако большинство перечисленных симптомов не являются строго специфичными для ПЭ. В круг дифференциального диагноза включаются следующие состояния, приводящие к нарушению сознания, сходному с таковым при ПЭ: синдром Вернике-Корсакова, субдуральная гематома (таблица 11).

Функциональная характеристика ПЭ

Предпочтение отдается определению различных компонентов сыворотки крови. Наибольшую ценность в выявлении нарастающей ПЭ приобретают вещества с коротким периодом полураспада.

Прокоагулянты. Для ПЭ характерно значительное снижение протромбинового индекса (по международной номенклатуре II фактор свертывания крови, имеющий нормальное значение 90-100 %). Отмечается существенное снижение проконвертина (VII фактор свертывания крови; нормальное значение 80-120 %).

В III стадии ПЭ у части больных регистрировалось снижение протромбинового индекса до 40-30 %, а проконвертина – до 20 % (С.Н.Соринсон, 1997). В подобной ситуации резко падает активность антигемофилических факторов (VIII, IX, X), снижается уровень фиброгена (I), проакцелерина (V).

По мере развития печеночной комы факторы свертывания могут вообще не определяться. Высказывается мнение, что содержание протромбина в крови меньше 10 % свидетельствует о безнадежном прогнозе, в пределах 10-30 % - о тяжелом, а больше 30 % – о благоприятном прогнозе заболевания (В.Ф.Учайкин, Н.И.Нисевич, Т.Ф. Чередниченко, 1994).

Таблица 12

Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии

	Клинический	Печеночная	Субдуральная	Синдром
				Вернике-
	признак	энцефалопатия	гематома
				Корсакова
		Желтуха кожи, бо-
	Типичный	лезненная печень,	Боль при
		симптом «пустого	поколачивании	Нистагм
	симптом
		подреберья», асте-	черепа
		риксис

174

		Заболевания пече-		Алкоголизм +
		ни, чаще тяжелая
	Анамнез		Травма	недостаточность
		форма вирусного
				питания
		гепатита
			Зависит	Некоординиро-
	Моторика	Замедление	от локализации	ванная, особен-
			гематомы	но при ходьбе.
	Тремор	Астериксис	Нет	Нет
		Замедлена,	Зависит
	Речь		от локализации	Не изменена
		смазана
			гематомы
		Выражен со сторо-	Субдуральное
	Геморрагиче-	ны кожи и слизи-	кровоизлияние	Не характерен
	ский синдром	стых желудочно-	с компрессион-
		кишечного тракта	ным синдромом.

Продолжение таблицы 12

			Стволовые: ани-
		Только в 3-й ста-	зокория,
	Глазные	дии – симптом	нистагм	Нистагм, парез
	симптомы	"плавающих глаз-	снижаются	взора
		ных яблок"	роговичные
			рефлексы
	Поведение	Спокойное, в 3-й	Вялость,	Спокойное
		стадии агрессивное	заторможенность	апатичное
	Дезориенти-	Появляется во 2-й	Ретроградная	Часто с самого
	ровка в месте и
		стадии	амнезия	начала
	времени

(По H.Schomerus. Differentialdiagnose akuter zelebraler Störungen //

Internist. – 1991. №22)

Пигментный обмен. Характерна выраженная и нарастающая желтуха, следовательно, и значительная гипербилирубинемия. Как прогностически неблагоприятный симптом рассматривается гипербилирубинемия, в основном, за счет неконъюгированной формы пигмента. Концентрация общего билирубина колеблется в пределах 135-600 мкмоль/л.

Цитолитический синдром. Цитолиз – один из основных показателей активности патологического процесса в печени, но при ПЭ

175

снижается сама продукция ферментов и гипертрансаминаземия начинает падать. Значительное снижение гиперферментемии при продолжающейся энцефалопатии в условиях разрушения (некроза) нормальных элементов печени имеет прогностически неблагоприятное значение.

Снижение активности аминотрансфераз у больных ПЭ, протекающей с высокой гипербилирубинемией, несомненно, заслуживает внимания и обозначается как билирубин-ферментная диссоциация.

Основные ферменты-индикаторы цитолиза имеют следующие нормальные значения:

-Аланинаминотрансфераза (АлАТ) – 0,1-0,68 ммоль/л*ч

(10-60 Е/л)

-Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) – 0,1-0,45 ммоль/л*ч

(10-45 Е/л)

-Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) – 0,8-4,0 ммоль/л*ч

Гибель гепатоцитов при ПЭ наступает вследствие истощения ферментных систем лизосом, позднее полностью дезорганизуются ферментные системы митохондрий и дольше всех сохраняется функциональная способность цитоплазматического матрикса.

Соответственно степени ПЭ появляется гипоальбуминемия – снижение в сыворотке крови уровня альбуминов.

Альбумины играют важную роль в поддержании нормального онкотического давления крови, поэтому падение их содержания легко приводит к отекам. При ПЭ билирубин-белковая диссоциация также имеет особое диагностическое значение. Общий белок и фракции имеют следующие нормальные величины:

-общий белок – 60-83 г/л

-альбумины – 32-55 г/л

Самые низкие концентрации альбумина при ПЭ (10-12 г/л) регистрировали у больных с резко уменьшенной массой печени в IIIIV стадии (С.Н.Соринсон, 1997). Как функциональная проба этот тест достаточно надежен, но недостаточно чувствителен.

Высокоинформативны и показатели липидограммы. У больных злокачественной формой содержание β-липопротеидов, триглицеридов, свободного и эфиросвязанного холестерина падает. Особенно показательны β-липопротеиды, содержание которых начинает уменьшаться уже на самых ранних этапах развития массивного некроза печени, когда еще клинические проявления и обычные био-

176

химические показатели не указывают на особую тяжесть поражения печени.

При ПЭ отмечается падение активности холинэстеразы сыворотки крови у 94,5 % обследованных больных и холестерина – до 80 % обследованных (С.Д.Подымова, 1997). Однако следует учитывать, что уровень холестерина снижается довольно медленно, и поэтому при массивном некрозе печени гипохолестеринемия не успевает развиться быстро.

Показатели холестерина в сыворотке крови в норме – 3-7,2 ммоль/л.

Наряду с такой обычной лабораторной программой существенное значение для диагностики ПЭ имеет определение содержания аммиака крови.

Существуют также нагрузочные тесты – объединяющие высокочувствительные пробы (бромсульфалеиновая, индоциановая), связанные с поглотительно-выделительной функцией печени.

Также могут использоваться тесты, характеризующие обезвреживающую функцию печени. Например, антипириновая проба отражает состояние важнейшей метаболической или биотрансформационной функции микросом гепатоцитов. В эту группу входят еще кофеиновая проба, расширяющая возможности исследования цитохромной системы печени, и проба Квика.

Выполнение этих проб с нагрузкой технически затруднено, а иногда, из-за высокой стоимости - невозможно, поэтому пробы с нагрузкой используются редко.

Вспомогательное значение для диагностики злокачественной формы болезни могут иметь изменения со стороны периферической крови. При злокачественных формах уже на ранних этапах ее возникновения часто отмечается умеренная анемия микроцитарного характера, прослеживается четкая тенденция к снижению количества гемоглобина и тромбоцитов. Со стороны белой крови чаще отмечается лейкоцитоз, более выраженный в прекоматозном периоде, характерен нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом (иногда до юных форм и миелоцитов), лимфопения и эозинопения. СОЭ, как правило, снижена.

Инструментальные методы оценки

Длительное время для оценки степени нарушений функции

177

мозга при ПЭ применяется электроэнцефалография (ЭЭГ) и вызванные потенциалы (ВП).

Начиная со II стадии ПЭ, на ЭЭГ отмечаются неравномерность альфа-ритма по частоте, а также негрубые, но устойчивые тета- и дельта-волны.

ВIII стадии ПЭ на ЭЭГ отмечены грубые нарушения. Преобладают тета- и дельта-волны, исчезают альфа- и бета-активность. В дальнейшей стадии комы доминируют гиперсинхронные дельтаволны, ЭЭГ приближается к изолинии.

С внедрением в практику в 80-х годах метода ВП для оценки функционального состояния мозга он стал применяться и при ПЭ. При этом метод ВП оказался чувствительнее, чем обычная ЭЭГ. Чувствительность слуховых вызванных потенциалов в выявлении латентной стадии ПЭ составляет 41 %, чувствительность соматосенсорных ВП составляет 70 %, а регистрация зрительных ВП составляет 78 %. (С.Д.Подымова, 1998; С.Н.Соринсон, 1997).

Впоследние годы в Германии и США увеличивается число ра-

бот, посвященных применению магнитно-резонансной спектро-

скопии (МРС), высокочувствительного (~100 %) метода диагностики стадий ПЭ, в т.ч. латентной ПЭ. Также используется компью-

терная и магнитно-резонансная томография (для выявления атрофических изменений и отека коры головного мозга).

Однако высокая стоимость применения этих методик позволяет использовать их лишь в единичных научных центрах.

Ультразвуковая диагностика ОПЭ

Эхографическая картина печени при гепатогенной энцефалопатии имеет следующие признаки:

1.Уменьшение размеров печени, в первую очередь правой доли. Капсула четко не дифференцируется. В ультразвуковой диагностике этот симптом носит название "тающая льдинка".

2.Выраженный отек паренхимы со снижением эхогенности печени – "темная печень".

3.Обнаружение очаговых некрозов, которые эхографически выглядят как гипо- и анэхогенные участки с нечеткими и неправильными контурами и неоднородной внутренней структурой. Эти гипоэхогенные участки рассеяны по площади среза.

4.Структура паренхимы с нарастанием выраженности морфо-

178

логических изменений становится диффузно неоднородной с множественными участками повышенной (фиброз) и пониженной (некроз) эхогенности. Размеры участков неоднородности вариабельны – от 0,2 до 2 см и более; также возможно их слияние.

Рис. 11. Ярко выраженная крупноочаговая диффузная неоднородность паренхимы. Косое сканирование.

5.Отмечается обогащение сосудистого рисунка печени за счет выраженной дифференциации сосудистых стенок мелких ветвей венозной и артериальной системы печени.

6.Со стороны магистральных стволов печеночных вен наступает нарушение портального кровотока, выражающееся в увеличении размера основного ствола воротной вены, снижении показателей скоростного и объемного кровотока.

.

Рис. 12. Расширение воротной вены при портальной гипертензии. Косое сканирование вдоль пече- ночно-двенадцатиперстной связки.

7. Вместе с обширными некрозами гепатоцитов встречается воспаление желчных протоков с застойными явлениями желчи.

Лечение

179

Успех терапевтических мероприятий при ПЭ находится в прямой зависимости от сроков их проведения. Это обуславливает первостепенное значение возможно раннего распознавания начальных проявлений ПЭ, особенно прогнозирования угрозы ее развития и раннего начала адекватной программы лечения.

Лечение включает три основных этапа:

1.Устранение разрешающих факторов.

2.Диетические мероприятия.

3.Медикаментозная терапия.

Медикаментозная терапия ставит перед собой несколько задач:

-поддержание основных жизненно важных функций;

-ускорение выведения из организма токсических продуктов межуточного обмена;

-снижение степени гипераммониемии;

-уменьшение некробиотических, экссудативных процессов в печени;

-стимуляцию гликогенеза;

-уменьшение тормозных процессов в ЦНС.

Появление признаков ПЭ при хронических заболеваниях печени требует прежде всего поиска, выявления и устранения действия разрешающих факторов.

Разрешающие факторы экзогенной печеночной комы выявляются в 70 – 80 % случаев. У некоторых больных для предотвращения манифестации ПЭ достаточно устранить разрешающие факторы: остановить желудочно-кишечное кровотечение, ликвидировать анемию, инфекции, нормализовать электролитный баланс, ограничить прием белка.

Элиминация этиологического фактора заболевания печени – в тех случаях, когда это возможно (например, в случае алкогольного цирроза). При циррозах вирусной этиологии назначение альфаинтерферона нередко вызывает усиление ПЭ, что ограничивает его применение. Однако при циррозе в исходе HBV-инфекции может с успехом применяться нуклеотидный аналог ламивудин, подавляющий активность вируса и, как следствие, улучшающий функциональное состояние печени.

Диетические мероприятия включают ограничение белка, обеспечение поступления с пищей необходимого количества калорий. Достаточное поступление калорий (более 1500 ккал в день) обеспечивается за счет увеличения содержания в рационе легко-

180