Актуальные вопросы современной гепатологии
.pdfлирующее, антипролиферативное и противоопухолевое действие. Альтевир применяют подкожно, внутримышечно и внутривен-
но. При хроническом гепатите В препарат вводят в дозе 5-10 млн. ME 3 раза в неделю в течение 16-24 недель. Если после 12-16 недель применения отсутствует положительная динамика (по данным исследования ДНК вируса гепатита В), лечение прекращают. При хроническом гепатите С альтевир вводят в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев. Эффективность лечения увеличивается при использовании комбинированной терапии с рибавирином, продолжительность не менее 6 месяцев. Больным хроническим гепатитом С (1-й генотип с высокой вирусной нагрузкой), у которых к концу первых 6 месяцев лечения в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С, терапию альтевиром следует проводить 12 месяцев.
Из побочных действий отмечаются лихорадка, слабость, головная боль, миалгия, озноб, снижение аппетита, тошнота, менее часто рвота, диарея, артралгия, астения, сонливость, головокружение, сухость во рту, алопеция, депрессия, суицидальные мысли и попытки, недомогание, повышенное потоотделение, изменение вкуса, раздражительность, бессонница, снижение АД. Могут быть изменения (обратимые) лабораторных показателей: лейкопения, гранулоцитопения, снижение гемоглобина, тромбоцитопения, повышение активности печеночных ферментов.
Противопоказаниями к лечению являются: гиперчувствительность к рекомбинантному интерферону-альфа-2b или любому из компонентов препарата, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, эпилепсия и другие тяжелые нарушения функций ЦНС, особенно выражающиеся депрессией, суицидальными мыслями и попытками (в т.ч. в анамнезе), хронический гепатит с декомпенсированным циррозом печени, аутоиммунный гепатит или иное аутоиммунное заболевание, прием иммунодепрессивных ЛС, заболевание щитовидной железы, не поддающееся контролю общепринятыми терапевтическими методами, декомпенсированные заболевания легких, некомпенсированный сахарный диабет, выраженная миелосупрессия, беременность, период кормления грудью.
Производитель: группа компаний Биопроцесс, Россия Альфаферон - противовирусное, иммуностимулирующее, ан-
типролиферативное, противоопухолевое средство, индуцирует экс-
281
прессию некоторых онкогенов, ингибируя опухолевый рост. Воздействует на непораженные клетки и повышает их способность противостоять проникновению вируса, регулирует метаболизм и клеточную дифференциацию, стимулирует макрофагальную систему. Ампула с 1 мл раствора для инъекций содержит интерферонаальфа (приготовленного из донорских человеческих лейкоцитов) 1, 3 или 6 млн. МЕ.
В период беременности альфаферон назначают только при условии, что ожидаемый эффект для матери превышает риск для плода. Противопоказан при кормлении грудью (следует отказаться от грудного вскармливания). Выраженность побочных реакций снимается при приеме препарата непосредственно перед сном. Перед началом лечения необходимо определить уровень тиреотропного гормона. С осторожностью назначают пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, аритмии и др.). У всех больных рекомендуется контролировать состав периферической крови, функцию печени, показатели электролитного баланса, ЭКГ. Безопасность и эффективность применения альфаферона у детей и подростков до 18 лет не доказана.
Генферон - суппозитории для вагинального или ректального применения по 5 или 10 шт. в упаковке. 1 суппозиторий содержит: интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2 b – 250 тыс., 500 тыс. или 1 млн. МЕ, а также таурин 10 мг и бензокаин (анестезин) 0,055 г.
Генферон – иммуномодулирующий, противомикробный и противовирусный препарат. Под воздействием интерферона-альфа-2 в организме усиливается активность естественных киллеров, Т- хелперов, фагоцитов, а также интенсивность дифференцировки В- лимфоцитов. Активизация лейкоцитов, содержащихся во всех слоях слизистой оболочки, обеспечивает их активное участие в ликвидации первичных патологических очагов и обеспечивает восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А. Интерфе- рон-альфа-2 также непосредственно ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий. При вагинальном или ректальном применении интерферон-альфа-2 всасывается через слизистую оболочку, поступает в окружающие ткани, в лимфатическую систему, обеспечивая системное действие. Таурин обладает регенерирующими, репаративными, мембранно- и гепатопротективными, антиоксидантными, противовоспалительными свойствами. Анесте-
282
зин (бензокаин) является местным анестетиком. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Таким образом, генферон препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам.
При инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта у женщин Генферон назначают интравагинально по 250, 500 тыс. или 1 млн. МЕ (в зависимости от тяжести заболевания) 2 раза в сутки, ежедневно, в течение 10 дней. При затяжных формах заболеваний - по 1 суппозиторию 3 раза в неделю (через день) в течение 1-3 месяцев. При инфекционно-воспалительных заболеваниях у мужчин Генферон назначают ректально по 1 суппозиторию 500 тыс. или 1 млн. МЕ (в зависимости от тяжести заболевания) 2 раза в сутки, в течение 10 дней. Допускается применение во второй половине беременности. Генферон следует с осторожностью назначать пациентам с аллергическими и аутоиммунными заболеваниями в фазе обострения. Препарат наиболее эффективен в сочетании с лекарственными средствами, включая антибиотики и другие противомикробные препараты, применяемыми для лечения урогенитальных заболеваний. С генфероном рекомендуется одновременно применять витамины Е и С (внутрь).
Препарат также рекомендован к применению для лечения ОРВИ у детей в составе моно- и комплексной терапии. Ректальное использование обеспечивает наилучшее системное действие. При гриппе и других ОРВИ у детей до 7 лет Генферон Лайт назначают по 125 тыс. МЕ, старше 7 лет -250 тыс. МЕ 2 раза в день в течение 5-7 дней.
В работах А.В.Горелова и соавт. (2009, 2010) представлены результаты сравнительного изучения эффективности и безопасности препарата Генферон Лайт и препарата сравнения (суппозитории с ИНФ, витаминами С и Е) в лечении ОРВИ у детей. При использовании Генферона Лайт отмечалась нормализация температуры тела, исчезновение симптомов общей интоксикации, уменьшение или купирование катаральных явлений. Препарат способствовал регрессу симптомов ОРВИ, при этом динамика регресса отдельных клинических проявлений (явлений тонзиллита) при применении Генферона Лайт была более выраженной, чем при назначении других ИНФ. Элиминация возбудителей ОРВИ была зафиксирована в
283
80% случаев при применении Генферона Лайт и в 53% случаев при применении препарата сравнения. Суппозитории хорошо переносились всеми детьми, побочных реакций не возникало. Таким образом, в данных исследованиях была показана высокая эффективность и хорошая переносимость Генферона Лайт для лечения ОРВИ у детей, что позволило расширить сферу терапевтического применения лекарственных средств этой группы.
Генферон Лайт, являющийся представителем новой генерации топических препаратов интерферона-альфа, обладает выраженным иммуномодулирующим, противовирусным и противовоспалительным действием и, по сравнению с применяемыми аналогами, имеет достоверно более высокую эффективность в купировании отдельных симптомов ОРВИ.
Благодаря введению в состав Генферона Лайт сульфаминокислоты таурина удалось достичь стабилизации и повышения биоактивности молекулы интерферона при ее попадании в биологические среды, что обусловливает возможность эффективного использования несколько более низких дозировок данного цитокина.
Лекарственная форма в виде суппозиториев обеспечивает простой и безболезненный способ применения интерферона, что оказывается особенно ценным в педиатрической практике. Опыт клинического использования препарата Генферон Лайт свидетельствует о безопасности данного лекарственного средства для детей разных возрастных групп.
Препарат включен в резервный запас лекарственных средств индивидуальной защиты для борьбы с гриппом (Постановление Правительства РФ №260 от 21.04. 2010 г.).
Генферон Лайт входит в группу противовирусных препаратов, применяемых в лечении детей, больных хроническими гепатитами В и С с учетом доказанных противовоспалительных, репаративных, мембранозащитных и антиоксидантных свойств..
Производитель: ЗАО «БИОКАД», Россия.
Ингарон – отечественный человеческий интерферон-гамма, полученный микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме E. сoli и очищенный колоночной хроматографией. Ингарон является интерфероном 2-го типа и обладает выраженной противовирусной активностью в отношении РНК-содержащих вирусов. Состав: интерферон-гамма человеческий рекомбинантный – 500 тыс. МЕ; вспомогательные вещества: манит – 14,5 мг.
284
Производитель: «Фармаклон», Россия.
Пегилированные интерфероны
ПегИнтрон (Пегинтерферон-альфа-2в) - ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона-альфа-2в и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет 31300 дальтон. В одном флаконе ПегИнтрона в качестве активного вещества содержится 50, 80, 100 или 120 микрограмм пегинтерферона- альфа-2b в виде лиофилизированного порошка. При растворении содержимого флакона получают раствор, содержащий пегинтерфе- рон-альфа-2b в концентрации 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл или 120 мкг/0,5 мл соответственно. Неактивные компоненты препарата: натрия дифосфат, натрия монофосфат, сахароза и полисорбат 80, вода для инъекций (растворитель).
ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона- альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона-альфа- 2b, но более слабая. После подкожного введения сывороточная концентрация достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. ПегИнтрон показан для лечения больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b и рибавирином.
При монотерапии (табл. 5) пегИнтрон вводят подкожно в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг один раз в неделю в течение не менее 6 месяцев. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 месяцев происходит элиминация РНК вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 месяцев (т.е. в целом в течение 1 года). Если же через 6 месяцев не происходит элиминации РНК вируса, то терапию прекращают. Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления, то дозу ПегИнтрона рекомендуется снизить в два раза. При сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают. Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 0,75*109/л
285
или числа тромбоцитов менее 50*109/л. Терапию прекращают при снижении числа нейтрофилов менее 0,50*109/л или числа тромбоцитов менее 25*109/л.
При комбинированной терапии с рибавирином (табл. 6) пегИнтрон назначается в виде подкожной инъекции в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю. Доза рибавирина в комбинированной терапии рассчитывается исходя из массы тела больного. Капсулы рибавирина следует принимать внутрь каждый день, при этом суточная доза делится на два приема (утром и вечером) и совмещается с приемом пищи:
-при массе тела 75 кг и менее пациент должен получать в день 1000 мг препарата в два приема: две капсулы (по 200 мг) утром и три капсулы вечером;
-при массе тела более 75 кг пациент должен получать в день 1200 мг препарата в два приема: три капсулы (по 200 мг) утром и три капсулы вечером.
Рекомендуемая продолжительность курса - не менее 6 месяцев. Лечение должно быть продлено на такой же период (в общей сложности до 1 года) тем больным с вирусом генотипа 1, у которых к концу первых 6 месяцев лечения перестала выявляться РНК вируса. Решение о продолжении терапии после первых 6 месяцев у больных с вирусом не первого генотипа должно основываться на других прогностических факторах (например, возраст больше 40 лет, мужской пол, наличие фиброза). При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения пегИнтрона или пегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.
|
|
Таблица 5 |
|
Монотерапия препаратом ПегИнтрон |
|||
|
|
|
|
|
Снижение дозы |
Прекращение инъекций |
|
|
Пегинтерферона- |
||
Лабораторные |
Пегинтерферона- |
||
альфа-2b до половины |
|||
показатели |
альфа-2b, |
||
терапевтической дозы, |
|||
|
если: |
||
|
если: |
||
|
|
||
Число нейтрофилов |
< 0,75*109/л |
< 0,5*109/л |
|
Число тромбоцитов |
<50*109/л |
<25*109/л |
|
286
|
|
|
Таблица 6 |
|
Комбинированная терапия (ПегИнтрон+ребетол) |
||||
|
|
|
|
|
Лабораторные |
Снижение дозы |
Снижение дозы |
Прекращение и |
|
показатели |
только |
только |
рибавирина, |
|
|
рибавирина |
Пегинтерферона- |
и интерферона- |
|
|
до 600 мг/день*, |
альфа-2b |
альфа-2b, если: |
|
|
если: |
до половины |
|
|
|
|
терапевтической |
|
|
|
|
дозы, если: |
|
|
Содержание |
< 100 г/л |
- |
< 85 г/л |
|
гемоглобина |
||||
|
|
|
||
Число лейкоцитов |
- |
< 1,5*109/л |
< 1,0*109/л |
|
Число нейтрофилов |
- |
<0,75*109/л |
<0,5*109/л |
|
Число тромбоцитов |
- |
<50*109/л |
< 25*109/л |
|
* Пациенты, которым сократили дозу ребетола до 600 мг в день, должны принимать одну капсулу 200 мг утром и две капсулы по 200 мг вечером.
Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
-Повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.
-Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе.
-Тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе.
-Нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной те-рапии.
-Тяжелое нарушение функции почек (сывороточный креатинин выше 2 мг/дл).
-Эпилепсия или иное нарушение функции центральной нервной системы.
-Беременность.
Производитель: Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти-Кок, Ирландия.
Дистрибьютор: Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швей-
287
цария.
Пегасис – пэгинтерферон-альфа-2а. Один шприц-тюбик с раствором для подкожного введения содержит пэгинтерферон-альфа-2а (40 кДа) 135 мкг/0,5 мл или 180 мкг/0,5 мл, вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций. При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном-альфа-2а образуется пегилированный интерферон-альфа-2а. Интерферон- альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК. Связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток, интерферон запускает сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов, модулирующих многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, пролиферации клеток и иммуномодуляции. В режиме монотерапии Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с HBeAgпозитивным и НВеАg-негативным гепатитом В в репликативной фазе, в режиме моноили комбинированной терапии с рибавирином - при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ХГС.
Размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона-альфа-2а. Всасывание продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72 - 96 ч. после введения. Абсолютная биодоступность - 84%. Пэгинтерфе- рон-альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости, а также в ткани печени, почек и костного мозга. Выведение препарата или его метаболитов через почки.
Противопоказания: повышенная чувствительность к интер- ферону-альфа, продуктам жизнедеятельности Е. coli, полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата; аутоиммунный гепатит; декомпенсированный цирроз печени; цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ХГС; гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации, детский возраст до 18 лет, беременность, лактация. Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином: гиперчувствительность к рибавирину; беременность, мужчины, партнерши которых беременны, гемоглобинопатии (талассемия,
288
серпо-видноклеточная анемия), хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), выраженная сердечно-сосудистая патология или
ее декомпенсация. С осторожностью: при сердечно-сосудистых; аутоиммунных заболеваниях; псориазе; депрессии в анамнезе; при числе нейтрофилов в общем анализе крови менее 1,5*109/л, тромбоцитов - менее 90*109/л, уровне гемоглобина - менее 100 г/л; в комбинации с миелотоксичными препаратами.
Способ применения: подкожно в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю. Хронический гепатит В: монотерапия - 180 мкг 1 раз в неделю 48 недель. Хронический гепатит С: монотерапия - 180 мкг 1 раз в неделю 48 недель. Комбинированная терапия с рибавирином: продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (табл. 7).
Ко-инфекция ВИЧ и ХГС: монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином (800-1200 мг/сут) - 180 мкг 1 раз в неделю 48 недель независимо от генотипа.
Побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата. Частые реакции: диспепсические явления, миалгии, артралгии, головная боль, нарушения сна, депрессия, алопеция, сыпь, зуд, сухость кожи, слабость, анорексия, снижение веса, реакции в месте инъекции, инфекции, гипотиреоз, гипертиреоз, гриппоподобный синдром, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Производитель: «Ф.Хоффман-Ля Рош Лтд» Базель, Швейцария.
|
|
|
|
Таблица 7 |
|
Комбинированная терапия хронического гепатита С |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Количество |
|
|
Генотип |
Доза |
Доза |
таблеток рибави- |
Длитель- |
|
рина 200 мг в сут |
ность |
||||
вируса |
Пегасиса |
рибавирина |
|||
(прием во время |
лечения |
||||
|
|
|
|||
|
|
|
еды) |
|
|
Генотип 1 |
180 мкг |
Вес < 75 кг – |
5 |
48 недель |
|
1 раз в неделю |
1000 мг/сут |
(2 утром, 3 вечером) |
|||
180 мкг |
Вес>75 кг – |
1200 мг/сут |
6 |
48 недель |
|
1 раз в неделю |
(3 утром, 3 вечером) |
||||
|
|
|
|||
Генотип |
180 мкг |
800 мг/сут |
4 |
|
|
2, 3 |
1 раз в неделю |
(2 утром, 2 вечером) |
24 недели |
||
|
|||||
289
290