Синтез гема.

Исходными веществами для синтеза гема служат глицин сукцинил-КоА.

На первой стадии из глицина и сукцинил-КоА при участии -аминолевуленатсинтазы образуется -аминолевуленовая кислота, это процесс идет в митохондриях. Активность фермента регулируется по принципу обратной отрицательной связи – гемом.

СООН СН₂-NH₂ HSKoA COOH

| | ПФ |

С Н₂ + COOH CH₂ + CO₂

| -аминолевули- |

СН₂ натсинтаза CH₂

| |

COSKoA C=O

|

CH₂-NH₂

Затем из 2 молекул -АЛК с участием порфобилиногенсинтазы образуется порфибилиноген. Порфобилиноген превращается в копропорфириноген III, копропорфириноген III превращается через ряд стадий в протопорфирин IX. Затем в кольцо протопорфирина IX включается Fe²⁺. Затем гем соединяется с белком глобином.

Источником Fe²⁺ в синтезе гема является ферритин, который считается резервом гемопротеидом и откладывается в клетках костного мозга, печени и селезенки.

Установлено, что источником всех 4 атомов азота и 8 атомов углерода тетрапиррольного кольца является глицин. Источником остальных 26 из 34 атомов углерода служит сукцинил-КоА.

4. Талассемии – нарушение синтеза какой-либо цепи гемоглобина.

5. Железодефицитные анемии.

Классическим примером наследственной гемоглобинпатии является серповидноклеточная анемия. Глу в 6-м положении в -цепи заменен на вал. Эритроциты в условиях низкого парциального давления кислорода принимают форму серпа. Такой гемоглобин после отдачи кислорода превращается в плохо растворимую форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, которые деформируют клетку и вызывают массивный гемолиз.

Талассемии – генетически обусловленной нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина. Угнетение синтеза -цепей вызывает развитие -талассемии, угнетение синтеза -цепей - -талассемия. При -талассемии появляется до 15% HbA₂, повышается до 15-60% содержание фетального гемоглобина. Болезнь характеризуется гиперплазией и разрушением костного мозга, поражением печени, деформацией черепа и тяжелой гемолитической анемией. Эритроциты имеют мишеневидную форму. Механизм изменения формы эритроцитов не выяснен. Название связано с тем, что возникает у людей, живущих на побережье Средиземного моря.

Распад гема

За сутки в организме распадается около 9 г гемопротеидов. Период жизни эритроцитов 120 дней, разрушаются они в кровеносном русле или в селезенке. Гемоглобин связывается с гаптоглобином и в виде комплекса гаптоглобин-гемоглобин поступает в клетки ретикулоэндотелиальной системы селезенки. Комплекс гаптоглобин-гемоглобин распадается и гаптоглобин переходит в кровь, а гемоглобин окисляется в метгемоглобин (Fe³⁺).

В РЭС селезенки гемоглобин под действием гемоксигеназы превращается в вердоглобин. Вердоглобин теряет Fe, которое связывается трансферином и доставляется кровью в костный мозг. Вердоглобин отдает белок глобин и превращается в биливердин. При восстановлении биливердина НАДФ Н₂ образуется билирубин.

Билирубин – плохо растворимое соединение и в крови связывается с альбумином. В виде комплекса альбумин-билирубин идет транспорт билирубина кровью в клетки печени. В печени билирубин соединяется с глюкуроновой кислотой с образованием моно (20%) и диклюкуронидов (80%), они хорошо растворимы в воде. Этот вид билирубина называется конъюгированным билирубином (связан с глюкуроновой кислотой), а также называется связанным прямым, т.к. может быть прямо обнаружен с помощью реактива Эрлиха.

Билирубинглюкурониды в незначительных количествах диффундируют в кровеносный капилляр. В плазме крови присутствуют 2 формы билирубина: неконъюгированный (непрямой, свободный) и конъюгированный (прямой, связанный) – 25% от общего билирубина. Билирубинглюкурониды с желчью поступают в кишечник, где от них отщепляется глюкуроновая кислота и вновь образуется неконъюгированный билирубин. В тонком кишечнике небольшая часть билирубина может всосаться и через портальную вену вновь поступать в печень. Остальной билирубин подвергается действию кишечных бактерий и в тонком кишечнике билирубин превращается в уробилиноген. Уробилиноген всасывается в тонком кишечнике и через воротную вену поступает в печень, где уробилиноген разрушается до моно- дипирролов.

Не разрушенный уробилиноген вновь с желчью поступает в кишечник и восстанавливается до стеркобилиногена (бесцветен). Стеркобилиноген окисляется до стеркобилина и выделяется с фекалиями. Небольшое количество стеркобилиногена поступает в почки, затем окисляется до стеркобилина и выделяется с мочой.

В норме содержание общего билирубина в сыворотке крови составляется 8-20 мкмоль/л.

Билет 94

1-фетоглобулин = 1-фетопротеин – белок плода. Синтезируется в печени, концентрация 8 – 9 г/л. функция – поддержание онкотического давления крови. В норме здоровых людей не содержится. Содержание увеличивается при остром гепатите, циррозе печени, гепатоме, беременности. Повышение концентрации – ранний признак рака печени.

2 - глобулины

Гаптоглобин составляет 25% от всех 2-глобулинов. Гаптоглобины синтезируются в печени, состоят из двух легких и двух тяжелых цепей. М.М. 200 – 250 кД, концентрация 1 – 3 г/л.

Разновидности Нр 1-1 (азиаты)

2-1

2-2

отличаются по набору полипептидных цепей и последовательности аминокислот.

Функция – гаптоглобин образует стабильный комплекс с гемоглобином, появляющимся в плазме крови в результате внутрисосудистого гемолиза эритроцитов. Гаптоглобин – гемоглобиновый комплекс поглощается клетками РЭС, где глобин и гем подвергаются распаду, а освободившееся железо используется для синтеза гема. Такой механизм предотвращает повреждение почек гемоглобином и потерю железа с мочой. Ингибитор протеаз, транспорт В₁₂.

Низкий уровень гаптоглобина приводит к гемолитической анемии.

Концентрация увеличивается при воспалении, инфекции, ревматической лихорадке, метастазирующем раке.

Церулоплазмин – белок голубого цвета из-за содержания меди. М.М. 150 кД, концентрация 2 – 3 г/л, синтезируется гепатоцитами. Церулоплазмин участвует в обмене меди, регулирует уровень меди в печени, участвует в обмене витамина С, адреналина, диоксифенилаланина, серотонина, мелатонина. Уменьшение содержания цероплазмина при гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона-Коновалова) сопровождается накоплением меди в нервной ткани и печени (врожденное нарушение). Увеличение содержания церулоплазмина специфично для меланомы и шизофрении.

2-макроглобулин – ингибитор протеаз (эндопептидаз). М.М. 725 кД, концентрация 152 – 420 мг/100мл, синтезируется в печени. Протеазы появляются в крови при гибели клеток.

Три белка: 1-антитрипсин, 2-макроглобулин и интер- -трипсиновый ингибитор называют ингибиторами протеаз или антипротеазами. Эти белки ингибируют протеазы, т.е. регулируют их активность. Антипротеазы ингибируют ферменты свертывающей системы крови, а также протеазы (трипсин, химотрипсин), поступающие в кровь после гибели и разрушения клеток.