6. Дайте определение - инфузия, управляемая вручную (tiva).

https://www.bbraun.ru/ru/products-and-therapies/pain-therapy/total-intravenous-anesthesia-TIVA.html

Тотальная внутривенная анестезия (англ. Total intravenous anesthesia, TIVA) — это метод проведения анестезии, использующий сочетание препаратов вводимых только внутривенным путем, без использования ингаляционных агентов (ингаляционная анестезия).

Невозможность проведения ингаляционной анестезии или ситуации, когда традиционные системы доставки анестетиков пациенту недоступны, непрактичны — разумные показания для проведения TIVA. Во всех других случаях TIVA может улучшить процедуру, сделав ее эффективнее и благоприятнее для пациента. 

Тотальная внутривенная анестезия по сравнению с традиционной ингаляционной анестезией предлагает несколько потенциальных преимуществ.

1. Снижение послеоперационной тошноты и рвоты.

2. Снижение загрязнения окружающей среды.

3. Предсказуемое и быстрое восстановление пациента.

4. Гемодинамическая стабильность.

5. Сохранение гипоксической легочной вазоконстрикции. 

6. Снижение внутрисосудистого давления.

7. Снижение риска токсичности для органов пациента.

В последнее время TIVA становится более популярной, практичной и применяемой вследствие двух основных причин, приведенных далее.

1. Улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства препаратов, таких как Пропофол, и новые опиоидные анальгетики короткого действия, которые делают их пригодными для внутривенного введения.

2. Новые концепции фармакокинетического моделирования в сочетании с достижениями в области автоматизированной инфузии, которые позволяют использовать алгоритмы инфузии по целевой концентрации (TCI).

Простота и удобство использования для персонала, осуществляющего уход за больным, а также быстрое и комфортное востановление пациента являются неотъемлемыми преимуществами TIVA, проводимой при помощи инфузии по целевой концентрации (TCI) перед традиционной ингаляционной анестезией.

Комбинированные стратегии обезболивания могут быть применены, когда необходимо послеоперационное проведение анестезии. В таком случае проводниковая анестезия может использоваться до, а TIVA в послеоперационный период, чтобы ускорить восстановление пациента.

Фармакокинетический и фармакодинамический профили современных короткодействующих внутривенных анестетиков, анальгетиков и релаксантов. таких как пропофол (Диприван), алфентанил, суфентанил, ремифентанил и мивакуриум легко позволяют титровать дозу препарата для достижения желаемого эффекта у данного пациента. Результатом этого является достижение стабильной анестезии и быстрого выхода из нее. Все более растет интерес к тотальной внутривенной анестезии. В рамках Европейской ассоциации обществ анестезиологов создано общество тотальной внутривенной анестезии (EUROSIVA). Основные достоинства тотальной внутривенной анестезии (TIVA) сформулированы Sear J.W.(IO) следующим образом. Современная TIVA позволяет:

• обеспечить высококачественные условия анестезии

• избежать продукции флюоридных ионов, связанной с применением некоторых ингаляционных анестетиков

• избежать перерастяжения наполненных воздухом пространств тела пациента и создать оптимальные условия для оперирующего хирурга

• избежать послеоперационной диффузионной гипоксии

• уменьшить частоту послеоперационной рвоты и тошноты а минимизировать риск злокачественной гипертермии

• избежать токсических эффектов низких концентраций ингаляционных анестетиков на персонал операционной.

За последние 20 лет в практику анестезиологии были внедрены такие препараты короткого действия как этомидат, мидазолам и пропофол. Из них последний (Диприван), появившийся в 1986 году, благодаря своим уникальным фармакокинетическим свойствам все более привлекает внимание анестезиологов. Фарма-кокинетика Дипривана была тщательно изучена на добровольцах и больных с различной патологией при применении его в различных дозировках и по различным инфузиониым схемам [11]. Большинство исследователей сходится во мнении, что снижение концентрации Дипривана в крови после достижения ее пика описывается трeх-экспоиенциальным уравнением, независимым от размера болюса. Трехкомпартментная модель необходима для адекватного описания первичного распределения, перераспределения и элиминации Дипривана. Время полувыведения в фазу первичного распределения коротко и находится в пределах 2-3 мин., в промежуточную фазу распределения оно равно 30-60 мин. Терминальная фаза выведения Дипривана более длительна и время полувыведения составляет 3-8 часов. Центральный объем первичного распределения (VI) непосредственно после инъекции составляет около 228 мл/кг. Клиренс Дипривана сходен или превышает печеночный кровоток, что подтверждает внепеченочный путь биотрансформации. Чрезвычайно важно, что в клинических дозах форма нисходящего колена фармакокинетической кривой не зависят от применяемой дозы, а производные фармакокинетические параметры сходны в больших пределах дозировок.

При инфузии препарата нагрузочная доза (Д нагр.) вычисляется довольно просто, исходя из желаемой концентрации (К цель) Дипривана в крови и объема первичного распределения. Д нагр = К цель * Vc. Поддерживающая инфузионная скорость вычисляется более сложно и включает дозу препарата, компенсирующую клиренс его и временные межкампар-тментные потери управляемые постоянными времени, т.е. коэффициентами К12, К21, К13 и К31. Поддерживающая инфузионная скорость (t) = К цель * Vc (K10 + [K12e^-K21.t] + [K13e^-K31юt])

Ясно, что вычисление подобных уравнений и управление инфузионным шприцем постоянно на протяжении всей инфузии препарата невозможно без применения вычислительной техники. Разработки программного обеспечения, позволяющего управлять двигателем инфузионного шприца для достижения желаемой концентрации препарата в крови, начались еще в восьмидесятые годы. В 1983 году Schuttler et al. разработали программу компьютерного моделирования динамики концентрации препаратов для внутривенной анестезии (IVA-SIM) и основанную на ней систему управления инфузионным шприцем для тотальной внутривенной анестезии (САТIА), [12]. Дальнейшие работы академических центров и, особенно, университета Глазго, поддержанные фирмой Zeneca Pharmaceuticals, позволили в 1996 году создать систему "Diprifusor" ТСI, представляющую собой микропроцессорную плату с программой фармако-кинетической модели для управления серийным автоматическим шприцом.

Фармакокинетические параметры, используемые в программном обеспечении "Diprifusor", представлены в табл. 1.

7. Дайте определение - целевая управляемая инфузия (TCI). Термин "внутривенная инфузия по целевой концентрации (Target Controlled Infusion, ТСI)" используется для обозначения нового способа применения препарата, который упрощает технику его в/в введения и улучшает контроль за действием препарата. Анестезиолог, используя технику анестезии с инфузией Дипривана по целевой концентрации, просто меняет целевую концентрацию, а система "Diprifusor" ТСI автоматически управляет скоростью инфузии Дипривана для достижения желаемой концентрации препарата в крови, т. е. глубины анестезии.

Термин "внутривенная инфузия по целевой концентрации (Target Controlled Infusion, ТСI)" используется для обозначения нового способа применения препарата, который упрощает технику его в/в введения и улучшает контроль за действием препарата. Анестезиолог, используя технику анестезии с инфузией Дипривана по целевой концентрации, просто меняет целевую концентрацию, а система "Diprifusor" ТСI автоматически управляет скоростью инфузии Дипривана для достижения желаемой концентрации препарата в крови, т. е. глубины анестезии.

Система анестезии с инфузией Дипривана по целевой концентрации (ИЦК) не является системой полного компьютерного контроля анестезии, т.е. системой с обратной связью. Обратная связь осуществляется анестезиологом, проводящим анестезию. При использовании ИЦК анестезиолог управляет целевой концентрацией препарата, ориентируясь на клинические симптомы глубины анестезии или более сложные методы мониторинга. Вместо расчета и установки инфузионной скорости в размерности мг/кг/час анестезиолог задает следующие параметры:

- вес пациента - возраст пациента - требуемую концентрацию препарата (целевую концентрацию Дипривана в крови - мкг/мл).

Таким образом, управление анестезией с инфузией Дипривана по целевой концентрации просто для практического анестезиолога. Однако эта простота обеспечена компьютерной поддержкой, практически реализующей комплексные фармакокинетические и программные разработки исследователей ряда академических групп. Систему "Diprifusor" ТСI можно рассматривать как интеллектуальную инфузионную систему, которая во время вводной анестезии, используя фармакокинетическую модель, вычисляет нагрузочную дозу, включает высокую (до 1500 мл в час) скорость до достижения целевой концентрации препарата в крови. Далее автоматически поддерживает выбранную целевую концентрацию, которая может быть изменена анестезиологом в любой момент времени. Выбор более высокой концентрации ведет к назначению болюса и увеличению скорости инфузии. Выбор анестезиологом более низкой концентрации сопровождается выключением мотора шприца и, после модельно вычисленного достижения новой целевой концентрации, назначением более низкой инфузионной скорости.

Целевая, вычисляемая и эффективные концентрации Дипривана отображаются на дисплее автоматического шприца. Наиболее интересна последняя, которая позволяет оценить изменение концентрации в эффекторной зоне, т.е. в мозгу. Понятно, что наступление анестезии предполагает достижение необходимой концентрации анестетика в мозгу. Имеется определенная задержка между достижением некоторой концентрации препарата в крови и наблюдаемыми клиническими эффектами влияния на центральную нервную систему. Задержка связана с переходом препаратом гемато-энцефалического барьера и различной концентрацией препарата в крови и мозгу. Теоретически медленная индукция с соответствующими низкими инфузионными скоростями препарата приводит к минимизации градиента концентраций в крови и мозгу из-за более длительного времени уравновешивания [13]. С высокой концентрацией Дипривана в крови связывается развитие неблагоприятных гемодинамических эффектов Дипривана. В системе "Dipriftisor" ТСI реализована возможность программированного удлинения периода индукции, что позволяет при одинаковых или даже более низких целевых концентрациях в крови получать более высокие эффективные концентрации [14].

Основными элементами системы инфузии Дипривана по целевой концентрации является:

- электронная плата "Diprifusor" ТС1, включающая: -- компьютерную программу, реализующую фармакокинетическую модель со специфическими параметрами препарата -- алгоритм контроля инфузионной скорости  -- систему коммуникации плата-двигатель шприца -- систему автоматического распознавания соответствующего шприца-ампулы с Диприваном - автоматический шприц - пользовательский интерфейс для ввода данных пациента и целевой концентрации препарата.

При проведении ИЦК должен быть гарантирован венозный доступ (канюля диаметром не менее 18G), проходимость дыхательных путей (воздуховод, ларингеальная маска, интубационная трубка), а также достаточная подача газа для обеспечения адекватной концентрации кислорода на вдохе.

В настоящее время три фирмы - Graseby Medical (Англия), Vial Medical (Франция) и ALARJS Medical Systems (Англия) производят автоматические шприцы со встроенной системой "Diprifusor" ТСI. Для проведения ИЦК необходимо использовать одноразовые ампулы-шприцы ("Diprivan" Pre-Filled Syringe) со специальным электронным ярлыком, разрушаемым при окончании инфузии, что предотвращает его повторное использование.

Системы инфузии Дипривана по целевой концентрации оценивались с двух точек зрения: сравнение предсказанной (вычисленной) концентрации препарата с измеренной и клиническая оценка системы.

В различных исследованиях было показано, что при проведении анестезии с инфузией Дипривана по целевой концентрации, предсказанная концентрация препарата коррелирует с измеренной с коэффициентом 0,95, а средняя ошибка предсказания (Bias) и средняя абсолютная ошибка предсказания (Precision) меньше, чем при ингаляционной анестезии изофлю-раном (см. табл. 2) [14].

Более высокая точность предсказания концентрации Дипривана при нуле инфузионной скорости объясняется меньшей ошибкой определения Дипривана в крови, связанной с неадекватным смешиванием препарата при быстрых скоростях инфузии.

Клиническая оценка метода ИЦК, проведенная рядом авторов [15-21], показала, что ИЦК обладает преимуществами перед анестезией Диприваном с ручным управлением инфузионного шприца.

Удобство использования характеризуется: - простотой управления - легкостью титрования уровня анестезии - отображением текущей, вычисленной концентрации Дипривана в крови - предсказанием времени пробуждения пациента при прекращении инфузии компенсацией прерывания инфузии (смена шприца) - отсутствием необходимости проведения сложных вычислений инфузионных скоростей и введенных доз во время анестезии.

Все это обеспечивает хороший контроль глубины анестезии в сочетании с ее стабильностью и адекватным управлением параметрами гемодинамики и дыхания.

В результате клинических исследований выработаны рекомендации по целевым концентрациям в различных клинических ситуациях. У взрослых пациентов (до 55 лет), без премедикации, используемая целевая концентрация для индукции колеблется от 4 до 8 мкг/мл. У пациентов, получивших премедикацию, начальная концентрация не превышает 4 мкг/мл, у пациентов без премедикации можно начинать с 6 мкг/мл. Более низкие начальные целевые концентрации нужно использовать у больных старше 55 лет и у пациентов с высокой степенью анестезиологического риска. Поддерживающие концентрации находятся в пределах от 3 до 6 мкг/мл.

Аналогично понятию "минимальная альвеолярная концентрация (MAC)" для анестезии по целевой концентрации вводится параметр ЕС50 - концентрация анестетика в крови, предотвращающая двигательную реакцию на разрез кожи у 50 % пациентов. Как показал Davidson е а. [15], ЕС50 для Дипривана у пациентов, получающих только кислород, она составляла 6.0 мкг/мл, ЕС95 - 6,2 мкг/мл, при дыхании 67 % закиси азота эти концентрации снижались до 4,5 и 4,7 соответственно.

Работы Vuyk [22] свидетельствуют о значительной интерференции Дипривана и применяемых анальгетиков. Диприван изменяет метаболизм опиоидов с увеличением концентрации их в плазме. В свою очередь, такие опиоиды как алфентанил увеличивают концентрацию Дипривана, уменьшая объем распределения и клиренс Дипривана. Применение опиоидов в клинических концентрациях уменьшает ЕС50 и ЕС95 Дипривана. При инфузии фентанила эти параметры составляют 3,4-5,4 соответственно; алфентанила - 3,2-4,4; суфентанила - 3,3-4,5; снижаясь при инфузии нового опиоида короткого действия реми-фентанила до 2,2-2,8 мкг/мл.

Исследование ИЦК в сравнении с ручным управлением инфузией Дипривана в мультицентрическом исследовании, включившим 19 госпиталей Голландии показало, что 68% анестезиологов считают более высоким качество анестезии с применением ИЦК. В

этом же исследовании 68.4% анестезиологов, сравнивая свой опыт ингаляционной анестезии с ИЦК, отдают предпочтение последней; 26,3% предпочитают ингаляционную анестезию, а 5,3% не видят особых различий [16].

В заключении необходимо подчеркнуть, что анестезия с ИЦК никак не уменьшает необходимый уровень мониторинга состояния пациента. Более того, дальнейшее совершенствование ИЦК авторам метода видится в разработке систем с обратной связью на основе применения более сложных методов оценки глубины анестезии, таких как слуховые вызванные потенциалы, спектральный и биспектральный анализ [23].

Мы поставили задача оценить методику ИЦК в общей хирургии и сопоставить вычисленные и эффективные концентрации Дипривана с параметрами спектрального анализа ЭЭГ.

Методика была применена у 21 пациента (13 женщин и 8 мужчин; средняя масса тела 73,4 кг) в физическом состоянии ASA I-II для анестезии при проведении общехирургических операций (грыжесечение; эндоскопическая холецистэктомия).

Методика анестезии. Премедикация: седативные на ночь, утром (за 40 минут) промедол, атропин в/м в стандартных дозировках. Индукция: одновременно -инфузия фентанила в дозе 5-7 мкг/кг/час с помощью автоматического шприца Graseby 3100 и Дипривана с целевой концентрацией от 2 до 4 мкг/мл с помощью шприца Vial Master ТСI. После засыпания больного вводили атракуриум (0,6 мг/кг) или мивакуриум (0,2 мг/кг). Выполнялись либо интубация, либо установка ларингеальной маски, ИВЛ газовой смесью воздух - кислород (Fi02 0,4) с поддержанием ЕТС02 в пределах 35-37 мм рт. ст. Поддержание: продолжение инфузии фентанила со скоростью 5 мкг/кг/час, прекращение ее приблизительно за 20 мин до окончания операции; управление целевой концентрацией Дипривана по фармакодннамической реакции пациента; по достижении 10% нервно-мышечной проводимости - инфузия релаксанта с помощью автоматического шприца Perfusor Е (Braun, Германия) со скоростью, необходимой для поддержания нервно-мышечной проводимости в пределах 5+/-4 %, за 10-15 мин до окончания операции - выключение инфузии; удаление ларингеальной маски или экстубация при TOF не менее 75%.

Мониторно-компьютерное оборудование. Для поминутного неинвазивного контроля артериального давления и сатурации гемоглобина артериальной крови использовали прибор CritiCare 507 О. Биоэлектрическую активность мозга (правое лобно-затылочное отведение) регистрировали с помощью монитора МХ-03. Газоанализатор Capnomac (Datex-Ohmeda) использовали для управления объемом вентиляции и контроля состава газовой смеси. Акселлерометрический контроль нервно-мышечной проводимости осуществляли с помощью монитора Tof-Gard (Orga-non Teknica). С помощью персонального компьютера в реальном масштабе времени проводился спектральный анализ ЭЭГ в полосе частот от 1 до 25 Гц с вычислением средних мощностей в полосах 1-4, 4-8, 8-12, 12-18 и 18-25 Гц, а также средней частоты и частоты правого края. Через последовательный интерфейс компьютер каждую минуту собирал одновременно данные об артериальном давлении и сатурации гемоглобина артериальной крови. Вместе с комментариями анестезиолога, выбираемыми из меню, эти данные составляли автоматическую компьютерную анестезиологическую карту. После операции к цифровому файлу динамики параметров кровообращения, сатурации и спектрального анализа ЭЭГ припаивался синхронизированный по времени файл поминутной динамики скоростей инфузии, вычисленных концентраций в центральном компартменте и эффективной концентрации Дипривана, который получали из памяти автоматического шприца Vial Master ТС1 с использованием программы Terminal WINDOWS. Полученный файл в формате Excel использовали для статистического анализа.

Результаты. Первая, проведенная на своем коллеге анестезия, показала, что рекомендуемая целевая концентрация Дипривана у пациентов после преме-дикации в 4 мкг/мл с длительностью индукции 90 секунд приводит к кратковременному резкому снижению артериального давления на 70 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем. Это снижение было быстрообратимым после назначения более низкой целевой концентрации Дипривана и струйной инфузии 5% глюкозы. В дальнейшем мы стали подходить более осторожно к выбору целевой концентрации, учитывая эффект премедикации и состояние пациента; увеличили время индукции до 5 мин и предваряли индукцию быстрой инфузией 300-400 мл 5% глюкозы.

Целевые концентрации для индукции в среднем составили 3,0 мкг/мл (от 2 до 3,9). Доза Дипривана до интубации составила 140,5 мг. Больные спокойно засыпали через 3-4 мин после начала инфузии Дипривана при достижении вычисляемой концентрации в центральном компартменте (CVI) 2,9 мкг/мл (от 1,2 до 3,9). В это время эффективная концентрация (CVЭ)

составляла 1,4 мкг/мл (от 0.9 до 3.0). Целевая концентрация Дипривана во время поддержания анестезии в среднем составила 2,6 мкг/мл (от 1,3 до 3,3), уменьшаясь до 1,5 мкг/мл (от 0,8 до 2,2) после интубации до разреза кожи, к концу операции и увеличиваясь до 4 мкг/мл (от 1,7 до б) на основном этапе операции. Длительность инфузии Дипривана составила в среднем 91 мин., доза - 703 мг.

Таким образом, расход препарата составил в среднем 475 мг/час или 6,5 мг/кг/час. CVI пробуждения больного составила в среднем 0.9 мкг/мл, CVЭ - 1,0 мкг/мл.

Контроль релаксации с помощью монитора Tof-Guard и контроль времени пробуждения системой "Diprifusor" ТСI делали пробуждение больных комфортным. Если диагностировалась остаточная релаксация, мы назначали минимальную целевую концентрацию Дипривана в крови, и только после достижения ТОР 75% останавливали инфузию его. После восстановления адекватного по газоанализу самостоятельного дыхания у больного удалялась ларингеальная маска или проводилась экстубация. Через одну-две минуты больной начинал ориентироваться и уже был в состоянии вспомнить номер своего домашнего телефона. Ни в одном случае при переводе на дыхание окружающим воздухом Sp02 не снижалось ниже 95%. Состояние больных после операции было настолько удовлетворительным, что позволяло после часового пребывания в палате пробуждения переводить их, минуя отделение интенсивной терапии, в палату общехирургического отделения. В послеоперационный период в течение 2-3 ч сохранялась сонливость, но голова, по словам больных "была светлой". Только у двух больных отмечена тошнота, а у одного однократная рвота.

Практическая работа с ИЦК показала, что применение венозной канюли 20G иногда создает высокое сопротивление с появлением сигнала об окклюзии.

При отсутствии одноходового клапана необходимо подсоединять "Diprifusor" ТС1 через трехходовой краник, одеваемый непосредстпенно на внутривенную канюлю для минимизации мертвого пространства и предупреждения возможного неточного вычисления концентрации препарата в крови во время прерывания инфузии при смене шприца [14].

Динамика артериального давления и частоты пульса была характерной для анестезии Диприваном.

Таблица 1. Фармакокниетические параметры Дипривана, используемые в программном обеспечении системы "Diprifusor" ТСI ((c) Университет Глазго)

VI Объем центрального компартмента	228 мл/кг
К10 Постоянная времени скорости элиминации из центрального компартмента	0.119/мин
Ке0 Постоянная времени скорости элиминации из эффективного компартмента	0.26/мин
Постоянные времени скорости межкомпартментного распределения
К12	0.114/мин
К21	0.055/мин
К13	0.0419/мин
К31	0.0033/мин