- •Клинико-иммунологическиеособенностиэритем,иммунологическиемаркерыкакосновадляоптимизациидиагностикиитерапии
- •Оглавление
- •Частьii.Собственныеисследования……………………………. 64глава3.Материалыиметодыисследования……………….. 64
- •Глава5.Результатысобственных исследований
- •Глава6.Заключениеиобсуждение результатов
- •Списоксокращений
- •Введение
- •Цельисследования:
- •Задачи исследования:
- •Научнаяновизна
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов исследования
- •Апробацияработы
- •Публикации
- •Личный вклад автора
- •Структураиобъемдиссертации
- •Частьi.Обзорлитературы
- •Глава1.Проблемаэритемнасовременномэтапе
- •Историяклассификацииэритем
- •Классификацияэритем
- •КлассификацияэритемсогласноМкб10
- •Характеристикамигрирующихэритем
- •Клинико-патогенетическиеособенности эритемТерапияипрофилактикаэритемнасовременномэтапе
- •Многоформнаяэкссудативнаяэритема
- •Фигурныеэритемы.ЭритемакольцевиднаяцентробежнаяДарье(экц)
- •Кольцевидныеэритемысизученнойэтиологией
- •Кольцевидные эритемыснеизученной этиологией
- •МигрирующаяэритемаАфцелиуса-Липшутца(мэ)
- •1.3.Заключениекглаве.
- •Глава2 Изменениявиммунной системепри эритемах
- •Современныепредставленияороливрожденногоиммунитета,егоключевыеэффекторыиихзначимостьпри дерматозах
- •Состояниеврожденногоиадаптивногоиммунитетапри эритемах
- •2.2.1.Многофоромнаяэкссудативнаяэритема
- •Фиксированнаяэритема
- •КольцевиднаяцентробежнаяэритемаДарье
- •2.2.4.Мигрирующаяэритема
- •Заключениекглаве
- •Заключениекобзору
- •Частьii.Собственныеисследованияглава3.Материалыиметодыисследования
- •Объектисследования
- •Критерииисключениябольныхизисследования:
- •Разделениебольныхэритемаминагруппывзависимостиотвидатерапии
- •Методыисследования
- •Клиническиеметодыисследования
- •Выраженностьсубъективныхощущенийубольныхэритемами
- •Оценкаклинической эффективноститерапиивотдаленныесрокинаблюденияубольныхэритемами
- •Анкетированиепациентов
- •Психологическоеанкетирование
- •Оценка степени зрелости и интеграции сенсомоторных схемдинамическихипостуральныхрефлексов
- •Критерииоценки уровняразвития/функционированиясхемрефлексов
- •Лабораторныеметодыисследования
- •Гистологическоеисследование
- •Бактериологическоеисследование
- •Поглотительнаяактивностьфагоцитов.
- •Метаболическаяактивностьфагоцитов.
- •ОпределениеэкспрессииТолл-подобныхрецепторов(tlRs)наклеткахкрови, клеткахкожииклеткахэпителияслизистойзева.
- •Определениеуровнясвободныхцитокиноввсыворотках/плазмекровиисупернатантахМлпк
- •Определениеуровнявнутриклеточныхцитокиноввклеткахкрови.Выделениемононуклеарныхлейкоцитовпериферическойкрови(млпк)
- •Определениеуровнясвободныхцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитов периферическойкрови.
- •Дополнительныеметодыисследования
- •Статистическиеметоды
- •Характеристикаметодов терапии
- •Вакцина поликомпонентная из антигенов условно-патогенныхмикроорганизмовИммуновак-вп-4®
- •Кагоцел®
- •Алпизарин
- •Терапевтическая программа «Нейро-сенсомоторная интеграцияпаттернов рефлексов»-nri(Neuro-sensory-motorReflex Integration)
- •Анализдиагностическихошибокубольныхэритемами
- •Результаты анализадиагностическихошибокубольныхэритемами
- •Арциформные Кольцевидные Полициклические
- •Клиническаяииммунологическаяхарактеристикабольных
- •Характеристикабольныхмногоформной экссудативной эритемой
- •Клиническаяхарактеристикабольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемой повозрастуиполу
- •Триггерныефакторыифакторы, предшествующиепервичнойманифестации или рецидивумногоформной экссудативной эритемы.
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемой поклинической формезаболевания
- •Клиническаяхарактеристикабольныхмногоформнойэкссудативнойэритемой полокализации очаговидлительности течениязаболевания
- •Частотаидлительностьрецидивовмногоформной экссудативной эритемы
- •Результаты оценки степени тяжестирецидивовмногоформнойэкссудативной эритемывбаллах
- •КорреляциямеждудлительностьюзаболеванияМэЭидлительностью/тяжестьюрецидивов.
- •Корреляциятревожностииуровняневрологической зрелостисхемрефлексовубольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Идентификациягерпесвирусовубольныхмногоформной экссудативнойэритемой вовремярецидивавбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцр.
- •Бактериальнаяфлоравовремярецидивамногоформнойэкссудативнойэритемы.
- •Результаты иммунологических исследований больныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхмногоформной экссудативнойэритемы.
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Уровни цитокиноввсывороткекрови больныхмногоформнойэкссудативной эритемой посравнениюсгруппойздоровыхлиц
- •Экспрессияцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитовубольныхмногоформной экссудативной эритемойпосравнениюсгруппойздоровыхлиц
- •УровниобщихиммуноглобулиновG,a,m,Еклассовупациентовсмногоформнойэкссудативнойэритемой
- •Характеристикабольныхфиксированнойэритемой
- •Клиническаяхарактеристика больныхфиксированной эритемой
- •Распределениебольныхфиксированной эритемой повозрастуиполу
- •Триггерныефакторыизаболевания,предшествующиепервичнойманифестации или рецидивамфиксированной эритемы.
- •Выявленнаясопутствующаяпатологияубольныхфиксированнойэритемой.
- •Клиническаяхарактеристикабольныхфиксированнойэритемойполокализацииираспространенности процесса
- •Результатыоценкистепенитяжестирецидивовфиксированнойэритемывбаллах.
- •Идентификациявируснойибактериальнойконтаминацииубольныхфиксированной эритемой
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхфиксированнойэритемойвбиологическихжидкостях
- •Результаты иммунологических исследований у больныхфиксированной эритемой
- •Уровни экспрессииTlRsнаМлпКубольныхфиксированной эритемой
- •ЭкспрессияTlRsвкожеубольныхфиксированной эритемой
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхфиксированной эритемой
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхфиксированной эритемой
- •Содержаниеобщих иммуноглобулиновG,a, m,классовубольныхфиксированной эритемой долечения
- •ХарактеристикабольныххроническоймигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Клиническаяхарактеристика больных мигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Характеристикабольныхмигрирующейэритемой подлительностисуществованияэритемыилокализациивысыпаний.
- •Клиническаяхарактеристикасимптомовубольныххронической
- •Мигрирующейэритемой поналичию общихисубъективныхсимптомов
- •Результатысерологическихметодов исследованияубольныххронической мигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Результаты определенияантителкBorreliaburgdorferiвсывороткекровиубольныхмигрирующейэритемой методомИфа.
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхмигрирующейэритемойвбиологическихжидкостях
- •Результатыиммунологическихисследованийубольныххронической мигрирующей эритемойАфцелиуса-Липшутца
- •КорреляциямеждууровнямиэкспрессиинаклеткахкожиTlRsидлительностьюзаболевания,тяжестью течениязаболевания.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхмигрирующейэритемой
- •Характеристикабольныхкольцевидной центробежной эритемойДарье
- •Клиническаяхарактеристика больныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарье
- •Первичный диагнозиполучаемаяранеетерапиявгруппебольныхкольцевидной центробежной эритемой
- •Заболевания,предшествующиепервичной манифестацииивыявленнаясопутствующаяпатология.
- •1 Числобольных,абс 2
- •Результатывирусологическихибактериологическихисследованийубольныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхкольцевидной
- •Центробежной эритемойвпериод рецидивавбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцр.
- •Результаты иммунологических исследований больныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Уровни экспрессииTlRнаМлпКкольцевидной центробежной эритемой
- •Корреляциямеждучисломрецидивов, длительностьюсуществованияочагов кольцевидной центробежной эритемыиуровнями экспрессииTlRнаклеткахкровиикожиубольныхкольцевидной центробежной эритемой.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхкольцевидной центробежной эритемой Дарье
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхэритемой кольцевидной центробежной Дарье
- •Уровни цитокиноввсывороткекрови больныхкольцевидной центробежнойэритемой Дарьепо сравнениюсгруппой здоровыхлиц
- •УровниобщихиммуноглобулиновG,a,m,Еклассовупациентовсэритемой кольцевидной центробежной Дарье
- •Глава5 результатысобственныхисследованийрезультатылечения больных
- •Результатылечениябольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •Клинический эффект проводимой терапии у больныхмногоформной экссудативнойэритемой
- •Распределениебольныхмногоформной экссудативной эритемойвзависимости отметодатерапии
- •СрокирегрессавысыпанийубольныхМээ,получавшихразличныевидытерапии
- •Суммарный клинический эффект терапии у больных многоформнойэкссудативной эритемой(срокнаблюдения24месяца)
- •Влияниетерапиинастепеньтяжестизаболеванияубольныхмногоформнойэкссудативной эритемойвбаллах
- •УровеньнейрофизиологическойзрелостисхемрефлексовубольныхМэЭсвысокойтревожностью
- •Данныевирусологическихибактериологическихметодовисследованияубольныхмногоформнойэкссудативнойэритемойпослелечения
- •ИдентификациягерпесвирусовубольныхмногоформнойэкссудативнойэритемойвбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцРпослетерапии.
- •Динамикаиммунологическихпоказателейубольныхмногоформной экссудативнойэритемой послетерапии
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsнаМлпКбольныхмногоформнойэкссудативной эритемой
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsвклеткахэпителиязева убольныхМэЭпослеиммунотерапии.
- •ХарактеристикафагоцитарнойактивностилейкоцитовубольныхМэЭпослелечения
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхмногоформнойэкссудативной эритемой послелечения
- •ЭкспрессияцитокиноввсупернатантахмононуклеарныхлейкоцитовубольныхМэЭврезультатетерапииNri
- •Клиническиеслучаи многоформной экссудативнойэритемы
- •Резюме:
- •Результатылечениябольныхфиксированнойэритемой
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхфиксированной эритемой
- •Срокирегрессавысыпанийубольныхэритемами,получавшихразличныевидытерапии
- •Суммарныйклиническийэффекттерапииубольныхфиксированнойэритемой (отдаленныесроки наблюдения-24месяца)
- •Частотарецидивов сопутствующиххроническихвоспалительных
- •Заболеваний доипослетерапииубольныхфиксированной эритемойвгод.
- •Данные вирусологических и бактериологических методовисследованияубольныхфиксированной эритемой послелечения
- •Динамика иммунологических показателей у больныхфиксированной эритемойпослетерапии
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхфиксированной эритемой послелечения
- •Содержаниесубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхфиксированной эритемойчерез1,5месяцапослелечения.
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхбольныхфиксированной эритемой послелечения
- •ДинамикауровняобщихиммуноглобулиновG,a,m,Eклассовврезультатетерапииупациентовсфиксированнойэритемой
- •Резюме:
- •РезультатылечениябольныхмигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхмигрирующейэритемой Афцелиуса-Липшутца
- •Влияниеметодов терапии насероконверсию специфическихантителк
- •Динамикаобщихсимптомоввходе терапииубольныхмигрирующейэритемой
- •Динамика иммунологических показателей у больныхмигрирующейэритемой Афцелиуса-Липшутцапослетерапии
- •Динамикасодержаниясубпопуляций лимфоцитоввпериферической кровибольныхмигрирующейэритемой послелечения
- •Уровницитокиноввсывороткекровибольныхмигрирующейэритемойпослелечения
- •ДинамикауровнейобщихиммуноглобулиновG,a,m,Eврезультатетерапииубольныхмигрирующейэритемой
- •КлиническиеслучаимигрирующейэритемойАфцелиуса-Липшутца
- •Афцелиуса-Липшутца. Резюме:
- •РезультатылечениябольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарье
- •Клиническийэффектпроводимойтерапииубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарье
- •Срокирегрессавысыпанийубольныхкольцевиднойцентробежнойэритемой Дарьеврезультатетерапии
- •Терапевтический эффект у больных кольцевидной центробежнойэритемой подинамикечастоты рецидивоввгод
- •Суммарныйклиническийэффекттерапииубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой(срок наблюдения24месяца)
- •ДанныевирусологическихибактериологическихметодовисследованияубольныхкольцевиднойцентробежнойэритемойДарьепослелечения
- •Идентификацияинфекционныхагентовубольныхкольцевиднойцентробежной эритемойвбиологическихжидкостяхиэпителиальныхклеткахметодомПцРпослетерапии.
- •ЧастотарецидивовОрвИиХвЗдыхательныхпутейдоипослетерапииубольныхкольцевидной центробежнойэритемой (срок наблюдения12мес).
- •Динамикаиммунологическихпоказателейубольныхкольцевиднойцентробежной эритемой Дарьепослетерапии
- •ДинамикауровнейэкспрессииTlRsнаМлпКубольныхкольцевидной центробежной эритемой послетерапии
- •Динамикауровней экспрессииTlRsнаклеткахкоживобластиочаговпослетерапии.
- •Характеристикафагоцитарной активности лейкоцитовубольныхкольцевидной центробежной эритемойпослелечения
- •Динамикасодержаниясубпопуляцийлимфоцитоввпериферическойкровибольныхкольцевидной центробежной эритемойв результатетерапии
- •Динамикауровнейцитокиноввсывороткекровибольныхкольцевидной центробежной эритемой послелечения
- •Корреляциямежду числомрецидивов, ихдлительностьюиуровнямицитокиноввсывороткекровибольныхкольцевидной центробежнойэритемой.
- •Клиническиеслучаи кольцевидной центробежнойэритемыДарье
- •Резюме:
- •Глава6 заключениеиобсуждение результатов исследования
- •Практическиерекомендации
- •Cписоклитературы
Динамикаобщихсимптомоввходе терапииубольныхмигрирующейэритемой
Симптомы |
Долечения |
Видытерапии |
2недели |
4недели |
|||
абс |
%±m |
абс |
%±m |
абс |
%±m |
||
Регионарный лимфаденит |
20 |
54,05 ±8,19 |
Иммуновак |
4 |
28,6± 12,08* |
0 |
0±0* |
Базиснаятерапия |
7 |
30,4± 9,59* |
1 |
4,3± 4,22* |
|||
Повышение температуры |
14 |
37,84 ±7,97 |
Иммуновак |
0 |
0±0* |
0 |
0±0 |
Базиснаятерапия |
2 |
8,7± 5,87* |
0 |
0±0 |
|||
Миалгии |
6 |
16,22 ±6,06 |
Иммуновак |
1 |
7,1± 6,86* |
0 |
0±0 |
Базиснаятерапия |
0 |
0±0* |
0 |
0±0 |
|||
Головнаяболь |
7 |
18,92 ±6,44 |
Иммуновак |
2 |
14,3± 9,36* |
0 |
0±0 |
Базиснаятерапия |
2 |
8,7± 5,87* |
0 |
0±0 |
|||
Слабость, повышеннаяутомляемость |
11 |
29,73 ±7,51 |
Иммуновак |
3 |
21,4± 10,96* |
0 |
0±0* |
Базиснаятерапия |
4 |
17,4± 7,91* |
1 |
4,3± 4,22* |
|||
Зудвместе высыпаний |
8 |
21,62 ±6,77 |
Иммуновак |
0 |
0±0 |
0 |
0±0 |
Базиснаятерапия |
0 |
0±0 |
0 |
0±0 |
Примечание:m–стандартнаяошибка*р<0,05–достоверностьразличиймежду
группамипослелеченияпоχ2.
Динамика иммунологических показателей у больныхмигрирующейэритемой Афцелиуса-Липшутцапослетерапии
Выявлено,чтоиммунотерапияИммуноваксущественнонеповлияланаэкспрессиюTLR2,4,3(27,1±3,8,18,6±1,7и55,8±4,6%соответственно),втовремякакуровниэкспрессияTLR2иTLR3вгруппе,получавшейтолькобазиснуютерапию,значимоснижены(с25,1±7,6до15,3±5,5ис59,9±9,8до32,7±2,1соответственно).ДолеченияубольныхбыливысокиепоказателиэкспрессииTLR9.Проведенноелечениевобеихгруппахспособствовалоегонормализации,TLR3такжебылповышен,нопослепроведениятерапиионснижалсятольковгруппе2,получавшейбазиснуютерапию.ВведениеИммуновакневлиялона
динамикуTLR3.ВсевидытерапииневлиялинауровниэкспрессииTLR2.ЭкспрессияTLR4повышаласьпослелечениявгруппе1.ИммуноваксодержитлигандыдляTLR,ассоциированныхспатогенезомбактериальныхинфекций,поэтомуиммунотерапияИммуновак,повышаяэкспрессиюTLR4убольныхмигрирующейэритемой,способствуетактивациимеханизмовврожденногоиммунитета,втомчислепротивBorreliaburgdorferi,икакследствие–болееэффективнойэлиминациипатогена,чтонаходитотражениевполномрегрессеклиническихпроявленийэритемнойстадииболезниЛаймак28–муднютерапииинегативациититровспецифическиханти–боррелиозныхантителврезультатетерапиик12–мумесяцунаблюдения.ВрезультатетерапиипроисходитснижениеисходнозначительноповышенныхуровнейэкспрессииTLR9вравнойстепенивдвухгруппах(с57,1±9,7до39,8±2,6и37,4±5,3соответственно),чтоприводиткнормализацииэтогопоказателя(рис. 36).
* # *
60
*
40
#
20 #
0
*# * Долечения
ИммуновакБазиснаятерапия
TLR2 TLR4 TLR3 TLR9
Рис.36.Динамикауровнейэкспрессии TLRsМЛПКубольныхмигрирующейэритемой послетерапии
Примечание:*р<0,05–достоверностьразличийпоказателейвгруппахдоипосле
лечения(WilcoxonMatchedPairsTest).#–р<0,05–достоверностьразличийпоказателейвгруппахпослелечения(Mann–WhitneyUtest).
Врезультатекомбинированнойтерапииубольныхотмеченоувеличениефагоцитарнойактивностилейкоцитов,чтонашлоотражениевповышениифагоцитарногоиндекса(с52,3±4,7до75,8±4,9%).Тенденциюкснижениюсодержанияформазанпозитивныхнейтрофилов–показателяНСТ–тестанаблюдалитольковрезультате базиснойтерапии(17,4±1,5%)(рис.37).
Фагоцитарныйиндекс НСТспонтанный
75,8*#
80
52,3*
60
40
20
0
57,4#
20,1 22,9# 17,4#
Долечения Иммуновак Базиснаятерапия
Рис.37.Характеристикафагоцитарнойактивности лейкоцитовубольныхмигрирующейэритемой послелечения
Примечание:*р<0,05–достоверностьразличиймеждупоказателямивгруппахдо
ипослелечения(WilcoxonMatchedPairsTest).#–р<0,05–достоверностьразличиймеждупоказателямивгруппахпослелечения(Mann–WhitneyUtest).
Анализ субпопуляций лимфоцитов в группе больных мигрирующей
эритемойпослелечениявыявилпоследовательноедостоверноеповышениепроцентногоиабсолютногосодержаниялимфоцитовCD8+вгруппе,получавшейкомбинированнуютерапию,с21,6±2,1%и526,8±42,7кл/мклдо32,9±2,4%и790,0±50,0кл/мкл.Входеиммунотерапиивпериферическойкровибольныхналимфоцитахотмечаласьтенденциякповышениюисходнооченьнизкихзначенийактивационныхмолекул(CD25+)до11,5±1,2%,повышениеCD95+с36,8±7,4до52,4±4,9%.Вгруппе,получавшейкомбинированнуютерапию,отмеченоувеличениесодержанияCD16+до17,2±1,7%,втовремякакбазиснаятерапияснижалаэтотпоказатель(10,1±3,3%).Вгруппе,получавшейбазиснуютерапию,отмеченатенденциякснижениюсодержанияТ-лимфоцитовCD3+(до926,4±88,9кл/мкл),ещебольшемуснижениюуровняCD25+(до7,5±1,6)%,Т–регуляторныхклетокCD8+(480,2±58,4)кл/мкл,CD95+до31,4±6,8% (табл.90).
НаиболеевыраженнаядинамиканаблюдаласьвотношенииIFN-γ:комбинированнаятерапиявызывалазначительноеповышениесинтезаIFN-γ(с19,2±3,1до42,8±2,5%), р<0,05. ПрибазиснойтерапииуровеньIFN-γоставалсябезсущественнойдинамики.ВрезультатетерапиинаблюдалиснижениеIL-4(до12,1±3,5)пг/мл,р<0,05,и(до15,8±3,9)пг/мл,р>0,05,тенденциюкнормализацииповышенныхуровнейIL-1b,IL-5.ТенденциякснижениюIL-2отмеченавгруппе,
получавшейбазиснуютерапию(24,1±5,2).ВходекомбинированнойтерапиинаблюдалосьдостоверноеповышениеисходнонаходящегосявпределахнормальныхзначенийуровняцитокинаIL-10(с16,1±2,5до 22,4±0,9%),втовремякакбазиснаятерапиянеповлияланаэтотпоказатель (14,0±1,6)(табл.91).
Таблица90