Глава 26. Цитостатики

Глава 26. Цитостатики

Указатель описаний ЛС

Алкалоиды:

Винкристин

Алкилирующие средства:

Семустин*

Арсенал современной противоопухолевой химиоте рапии, насчитывающий более шести десятков ЛС, составляет несколько групп соединений, объединя емых химической структурой, основным механиз мом противоопухолевого действия и источником происхождения.

Стрептозоцин		Основные группы противоопухолевых препаратов:
			алкилирующие агенты;
Циклофосфамид	990	2
			антиметаболиты;
Цисплатин		2
			антибиотики;
Антибиотики		2
		2	вещества природного (преимущественно расти
с противоопухолевой
			тельного ) происхождения;
активностью:
Доксорубицин		2	гормоны, агонисты и антогонисты гормонов;
			разные препараты;
Митомицин		2
Антиметаболиты:			В последнюю группу включаются ЛС, которые по
5 фторурацил
		структуре и основному механизму действия не мо
Гемцитабин
		гут быть отнесены ни в одну из вышеперечислен
Капецитабин
		ных групп .
Нуклеозиды 5 фторурацила
			Из всего списка противоопухолевых ЛС, имею
Метотрексат
		щихся в настоящее время в распоряжении клини
Ралтитрексед		цистов, для лечения опухолей органов пищеваре
Фторурацил		ния применяются в основном препараты из группы
Другие ЛС:		антиметаболитов. Для комбинированной химиоте
Иринотекан		рапии (сочетание нескольких ЛС разных групп
Оксалиплатин		с разным механизмом действия и разным профи
Цисдиаминдихлорплатина		лем токсичности) используются также противоопу
		холевые антибиотики, алкалоиды, ЛС из группы
		“разные препараты”. К алкилирующим агентам
		опухоли желудочно кишечного тракта исходно ре
		зистентны, и поэтому они практически не применя
		ются в терапии этих опухолей.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Конечным результатом действия всех противоопу холевых ЛС являются ингибирование клеточной пролиферации и гибель опухолевых клеток (рег рессия опухоли). Этот эффект достигается путем воздействия на различные мишени в клетке: в пер вую очередь ДНК (нарушение ее структуры и

203

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

функции ведет к апоптозу — програм мируемой клеточной гибели); ферменты, необходимые для нормальной реплика ции и репарации ДНК; митотический ап парат клетки, повреждение которого приводит к нарушению митоза, процес сы синтеза гормонов, рецепторы гормо нов. В то же время конкретные механиз мы достижения этих эффектов для раз ных ЛС внутри одной и той же группы могут существенно различаться, что оп ределяется особенностями химической структуры и метаболизма этих соедине ний. Для ряда ЛС разных групп харак терным является воздействие на не сколько мишеней.

Следует подчеркнуть, что все проти воопухолевые ЛС не являются строго специфичными, они действуют не толь ко на опухолевые клетки, но и на нор мальные, в первую очередь на ткани с быстрой пролиферацией (костный мозг,

слизистая желудочно кишечного трак та). Этим определяется наличие прак тически у всех противоопухолевых ЛС токсических эффектов, часто весьма серьезных.

Механизмы действия ЛС, применяе мых для лечения больных со злокачест венными опухолями органов пищеваре ния, приведены в таблице 26.1.

Антиметаболиты (вещества, струк турно близкие к природным метаболи там и вследствие этого способные конку рировать с ними в различных биохими ческих процессах), применяемые при злокачественных опухолях желудочно кишечного тракта, имеют общее назва ние — фторированные пиримидины и представляют собой структурные ана логи пиримидинов (азотистые основа ния, входящие в молекулу ДНК и необ ходимые для процессов синтеза ДНК), содержащие один или два атома фтора

Таблица 26.1 Цитостатики, применяемые для химиотерапии опухолей органов пищеварения

Группа, ЛС	Основной механизм действия
Антиметаболиты	Ингибирование активности тимидилат синтетазы
5 фторуроцил
Нуклеозиды	Ингибирование активности тимидилат синтетазы
5 фторурацила
Капецитабин	Ингибирование активности тимидилат синтетазы с эффектом
	туморактивации
Гемцитабин	Инкорпорирование в предпоследнее звено цепочки ДНК
	Ингибирование активности рибонуклеотидредуктазы
Ралтитрексед	Прямое ингибирование тимидилат синтетазы
Противоопухолевые	Алкилирование ДНК, образование поперечных сшивок,
антибиотики	одиночных и двойных разрывов ДНК
Митомицин С
Доксорубицин	Интеркаляция молекулы ДНК
Вещества растительного	Ингибирование топоизомеразы II
происхождения	Ингибирование образования митотического веретена
VP 16
Иринотекан	Подавление активности топоизомеразы I
Разные препараты	Образование меж и внутрицепочных сшивок в молекуле ДНК
Оксалиплатин
Цисдиаминдихлорплатина	Образование меж и внутрицепочных сшивок в молекуле ДНК

204

	Глава 26. Цитостатики
на месте атомов водорода в природных	го для синтеза ДНК. Молекула 5 фто
пиримидинах.	рурацила содержит атом фтора в по
Фторированные пиримидины влияют	ложении 5 молекулы урацила. Замена
на процессы синтеза ДНК, действие их	водорода фтором вообще широко ис
циклоспецифично, т.е. они действуют	пользуется при дизайне ЛС, т.к. при
преимущественно на клетки пролифера	этом происходит сильное	изменение
тивного пула; наибольший эффект про	биологических свойств различных со
является в отношении клеток, находя	единений.
щихся в S фазе (фаза синтеза ДНК), а	5 фторурацил взаимодействует с тими
также в зонах G1/S и S/G2 жизненного	дилатсинтетазой после ряда метаболичес
цикла опухолей.	ких превращений. Введенный в организм
Первый фторированный пиримидин —	5 фторурацил метаболизируется в пече
5 фторурацил — был синтезирован	ни с образованием 5 фтор 2` дезоксиури
Heidelberger еще в 1957 году и сразу	дин монофосфата (ФдУМФ) и 5 фторура
привлек к себе внимание как цитостатик,	цил трифосфата (ФУТФ). ФдУМФ при
с помощью которого впервые был полу	участии фолатного кофактора N5 10ме
чен лечебный эффект при раке желудка	тилентетрагидрофолата соединяется с
и толстой кишки. В последующие годы	тимидилат синтетазой с образованием
синтезирован ряд фторированных пири	ковалентно связанного третичного ком
мидинов путем направленной химичес	плекса. В результате этого ингибируется
кой модификации 5 фторурацила на ос	активность тимилат синтетазы, нару
нове накопленных данных о его метабо	шается синтез новой ДНК, репликация и
лизме и механизме действия.	репарация ДНК и в итоге наступает
Исходной посылкой для синтеза 5	апоптоз. ФУТФ встраивается в клеточ
фторурацила были эксперименталь	ную РНК в процессе ее синтеза вместо
ные данные, согласно которым опухо	уридина монофосфата, что приводит к
левые клетки потребляют больше ура	нарушению стабильности	молекулы
цила для синтеза РНК, чем нормаль	РНК, ошибкам при синтезе белков, кото
ные клетки. Предполагалось, что вве	рые необходимы для жизнедеятельности
дение в организм опухоленосителя ан	клетки и сохранения пространственной
тиметаболита урацила, природного пи	структуры ДНК.
римидинового основания, входящего в	Усиливает действие 5 фторурацила на
состав РНК, приведет к нарушению	тимидилат синтетазу фолинат калия,
синтеза РНК в опухолевых клетках и	являющийся производным тетрафолие
тем самым к их гибели. Действительно,	вой кислоты, редуцированной формой
нарушение структуры и функции РНК	фолиевой кислоты. Фолинат калия зна
за счет включения 5 фторурацила	чительно увеличивает концентрацию в
вместо урацила является одним из ме	тканях редуцированных фолатов (фо
ханизмов действия фторпиримидинов.	латного кофактора), что усиливает обра
Однако основную мишень для дейст	зование устойчивого комплекса ФдУМФ
вия этих ЛС представляет тимидилат	с тимидилат синтетазой (биохимическая
синтетаза, ключевой фермент в про	модуляция). В современные схемы при
цессе синтеза ДНК, который катализи	менения 5 фторурацила почти всегда
рует реакцию образования de novo ти	включается фолинат калия.
мидилата, предшественника тимидина	5 фторуацил — основное ЛС, приме
трифосфата, нуклеотида, необходимо	няемое для лечения рака желудка и ко

205

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

лоректального рака. Кроме того, 5 фтор	нейший механизм противоопухолевого
урацил используется для лечения рака	действия этого ЛС.
молочной железы, яичников, опухолей	Карбоматная структура капецитаби
головы—шеи и реже — некоторых дру	на обеспечивает быстрое всасывание
гих опухолей.	ЛС слизистой кишечника и поступле
Эффективность 5 фторурацила, как и	ние в печень в неизмененном виде. В пе
всех антиметаболитов, зависит от воз	чени капецетабин метаболизизируется
можности создания длительной терапев	печеночной карбоксиэстеразой с обра
тической концентрации ЛС в ткани ми	зованием неактивного промежуточного
шени. Длительные непрерывные внут	метаболита 5 дезокси 5 фторцитиди
ривенные инфузии 5 фторурацила в те	на, который под действием цитидинде
чение 24—96 и более часов по эффектив	заминазы, находящейся преимущест
ности превосходят болюсное введение	венно в печени и опухолевой ткани,
ЛС. Однако непрерывная длительная ин	превращается в также неактивный
фузия технически трудновыполнима,	промежуточный продукт 5 дезокси 5
требует специального оборудования, до	фторуридин. Дальнейшее каталитичес
рога, трудоемка, неудобна, особенно для	кое превращение 5 дезокси 5 фтору
больных, сопровождается осложнения	ридина в активный 5 фторурацил про
ми, сопутствующими наличию постоян	исходит в основном в опухоли с участи
ного внутривенного катетера, и поэтому	ем тимидинфосфорилазы (тумор ассо
мало применима в практической меди	циированный ангиогенный фактор), ко
цине. Имитировать механизм действия	торая обнаруживается в значительных
длительной инфузии 5 фторурацила	количествах в опухолевых клетках; ак
могло бы пероральное введение ЛС, од	тивность тимидинфосфорилазы в опу
нако 5 фторурацил плохо и очень вариа	холи прямо коррелирует с быстрым
бельно всасывается в желудочно ки	ростом опухоли, агрессивной опухоле
шечном тракте и поэтому не использует	вой инвазией и плохим прогнозом для
ся для приема внутрь.	больных.
Специально для перорального приема	Такой метаболизм капецитабина при
был синтезирован капецитабин — кар	водит к высоким внутриопухолевым
бомат фторпиримидина, который не	концентрациям активного цитотоксичес
только быстро и полно всасывается из	кого агента — 5 фторурацила, а возмож
желудочно кишечного тракта, но и обла	ность перорального приема ЛС позволя
дает более высокой опухольспецифично	ет длительно поддерживать такую кон
стью за счет внутриопухолевого метабо	центрацию. Показано, что после перо
лизма с участием фермента тимидинфо	рального приема капецитабина концент
сфорилазы, концентрация которого в	рация 5 фторурацила в опухоли в 20—
опухоли значительно выше, чем в нор	30 раз превышает концентрацию, дости
мальных тканях (селективная актива	гаемую внутривенным введением 5 фто
ция, тумор активируемое ЛС).	рурацила, при этом при приеме капеци
Капецитабин, антиметаболит другого	табина содержание 5 фторурацила в
пиримидинового основания — цитидина,	плазме и нормальных тканях сущест
представляет собой N4 — пентокси кар	венно меньше концентрации 5 фторура
бонил 5` дезокси 5 фторцитидин; в опу	цила в опухоли. После внутривенного
холевой ткани он превращается в 5 фто	введения 5 фторурацила такого селек
рурацил, который и определяет даль	тивного распределения ЛС не отмечено.

206

	Глава 26. Цитостатики
К фторированным пиримидинам отно	тельному повышению концентрации 5
сится ряд ЛС — нуклеозидов 5 фторура	фторурацила. Поскольку урацил избира
цила, создаваемых как транспортная	тельно накапливается в опухоли, скорость
форма 5 фторурацила. Они хорошо вса	дезактивации 5 фторурацила при одно
сываются в желудочно кишечном трак	временном приеме нуклеозида 5 фтор
те, и поэтому могут применяться внутрь.	урацила и урацила меняется больше в
Кроме того, предполагалось, что введе	опухолевой ткани по сравнению с нор
ние в организм сразу нуклеозида 5 фто	мальными тканями.
рурацила будет способствовать более	К фторированным пиримидинам отно
высокой концентрации активного мета	сится гемцитабин (2`,2` дифтордезоксиц
болита ФдУМФ. В печени часть нуклео	тидин), представляющий собой антиме
зидов 5 фторурацила быстро гидролизу	таболит азотистого основания цитидина и
ется с образованием активного 5 фтору	включающий 2 атома фтора вместо ато
рацила; остальная часть метаболизиру	мов водорода в молекуле цитидина. Ос
ется до 5 фторурацила непосредственно	новной мишенью действия гемцитабина
в опухоли под влиянием фермента тими	в отличие от антиметаболитов урацила
динфосфорилазы.	является непосредственно ДНК, в моле
Активность 5 фторурацила в тканях	кулу которой гемцитабин встраивается
мишенях может существенно снижаться	после 3 этапного внутриклеточного фос
вследствие разложения ферментом ди	форилирования дезоксицитидинкиназой.
гидропиримидиндегидрогеназой (ДПД)	Основной конечный метаболит ЛС —
с образованием неактивных продуктов.	гемцитабин трифосфат — инкорпориру
Степень активности ДПД в тканях опре	ется в ДНК вместо физиологического ци
деляет фармакокинетику, биодоступ	тидинтрифосфата, что ведет к наруше
ность, токсический и противоопухолевый	нию репликации и репарации ДНК с по
эффект фторированных пиримидинов,	следующим апоптозом клетки с повреж
т.е. чувствительность данной опухоли	денной ДНК.
к этим ЛС. Для преодоления эффекта	Важной особенностью действия гемци
ДПД и усиления противоопухолевого эф	табина является встраивание не в конеч
фекта 5 фторурацила нуклеозид 5 фто	ное звено цепочки ДНК, что имеет место
рурацила принимают одновременно с ура	с другим нефторированным антиметабо
цилом ( в одной лекарственной форме в	литом цитидина — препаратом цитозин
виде специального ЛС), поскольку урацил	арабинозидом, а в предпоследнее звено
также метаболизируется ДПД и при одно	спирали ДНК. Этот феномен получил на
временном приеме с нуклеозидом 5 фто	звание “замаскированного окончания
рурацила начинает конкурировать с ним	спирали”. Вследствие этого не может про
за ДПД. В этом случае урацил выступает	явиться действие эпсилон ДНК полиме
в качестве модулятора скорости дезак	разы, отвечающей за удаление повреж
тивации 5 фторурацила. При опреде	денного конечного звена ДНК с последую
ленных дозовых соотношениях в лекар	щей репарацией ДНК. Это сравнительно
ственной форме нуклеозида 5 фторура	небольшое различие в механизме дейст
цила и урацила (максимальный эффект	вия гемцитабина и цитозин арабинозида
достигается при соотношении равном	обусловило различные спектры противо
1:4) урацил почти полностью связывает	опухолевой активности — цитозин ара
ДПД и тем самым уменьшает дезактива	бинозид эффективен в основном при
цию 5 фторурацила, что приводит к дли	лейкозах, в то время как гемцитабин об

207

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ладает противоопухолевой активностью при солидных опухолях.

В процессе фосфорилирования гемци табина образуется также дифосфат гемцитабина, являющийся мощным ин гибитором рибонуклеотидредуктазы, одного из ключевых ферментов в синте зе ДНК. Рибонуклеотидредуктаза — единственный катализатор реакций, приводящих к образованию физиологи ческого дезоксицитидин трифосфата, необходимого для синтеза ДНК. В ре зультате облегчается конкуренция три фосфата гемцитадина с физиологичес ким трифосфатом дезоксицитидина за инкорпорацию в ДНК.

На первом этапе фосфорилирования гемцитабина образуется гемцитабин мо нофосфат, который также играет важ ную роль в проявлении противоопухо левой активности гемцитабина. Гемци табин монофосфат уменьшает актив ность фермента диаминазы, что ведет к подавлению синтеза дезоксиуридина монофосфата, одного из предшествен ников дезоксицитидина. В результате в клетке уменьшается пул дезоксицити дина, что также облегчает гемцитабин трифосфату конкурентную инкорпора цию в ДНК.

Этот феномен усиления конечной ци тотоксической активности гемцитабина каждым из его метаболитов получил на звание ”самопотенцирование”. Пока это явление среди цитостатиков остается уникальным для гемцитабина.

Особое значение гемцитабина в химио терапии опухолей органов пищеварения обусловлено его достаточно высокой эф фективностью при раке поджелудочной железы, который до появления гемцита бина считался практически нечувстви тельным к химиотерапии.

По механизму действия к фторирован ным пиримидинам близок ралтитрексед, аналог тетрагидрофолатного комплекса.

Основной мишенью действия ралтитрек седа также является тимидилат синте таза, он является прямым и специфичес ким ее ингибитором в отличие от фтори рованных пиримидинов, подавляющих активность тимидилат синтетазы после ряда превращений до ФдУМФ. Введен ный в организм ралтитрексед транспор тируется в клетку с помощью восстанов ленного переносчика фолатов; в клетке ралтитрексед подвергается полиглюта мированию с помощью фермента фолил полиглютаматсинтетазы с образованием полиглютамата, являющегося гораздо более мощным ингибитором тимилат синтетазы, чем ФдУМФ. Подавление ак тивности тимидилат синтетазы осуще ствляется путем взаимодействия с фо латным кофактором N5 10метилентетра гидрофолатом. В отличие от фториро ванных пиримидинов активность ралти трекседа снижается кальция фолина том, который может использоваться как антидот при передозировке данного ЛС.

Важное значение в терапии опухолей желудочно кишечного тракта в послед ние годы приобрел иринотекан, который по общей классификации относится к группе “разные препараты”, хотя по происхождению может быть отнесен к группе природных веществ.

Иринотекан является полусинтетичес ким производным алкалоида камптоте цина, выделенного из стеблей кустарни ка Camptotheca acuninata, произрастаю щего на севере Китая. Кампотецин по давляет активность фермента топоизо меразы I, ответственного за третичную структуру ДНК. Интерес к этому веще ству с точки зрения возможности приме нения в противоопухолевой химиотера пии появился после получения экспери ментальных данных, согласно которым уровень топоизомеразы I в ткани рака толстой кишки в 14—16 раз превышает концентрацию фермента в нормальной

208

Глава 26. Цитостатики

слизистой кишечника, причем по мере прогрессирования опухоли концентра ция топоизомеразы I в ней возрастает.

Кампотецин высокотоксичен, что не позволило применить его в природном виде для создания ЛС. В результате на правленной химической модификации был создан иринотекан (СТ 11), обла дающий меньшей, предсказуемой и кон тролируемой токсичностью и нашедший применение прежде всего для лечения рака толстой кишки.

Иринотекан быстро гидролизуется in vivo при участии фермента карбоксиэс теразы с образованием активного мета болита SN 38. Этому метаболиту при надлежит главная роль в реализации противоопухолевой активности ириноте кана (по экспериментальным данным противоопухолевая активность SN 38 в 100—1000 раз превышает активность иринотекана).

Основной мишенью действия ириноте кана (SN 38) является ядерный фермент топоизомераза I. В процессе нормальной жизнедеятельности клетки при репли кации ДНК этот фермент образует вре менный комплекс с одной из нитей ДНК, обеспечивает разрыв нитей и раскручи вание спирали, необходимые в период репликации. После завершения этих процессов комплекс топоизомераза I — ДНК распадается, разобщенные и нара щенные нити ДНК соединяются. Ирино текан необратимо связывается с ком плексом топоизомераза I — ДНК, в ре зультате чего не происходит диссоциа ции комплекса, не восстанавливается нормальная структура ДНК, прекраща ются жизненно важные для клетки про цессы копирования и реализации гене тической информации, что в конечном итоге вызывает гибель клетки путем апоптоза. Действие иринотекана прояв ляется в клетках, находящихся в фазе синтеза ДНК (S фаза клеточного цикла)

ифазе G1/S ; поэтому иринотекан отно сится к циклоспецифическим ЛС.

Из группы противоопухолевых анти биотиков самостоятельное значение в химиотерапии опухолей желудочно ки шечного тракта имеет только митоми цин С, выделенный из бульонной куль туры грибов Streptomyces caespitosus. По механизму действия митомицин С мо жет быть отнесен к би и трифункцио нальным алкилирующим агентам. Пре парат алкилирует нити ДНК, что приво дит к образованию поперечных сшивок, одиночных и двойных разрывов ДНК

инарушению синтеза ДНК. В высоких концентрациях митомицин С ингибирует также синтез РНК и белков. Митомицин

С действует на клетки, находящиеся в G1 (особенно поздней G1) и S фазах клеточ ного цикла.

Важное значение в противоопухолевой химиотерапии за последние 15 лет при обрели комплексные соединения плати ны, имеющие специфический механизм действия и относящихся по общей клас сификации противоопухолевых препа ратов в группу “разные препараты”.

Одно из этих ЛС — оксалиплатин — эффективен при раке толстой кишки. Мишенью для действия оксалиплатина, как и других производных платины, в клетке является непосредственно ДНК. Под действием этих ЛС образуют ся внутри и межнитевые сшивки ДНК, что приводит к нарушению структуры

ДНК, блокированию ее репликации и клетки. Этот эффект обусловлен вод ными производными оксалиплатина, об разующимися при его биотрансформа ции, и в первую очередь — свободной платиной.

Вышеописанные ЛС являются основ ными для химиотерапии опухолей орга нов пищеварения, поскольку обладают определенной эффективностью при этих опухолях при применении в виде моноте

209

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

рапии. В то же время их активность не ог раничивается исключительно этими опу холями; они широко применяются в тера пии многих других злокачественных но вообразований (рак молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря и др.).

Современная химиотерапия — это, как правило, полихимиотерапия, т.е. одно временное (или последовательное в рам ках одного цикла) применение двух и бо лее цитостатиков. Описанные выше ЛС используются при разработке схем ком бинированной химиотерапии опухолей желудочно кишечного тракта, в том чис ле как базовые для сочетания с ЛС раз ных групп, которые не обладают сущест венной эффективностью при этих опухо лях при самостоятельном применении, но могут усиливать эффективность базо вых ЛС за счет различных синергетиче ских процессов.

В схемы комбинированной химиотера пии опухолей пищеварительного тракта часто включаются противоопухолевые антрациклиновые антибиотики, в пер вую очередь доксорубицин.

Доксорубицин впервые выделен более 30 лет назад в Италии из культуры му тантного штамма гриба Streptomyces peucetius subsp. caesius.

Механизмы цитотоксичности доксору бицина разнообразны, что вероятно и обуславливает его высокую противоопу холевую эффективность при многих опухолях. Основной мишенью для дейст вия доксорубицина ( как и для всех ант рациклиновых антибиотиков) в клетке является молекула ДНК. Доксорубицин образует комплекс с ДНК путем интер каляции между парами азотистых осно ваний, что приводит к нарушению мат ричной активности ДНК в процессе реп ликации и транскрипции в результате об разования стабильного комплекса анти биотик ДНК. Кроме того, в результате ферментативного преобразования в клет

ке образуются высокоактивные свобод ные радикалы, вызывающие разрывы в цепи ДНК, препятствующие митозу. Под влиянием доксорубицина отмечается так же ингибирование синтеза белков, в том числе ДНК зависимой ДНК полимеразы, ДНК зависимой РНК полимеразы, топо изомеразы II. Имеются данные, что ант рациклины обладают способностью хе латообразования с различными метал лами (медь, цинк, железо); некоторые из таких хелатных соединений обладают цитотоксичностью, что также может вносить определенный вклад в суммар ный цитотоксический эффект доксору бицина. ЛС действует на протяжении всего клеточного цикла, в том числе в ин терфазе, т.е. относится к циклонеспеци фическим цитостатикам.

Внекоторые схемы комбинированной химиотерапии опухолей желудочно ки шечного тракта включаются другие, по мимо оксалиплатина, производные пла тины (цисдиаминдихлорплатина и др.) Механизм цитотоксического действия этих ЛС аналогичен механизму действия оксалиплатина, различия в химической структуре отразились на спектре проти воопухолевой активности и токсичности. Эти ЛС, в отличие от оксалиплатина, не эффективны в монотерапии рака желу дочно кишечного тракта, однако с успе хом применяются при других опухолях (рак яичников, яичек, легкого), при кото рых оскалиплатин практически не ис пользуется.

Вкомбинированной химиотерапии не которых злокачественных опухолей ис пользуется ЛС из группы веществ при родного происхождения — полусинтети ческое производное алколоида подофил лотоксина (VP 16).

Мишенями для цитотоксического дей ствия VP 16 в клетке являются топоизо мераза II и система клеточных микро трубочек, образующих цитоскелет клет

210

Глава 26. Цитостатики

ки и участвующих в процессе митоза, образуя митотическое веретено. Топоиз мераза II выполняет в клетке ту же функцию, что и топоизомераза I, т.е. от ветственна за третичную структуру ДНК. Однако в отличие от топоизомера зы I, которая действует на протяжении всей S фазы, топоизомераза II включа ется в процесс синтеза ДНК только в са мый ранний и поздний периоды S фазы. Подобно иринотекану, VP 16 препятст вует диссоциации комплека топоизме раза ДНК и тем самым ингибирует син тез ДНК. VP 16 действует также на клетки, находящиеся в М фазе (митоз) жизненного цикла клетки, выступая в роли митотического яда. Под действием VP 16 в клеточном ядре нарушается процесс полимеризации белка тубулина, небходимый для сборки микротрубочек, не происходит образования митотичес кого веретена, готовая к митозу клетка не делится и гибнет. Еще одним возмож ным механизмом противоопухолевого действия VP 16 считается образование в клетке цитотоксических свободных радикалов.

Специфические фармакологические эффекты всех цитостатиков, несмотря на различия в механизмах действия, одинаковы и объединяются общим тер мином “противоопухолевая активность” (“противоопухолевая эффективность”). В экспериментах in vitro, в опытах in vivo, при лечении больных эти ЛС вызы вают прекращение или замедление про лиферации опухолевых клеток, регрес сию опухоли вплоть до полного исчезно вения. В опытах на животных примене ние цитостатиков может продлевать жизнь животным с перевиваемыми, спонтанными, индуцированными опухо лями, включая полное излечение. Ха рактер и выраженность этих эффектов зависят от типа опухолевых клеток, ин тенсивности их деления, размера и био

химических особенностей опухолей, длительности их развития и ряда факто ров, определяющих взаимоотношения “опухоль—организм”.

Фармакологические эффекты воздей ствия цитостатиков на нормальные (нео пухолевые) ткани и органы обуславлива ют развитие различных побочных явле ний при их применении.

Фармакокинетика

Некоторые фармакокинетические пара метры описанных выше ЛС представле ны в таблице 26.2.

5 фторурацил. После внутривенного введения 5 фторурацил широко распре деляется в тканях (опухоль, слизистая кишечника, костный мозг, печень и др.) и внеклеточной жидкости. Время полу выведения из плазмы составляет 8—22 минуты; через 3 часа препарат в плазме не определяется. Несмотря на ограни ченную растворимость в липидах, быст ро проникает через гематоэнцефаличес кий барьер и попадает в спинномозговую жидкость и ткань мозга. В исследовани ях на животных и людях установлена более высокая и более длительная кон центрация ЛС и его метаболитов в опу холи по сравнению с окружающими тка нями. С мочой выделяется в неизменен ном виде 7—20% введенного препарата в течение 6 часов после введения, причем 90% этого количества выделяется в те чение первого часа. Конечные продукты метаболизма 5 фторурацила (углекис лый газ, мочевина, альфа фтор бета аланин) выделяются с мочой в течение 9—10 часов после его однократного вну тривенного введения. С желчью выделя ются следовые количества введенного 5 фторурацила.

Нуклеозид 5 фторурацила всасыва ется из кишечника при пероральном

211

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Таблица 26.2 Некоторые фармакокинетические показатели цитостатиков

Препарат	Т max	С max	Связывание	Исчезновение	Выведение	Выведение
			с белками	из плазмы	с мочой	с калом
			плазмы	(T1/2)
5 фторурацил	3 ч	—	—	8—22 мин	7—20%	Следы
Нуклеозид	30 мин	—	—	10—20 мин	15—25%	Нет
5 фторурацила
Капецитабин	1,5—2 ч	2,7—4,0	54%	0,6—0,9 ч	84—96%	2,6%
		мкг/мл
Гемцитабин	—	—	Незначительно	32—94 мин	10%	—
Ралтитрексед	—	656 нг/мл	93%	—	50%	15%
Митомицин С	—	2,4—0,52	—	17 мин	10%	—
		мкг/мл
Иринотекан	—	—	65%	12 мин	20—35%	—
Оксалиплатин	2 ч	1,21	—	0,28 ч	54%	3%
		мкг/мл
Цисдиаминди	—	—	90%	25—49 мин	70—90%	—
хлорплатина
Доксорубицин	—	—	—	10 мин	5—10%	40—50%
VP 16	1—2 ч	—	90%	1,5 ч	40—60%	16

— нет данных
приеме, однако его всасывание неполно	кишечника. Всасывание происходит бы
и вариабельно из за потерь при “первом	стро (Tmax — 0,3—3 часа) и хорошо ( не
прохождении” через печень. ЛС интен	менее 70%). Максимальная концентра
сивно проникает в большинство тканей и	ция капецитабина в плазме обнаружива
жидкостей, включая ЦНС и спинномоз	ется в среднем через 2 часа после приема
говую жидкость. После внутривенного	внутрь. Если ЛС принимается натощак,
введения выводится из плазмы биэкспо	AUC (площадь под кривой “концентра
ненциально с временем полувыведения	ция—время”) увеличивается, время до
в первую фазу 10—20 минут (первые 30	стижения максимальных концентраций
минут) и 20 часов в последующем. С мо	сокращается. Снижение концентрации
чой в неизмененом виде выделяется ме	капецабина и его метаболитов в плазме
нее 15% введенной дозы, в кале ЛС не	происходит по экспоненте с Т1/2 0,6—
определяется. При метаболизме нуклео	1,14 часа. Связывание капецитабина с
зида 5 фтоурацила образуется 5 фто	белками плазмы относительно невелико
рурацил, время полувыведения которо	и не зависит от концентрации. Около 96%
го в данном случае существенно больше	принятой дозы капецитабина обнаружи
по сравнению с введением 5 фторураци	валось в моче, при этом основным мета
ла и составляет 5 часов, при этом через	болитом (51—61% введенной дозы) был
24 часа после введения нуклеозида 5	α фтор β аланин.
фторурацила в плазме еще содержится	Большая часть введенной дозы (84%)
5 фторурацил.	обнаруживалась в моче в течение пер
Капецитабин. После перорального	вых 12 часов после приема препарата.
приема во время еды ЛС быстро в неиз	Выведение с калом за этот период было
мененном виде проходит через стенку	незначительным (2,6%).

212

			Глава 26. Цитостатики
Гемцитабин после внутривенного вве		ется конъюгация с помощью фермента
дения быстро выводится из организма		глюкоронилтрансферазы с образовани
с мочой в виде неактивного метаболита		ем глюкоронида SN 38, который выделя
2` дезокси 2`,2` дифторуридина. Неиз		ется с мочой и желчью (калом).
мененное ЛС обнаруживается в моче в		Митомицин С. В желудочно кишеч
количествах менее 10% от введенной до		ном тракте препарат практически не
зы. Период полувыведения из плазмы и		всасывается. Введенный внутривенно
объемное распределение зависят от про		митомицин С быстро выводится из плаз
должительности введения. При болюс		мы: после болюсного введения в дозе
ном введении объем распределения со		30 мг концентрация ЛС снижается на
ставляет 50 л/м2, при длительной инфу		50% за 17 минут. Максимальная концент
зии — 370 л/м2. При болюсном введении		рация ЛС в плазме после введения 30 мг
Т1/2 составляет 32—94 мин., при дли		составляет 2,4 мкг/мл, 20 мг —1,7 мкг/мл
тельной инфузии 245—638 минут. Сис		и 10 мг —0,52 мкг/мл. Скорость клиренса
темный клиренс также зависит от пола и		обратно пропорциональна максимальной
возраста	больных и колеблется от	концентрации в плазме. Предполагается,
30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2.		что это связано с тем, что насыщающие
Ралтитрексед. Максимальная концен		концентрации ингибируют механизмы
трация ЛС в крови после однократной		распада препарата ЛС. С мочой в неиз
кратковременной (15 минут) его инфу		мененном виде выводится примерно 10%
зии в терапевтической дозе (3мг/м2) со		введенной терапевтической		дозы, при
ставляет в среднем 656 нг/мл. Ралтит		этом за первые 4 час выводится 4,3—
рексед быстро связывается с белками		3,8% введенной дозы. При повышении
плазмы, медленно выводится в основном		дозы процент выделяемого неизменен
с мочой (около 50% введенной дозы) и ка		ного ЛС возрастает.
лом (15%).		Оксалиплатин. Через 2 часа после бо
Иринотекан. Кинетика исчезновения		люсного внутривенного введения в дозе
ЛС из плазмы после внутривенного вве		130 мг/м2 оксалиплатин в плазме не оп
дения не зависит от дозы; кривая элими		ределяется. При 2 часовой инфузии той
нации из плазмы имеет двух или трех		же дозы к концу введения в плазме опре
фазный характер со средним Т1/2 в пер		деляется 15% введенного ЛС. Оксали
вой фазе	(при трехфазной модели)	платин быстро распределяется в тканях;
12 минут. Среднее Т1/2 для элиминации		объем	распределения	составляет
из плазмы в целом 8,3 часа при инфузии		330±40,9 л. Образующаяся при биотран
ЛС в течение 30 минут. Максимальная		сформации оксалиплатина		свободная
концентрация активного метаболита SN		платина почти полностью связывается
38 в плазме имеет 2 пика — через 30 ми		альбуминами и выводится с мочой в те
нут и 2 часа после введения иринотекана.		чение первых 48 часов. Клиренс ее со
С белками плазмы связывается 95% ме		ставляет 17,55±2,18 л/ч. Оксалиплатин
таболита SN 38, среднее время элимина		эксретируется преимущественно почка
ции SN 38 из плазмы составляет 10,2 ча		ми; к 5 му дню с мочой в неизмененном
са. С мочой за 24 часа выводится в сред		виде выделилось примерно 54% введен
нем 19,9% иринотекана и 0,25% SN 38.		ной дозы, с калом менее 3%. При почеч
Клиренс иринотекана происходит с по		ной недостаточности уменьшаются кли
стоянной скоростью 15 л/ч/м2. Основ		ренс (до 8,04—11,86 л/ч) и объем распре
ным механизмом клиренса SN 38 явля		деления (до 204,9—277,1 л). Не отмечено

213

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ухудшения функций почек при введении	через гематоэнцефалический барьер,
оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 каждые	в опухоли мозга появляется быстрее, чем
3 недели больным со сниженным клирен	в здоровой ткани. С мочой в течение пер
сом креатинина (12—17 мл/мин).	вых 48—72 часов после однократного бо
Доксорубицин. После внутривенного	люсного введения выводится 40—60%, из
введения ЛС быстро распределяется в	них 15% в форме метаболитов. С калом за
разных тканях, плазменный клиренс со	это время выводится менее 16% введен
ставляет 0,9 л/мин. Уже через 30 секунд	ной дозы. Выведение ЛС замедляется
доксорубицин обнаруживается в печени,	при почечной недостаточности.
легких, сердце и почках. Доксорубицин	Цисдиаминдихлорплатина. После бо
не проникает через гематоэнцефаличес	люсного введения в течение 1—5 минут,
кий барьер и не достигает измеряемых	быстрой внутривенной инфузии в тече
концентраций в ЦНС. Снижение концен	ние 25 минут , инфузии в течение 1 часа
трации доксорубицина и его метаболитов	пик концентрации ЛС в плазме и появле
в плазме имеет трехфазный характер.	ние свободной платины отмечается не
В первую фазу он быстро метаболизиру	медленно после введения. При более
ется, как предполагают, вследствие эф	длительных инфузиях (24 часа) концент
фекта “первого пассажа через печень”.	рация ЛС и платины в плазме постоянно
Период полувыведения в эту фазу со	возрастает в течение инфузии с пиком
ставляет 10 минут. Время полувыведе	сразу после ее окончания. После внутри
ния во 2 ю фазу составляет 1—3 часа.	венного введения ЛС широко распреде
В целом “время полужизни” ЛС в плазме	ляется по жидкостям и тканям организ
равняется 30—40 часам. Основным пу	ма с наибольшей концентрацией в поч
тем выведения доксорубицина из орга	ках, печени и предстательной железе.
низма является экскреция с желчью;	Меньшие концентрации обнаруживают
с калом в течение первых 7 дней после	ся в мочевом пузыре, яичниках, подже
введения выделяется 40—50% введенной	лудочной железе, семенниках. Цисдиа
дозы. С мочой за первые 5 суток выво	миндихлорплатина обнаруживается так
дится 5—10% введенной дозы. Большая	же в тканях толстого и тонкого кишечни
часть ЛС, экскретируемая в течение	ка, надпочечников, сердца, легких лим
первых 24—48 часов, обнаруживается	фатических узлов, щитовидной железы,
в форме доксорубицина и основного ме	тимуса, головного мозга, яичников и мат
таболита доксорубицинола; через 48 ча	ки. Отмечена способность цисдиамин
сов в моче обнаруживаются, главным об	дихлорплатины сохраняться в тканях
разом, сульфаты и глюкорониды.	длительное время после окончания лече
VP 16. ЛС хорошо всасывается из же	ния. На протяжении более 6 месяцев по
лудочно кишечного тракта при перо	сле последнего введения препарата он
ральном приеме; биодоступность состав	обнаруживался в измеряемых концент
ляет 50—90%. Максимальная концентра	рациях в разных тканях. Цисдиаминдих
ция в плазме крови достигается через 1—	лорплатина быстро и интенсивно связы
2 часа, Кажущийся объем распределения	вается с тканевыми и плазменными бел
составляет примерно 1/3 от массы тела.	ками, причем связывание возрастает со
Элиминация из плазмы происходит	временем и через несколько часов после
в 2 фазы — Т1/2 первой фазе равно 1,5 ча	введения менее 2—10% ЛС остается в
ам, во второй — 4—11 часам. Общий кли	плазме в несвязанном виде. После бо
ренс — 16—36 мл/мин/м2. ЛС проникает	люсного введения уровень цисдиамин

214

Глава 26. Цитостатики

дихлорплатины снижается в плазме по двуфазной модели с временем полувы ведения в начальную фазу 25—49 минут и 58—73 часа в терминальную. Цисдиа миндихлорплатина выводится преиму щественно с мочой, в связи с интенсив ным связыванием с белками выведение пролонгированное и неполное — в тече ние первых 5 суток выделяется 27—43% введенной дозы, при этом за первые 4 ча са выводится 17%, за первые сутки 23%. Всего с мочой выводится 70—90% вве денного препарата. В кале препарат не определяется.

Место в терапии заболеваний органов пищеварения

Злокачественные опухоли органов пище варительного тракта относятся, по совре менным представлениям, к новообразо ваниям с умеренной (рак толстой кишки) или низкой (рак пищевода, желудка, под желудочной железы, печени, прямой кишки) чувствительностью к цитостати кам. Химиотерапия этих опухолей носит, как правило, паллиативный характер и практически не приводит к излечению больных. С помощью современных про тивоопухолевых ЛС у части больных (10 50%) возможно достижение временной полной или частичной регрессии опухо ли, продление жизни, получение сущест венного симптоматического улучшения с повышением качества жизни больных.

Эффективность цитостатиков при опу холях разных органов пищеварения не высока, хотя имеются некоторые разли чия в чувствительности к цитостатикам разных опухолей.

При раке пищевода результаты хи миотерапии весьма скромны. Монотера пия может привести к кратковременно му объективному улучшению у 10—20% больных и обычно не сопровождается

продлением жизни больных. Разработа но несколько схем комбинированной хи миотерапии, которые, по данным разных исследований, могут увеличить процент частичной регрессии опухоли до 40%, но также не продлевают жизнь больных. В эти схемы обычно включают в разных сочетаниях 5 фторурацил, доксоруби цин, цисдиаминдихлорплатину.

Химиотерапия может применяться в сочетании с лучевой терапией, что при водит к повышению ее эффективности, вплоть до полной регрессии опухоли у 10—20% больных.

Эффективность монотерапии рака же лудка не превышает 15—20%, причем это, как правило, лишь частичные ре миссии длительностью не более 4—5 ме сяцев. Влияния на выживаемость боль ных эти результаты не оказывают. Для монотерапии обычно применяются фто рированные пиримидины и митомицин С, а в схемах комбинированной химиоте рапии их сочетают с антрациклиновыми антибиотиками, препаратами платины, подофиллотоксином.

Основными ЛС, применяемыми для монотерапии рака толстой кишки, явля ются фторированные пиримидины, в первую очередь 5 фторурацил в сочета нии с кальция фолинатом, иринотекан и оксалиплатин. Эффективность этой те рапии не превышает 25%, эффект обыч но проявляется в виде частичных ре миссий без существенного продления жизни больных.

Разрабатываются схемы комбиниро ванной химиотерапии, в которых в каче стве базовых ЛС используются фтори рованные пиримидины, сочетающиеся с более новыми иринотеканом и оксали платином.

Рак прямой кишки мало чувствителен к современным цитостатикам; улучше ния результатов лечения наблюдали при сочетании фторированных пиримидинов

215

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

случевой терапией, которая более эф фективна при этой опухоли.

Рак поджелудочной железы традици онно считался опухолью нечувствитель ной к цитостатикам. Обычно для лечения этих опухолей применяли фторирован ные пиримидины, хотя эффективность этой терапии была очень низкой. В по следние годы ЛС выбора для лечения ра ка поджелудочной железы стал гемци табин, применение которого сопровож дается объективным эффектом у 20% больных при существенном симптомати ческом эффекте и улучшении качества жизни больных. Исследуется эффектив ность сочетания гемцитабина с 5 фтору рацилом и кальция фолинатом.

Рак печени (гепатоцеллюлярный, хо лангиоцеллюлярный), рак желчного пу зыря относятся к опухолям нечувстви тельным к современным цитостатикам. Для симптоматической терапии возможно применение фторированных пиримиди нов и их сочетаний с антрациклиновыми антибиотиками. При изолированном пора жении печени возможно внутриартери альное введение цитостатиков в печеноч ную артерию и ее ветви, а также в сочета нии с эмболизацией сосудов печени.

Переносимость, побочные эффекты, токсичность и методы контроля за те рапией.

Все цитостатики являются веществами

свысокой биологической активностью. Отсутствие избирательного действия на опухоль приводит к воздействию ЛС на многие нормальные органы и ткани, в первую очередь те, для которых характе рен высокий пул быстро обновляющихся клеток (костный мозг, слизистая оболочка желудочно кишечного тракта, волосяные фолликулы и др.). Цитостатики способны повреждать практически все нормальные структуры, хотя многие зарегистриро ванные при их применении побочные яв ления относятся к числу редких событий.

Частота и выраженность побочных яв лений зависит от типа цитостатика, до зы, схемы и режима введения, предше ствующей терапии, общего состояния больных.

Все цитостатики обладают небольшой широтой терапевтическго действия, по этому следует строго соблюдать отрабо танные в специальных клинических ис следованиях разовые и суммарные дозы, режимы введения. Для каждого больного доза должна быть индивидуализирована и рассчитана исходя из площади поверх ности тела (расчет ведется на один квад ратный метр площади). В схемах комби нированной химиотерапии ввиду воз можного усиления токсичности дозы каждого ЛС редуцируются по сравнению

сдозами, применяемыми в монотерапии. Противоопухолевая химиотерапия —

это, как правило, многоцикловое и много курсовое лечение. При проведении каж дого очередного цикла или нового курса лечения (2 я, 3 я линии терапии) следует учитывать переносимость и побочные яв ления во время предшествующего лече ния и при необходимости проводить кор ректировку разовых и суммарных доз.

Важное значение для переносимости лечения имеет общее состояние больных. Больным, находящимся в тяжелом об щем состоянии вследствие распростра ненного опухолевого процесса (кахексия, раковая интоксикация), из за наличия тяжелых сопутствующих заболеваний (некомпенсированная сердечная недо статочность, некомпенсированный са харный диабет и др.), при нарушении функций печени и почек химиотерапия противопоказана, т.к. она не только не эффективна в таких ситуациях, но мо жет привести к серьезным токсическим эффектам, вплоть до фатального исхода.

Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эф фектом их действия является угнетение

216

	Глава 26. Цитостатики
гемопоэза, проявляющееся лейкопенией	Из описанных выше цитостатиков наи
(нейтропенией), тромбоцитопенией, ане	более сильно действуют на гемопоэз
мией. Частота и выраженность этих яв	фторированные пиримидины, антрацик
лений зависят от величины разовых	линовые антибиотики, гемцитабин, подо
и суммарных доз цитостатика. Миелосу	филлотоксин. Оксалиплатин и цисдиа
прессия является основным дозолимити	миндихлорплатина редко вызывают
рующим фактором для большинства ци	лейкопению и тромбоцитопению, однако
тостатиков. При появлении признаков	выраженная анемия при их применении
угнетения кроветворения (число лейко	встречается довольно часто.
цитов ниже 3×109/л, нейтрофилов ниже	Миелосупрессивный эффект цитоста
1,5×109/л, тромбоцитов ниже 100×109/л,	тиков реализуется обычно в ближайшее
гемоглобин ниже 80—90 г/л) введение	время после введения препарата (7—
ЛС следует прекратить до нормализа	12 й день). Появление признаков угне
ции показателей периферической крови.	тения гемопоэза возможно и в более по
Эти же параметры являются противопо	здние сроки.
казанием для начала терапии или прове	В процессе лечения всеми цитостатика
дения очередного цикла.	ми требуется регулярный (не реже одного
Небольшая и умеренная лейкопения	раза в неделю) контроль периферической
и тромбоцитопения (I—II степени по кри	крови с включением в анализ крови под
териям CTC NCIC), как правило, носят	счет лейкоцитарной формулы и числа
кратковременный характер, купируются	тромбоцитов. Контроль за показателями
самостоятельно, не требуют применения	крови в ряде случаев необходимо продол
специального лечения и редукции доз при	жать длительное время — до 3—6 недель
последующих циклах. Более выраженное	после окончания введения ЛС.
и тяжелое угнетение гемопоэза (III—IV	Характерными почти для всех цито
степени) может вести к серьезным ослож	статиков являются токсические явления
нениям — развитию инфекции вплоть до	со стороны желудочно кишечного тракта
сепсиса, геморрагическому синдрому, на	(тошнота, рвота, диарея, ухудшение ап
рушению функций паренхиматозных ор	петита, вплоть до анорексии). Степень
ганов вследствие глубокой анемии. Осо	выраженности этих симптомов различны
бенно опасна так называемая фебрильная	для разных ЛС. Фторированные пирими
нейтропения — сочетание глубокой нейт	дины вызывают умеренную тошноту, ре
ропении (менее 0,5×109/л) с лихорадкой	же рвоту и довольно часто (до 40% боль
(температура тела выше 38,5 °С). Такие	ных) диарею, которая обычно появляется
состояния требуют интенсивной и часто	после введения достаточно большой сум
незамедлительной терапии — примене	марной дозы (более 4—5 граммов за один
ние колониестимулирующих факторов,	цикл). Наиболее сильным среди всех ци
антибиотиков, переливания тромбоци	тостатиков эметогенным эффектом обла
тарной и эритроцитарной массы. В каж	дает цисдиаминдихлорплатина, инфузии
дом таком случае должен индивидуально	которой, как правило, сопровождаются
решаться вопрос о целесообразности и	многократной, иногда длящейся несколь
возможности продолжения лечения (про	ко дней неукротимой рвотой.
ведения очередного цикла), условиях его	Механизм развития рвоты в ответ на
проведения (степень снижения доз, про	введение цитостатиков в настоящее вре
филактическое применение колониести	мя связывают с выбросом серотонина
мулирующих факторов).	(5НТ3) из энтерохромафиноподобных

217

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

клеток в слизистой тонкого кишечника, что ведет к раздражению афферентных волокон блуждающего нерва и освобож дению серотонина в области дна IV же лудочка головного мозга. На эту зону ци тостатики оказывают и прямое действие при поступлении сюда с кровью. Связы вание серотонина с рецептором в этой зоне ведет к активации рвотного центра в ретикулярной формации мозжечка, возбуждению эфферентных волокон блуждающего нерва и, как следствие, возникновению ощущения тошноты и рвотного рефлекса.

Исходя из этого механизма развития рвоты при применении цитостатиков разработаны и широко применяются ан тиэметагенные ЛС — ингибиторы рецеп торов 5НТ3 (трописетрон, ондансетрон, гранисетрон). Внутривенное и перораль ное применение этих ЛС до и после вве дения цитостатиков может предупреж дать, уменьшать и купировать тошноту и рвоту. Усиливает действие этих ЛС их сочетание с дексаметазоном.

Кроме того, для уменьшения эметоген ного эффекта цитостатиков используют метоклопрамид, антигистаминные ЛС, производные фенотиазина и др.

Наиболее выраженную среди всех ци тостатиков диаррею вызывает ириноте кан, для которого это побочное явление становится основным дозо лимитирую щим фактором. При применении ирино текана диаррея может появиться сразу после введения препарата или спустя несколько дней. В первом случае она яв ляется одним из проявлений холинэрги ческого синдрома, присущего ириноте кану, во втором, как и в случае фтори рованных пиримидинов, результатом по ражения цитостатиком слизистой и нор мальной микрофлоры кишечника. Ин тенсивность диарреи, вызываемой цито статиками, колеблется от одно трехкрат ного жидкого стула в течение суток до

длительного многократного профузного поноса с кровянистым содержимым и раз витием некротической энтеропатии.

Для купирования диарреи используют лоперамид, колибактерин, бифидубакте рин и т.п. Антибиотики противопоказа ны, т.к. ведет к усилению дисбактериоза.

При выраженной (III—IV степень) рвоте и диаррее необходима борьба с обезвоживанием и потерей электролитов (введение жидкостей, растворов солей и т.п.), соответствующая диета.

Результатом токсического действия цитостатиков на слизистую полости рта является стоматит, который может воз никать при применении всех цитостати ков, особенно часто при лечении фтори рованными пиримидинами. Выражен ность стоматита может колебаться от умеренной эритемы слизистой полости рта и глотки до развития некротических поражений. При проведении химиотера пии необходимы самоконтроль полости рта больным и регулярный осмотр вра чом. При появлении болезненной эрите мы, афт лечение следует прекратить до полного заживления слизистой. При применении фторированных пиримиди нов возможно развитие эзофагита.

Многие цитостатики оказывают токси ческое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостатиков харак терно развитие алопеции, связанное с подавлением пролиферации клеток во лосяных фолликулов. Степень алопеции колеблется от поредения волос до то тальной алопеции (исчезновение волося ного покрова всех частей тела). Особенно часто (почти у всех больных) тотальная алопеция развивается при применении доксорубицина; при применении других цитостатиков она отмечается у 10—50% больных.

Алопеция имеет обратимый характер. После прекращения лечения начинает ся рост волос вплоть до полного восста

218

	Глава 26. Цитостатики
новления волосяного покрова через 3—6	свойствами хелатора металлов, что поз
месяцев.	воляет его метаболитам после проникно
Побочные явления со стороны кожи ча	вения в миокард связывать железо,
ще всего носят характер аллергической	уменьшая образование комплекса “до
реакции (эритема, сыпь, кожный зуд) и	ксорубицин—железо”, и тем самым пре
возможны при применении любого цито	пятствовать появлению свободных ради
статика. При лечении капецитабином до	калов кислорода, повреждающих сер
вольно часто (примерно в 35% случаев)	дечную мышцу.
возникает избирательная десквамация,	К числу серьезных осложнений от при
отек, гиперемия кожи стоп и кистей (так	менения некоторых цитостатиков отно
называемый ладонно подошвенный син	сится нейротоксичность. Среди описан
дром). Изредка этот синдром развивается	ных выше ЛС наиболее часто (до 50%
при применении других фторированных	больных) это побочное явление отмечает
пиримидинов.	ся при применении препаратов платины.
Другими сравнительно редкими про	Проявлениями нейротоксичности явля
явлениями токического действия цито	ются периферическая нейропатия (пара
статиков на кожу являются гиперпиг	стезии, миалгии, двигательная слобость),
ментация, фотосенсибилизация, измене	нарушение слуха (ототоксичность) (при
ние ногтей, отмечаемые чаще всего при	лечении цисдиаминдихлорплатиной), ди
лечении 5 фторурацилом.	зестезия периоральной области и фарин
Кардиотоксичность характерна для	го ларингеального тракта, возникающие
антрациклиновых антибиотиков (часто	или обостряющиеся под действием холо
та до 7—15%); при применении других	да (при лечении оксалиплатином). Спе
цитостатиков отмечается редко. Кардио	цифического антидота и метода лечения
токсическое действие доксорубицина и	этих осложнений пока нет.
других антрациклинов связывают с об	Гепатотоксичность принципиально
разованием в миокарде активных сво	возможна при лечении любым цитоста
бодных гидроксильных радикалов, ток	тиком, но чаще всего она возникает при
сически действующих на миоциты. Кар	применении фторированных пиримиди
диотоксичность проявляется развитием	нов и проявляется повышением уровня
кардиомиопатии с устойчивой к обыч	трансаминаз и реже небольшой гиперби
ным методам лечения застойной сердеч	лирубинемией, которые обычно купиру
ной недостаточностью. Факторами риска	ются при прекращении введения ЛС или
развития кардиотоксичности при приме	снижения доз.
нении доксорубицина являются возраст	Серьезным побочным эффектом ряда
больных (более опасно для больных	цитостатиков является нефротоксич
старше 60 лет), наличие сопутствующей	ность , связанная с поражением прокси
сердечно сосудистой патологии и, самое	мальных, реже дистальных канальцев и
главное, суммарная доза ЛС, которая не	гломерул. Поражение почечных каналь
должна превышать 550 мг/м2.	цев обусловлено реабсорбцией высоких
В качестве специфического кардиопро	концентраций цитостатиков и их метабо
тектора кардиотоксичности доксоруби	литов из гломерулярного фильтрата.
цина используется производное этилен	Наибольшей потенциальной нефроток
диаминтетрауксусной кислоты (ICRF —	сичностью обладает цисдиаминдихлор
187). Механизм действия ICRF 187 обус	платина, применение которой требует
ловлен тем, что это соединение обладает	регулярного (перед каждым введением)

219

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

контроля уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Для предупреждения нефротоксичности при лечении цисдиа минодихлорплатиной разработаны спе циальные режимы применения этого ЛС, заключающиеся в обильно пре и по стинфузионной гипергидратации изото ническим раствором хлорида натрия и пролонгацией внутривенных инфузий до нескольких часов. При развитии явлений нефротоксичности проводится стандарт ное противоуремическое лечение.

Внутривенное введение многих цито статиков (наиболее часто при применении доксорубицина, митомицина С) приводит к реакциям со стороны вен (флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз), обычно после многократного введения цитостати ков в одну и ту же вену. Клинические про явления токсического действия цитоста тиков на вены разнообразны — от болей по ходу вены уже во время инъекции до подострых флебитов, тромбофлебитов с исходом в облитерацию вен. Отмечается пигментация кожи по ходу сосудов про ксимальнее места введения.

Профилактика этих осложнений за ключается во введении препаратов в максимально допустимых низких кон центрациях, капельное введение в боль шом количестве жидкости, “промывание вены” после инъекции изотоническим раствором хлорида натрия. Следует из бегать повторного введения ЛС в одну и ту же вену.

Лечение флебитов и тромбофлебитов, вызванных введением цитостатиков, не отличается от стандартной терапии этих заболеваний.

Ряд цитостатиков обладает значитель ным местнораздражающим действием. Очень серьезным осложнением при вве дении таких цитостатиков является экс травазация , вызванная либо пропотева нием препарата через стенку вены, либо случайным введением препарата вне ве

ны в подкожную клетчатку. Клинически это осложнение начинается с появления болей в месте экстравазации с последу ющим развитием эритемы, отека, пузы рей, некроза кожи с образованием глубо ких язв вплоть до обнажения мышц и су хожилий. Язвы, вызванные экстраваза цией цитостатиков, практически не за живают, единственным способом их за крытия является трансплантация кожи. Особенно глубокие поражения наблюда ются при экстравазации доксорубицина.

При появлении болей в месте инъек ции во время введения ЛС следует не медленно прекратить инъекцию, уда лить иглу, провести обкалывание места инъекции изотоническим раствором хлорида натрия, гепарином, гидрокорти зоном, приложить лед, аппликации ма зями с гидрокортизоном и ДМСО.

Применение ряда цитостатиков (в ча стности, гемциабиан) сопровождается развитием так называемого гриппопо добного синдрома (лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения), которые обычно развиваются через несколько ча сов после введения препарата и длятся 1—2 суток.

Специфическим для иринотекана яв ляется развитие холинэргическго синд рома, который возникает вскоре после инъекции препарата (не позже 24 часов) и проявляется повышенной потливос тью, слезотечением, слюнотечением, расстройством зрения, поносом, болями в животе. Все эти симптомы быстро ку пируются введением атропина (0,25 мг подкожно).

Почти все цитостатики являются мощ ными иммунодепрессантами и при их применении возможно угнетение систем иммунитета с вытекающими отсюда по следствиями.

Вышеописанные побочные эффекты являются типичными для этих ЛС и встречаются достаточно часто (не ме

220

Глава 26. Цитостатики

нее чем у 5—10% больных). Как уже от мечалось, цитостатики могут приво дить к токсическим эффектам со сторо ны любых органов и систем. Однако большинство побочных явлений, поми мо описанных, по результатам много летнего применения ЛС встречаются исключительно редко, в виде единич ных случаев. Описаны такие редкие проявления токсичности цитостатиков как конъюнктивит и слезотечение (5 фторурацил, доксорубицин), наруше ние зрения (цисдиаминдихлорплатина, 5 фторурацил, митомицин С), сердечно сосудистые нарушения — инфаркт мио карда, инсульт, тромбоз мелких сосудов (цисдиаминдихлорплатина, 5 фторура цил), анафилактоидные реакции, дуо дениты, язвы двенадцатиперстной кишки (5 фторурацил), психические нарушения (дезориентация, спутан ность сознания, атаксия, эйфория), ми кроангиопатическая гемолитическая анемия (гемцитабин, митомицин С), одышка, бронхоспазм, развитие интер стициальной пневмонии (гемцитабин, 5 фторурацил, митомицин С).

Большинство противоопухолевых ЛС обладают мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами, и поэто му их применение не рекомендуется бе ременным женщинам и в период кормле ния грудью.

Взаимодействия

Как уже отмечалось, современная хи миотерапия опухолей — это комбиниро ванная химиотерапия, т.е. сочетание не скольких разных противоопухолевых ЛС. При этом, наряду с усилением проти воопухолевого эффекта, может возрас тать токсичность лечения, что обычно учитывается при отработке каждой но вой схемы комбинированной химиотера

пии, в первую очередь снижением доз до приемлемого уровня токсичности. Усиле ние токсичности может наблюдаться при сочетании цитостатиков с облучением.

При сочетании нескольких цитостати ков не разрешается смешивать их в од ном шприце (флаконе).

Возможно развитие неблагоприятных для больного реакций при взаимодейст вии в организме цитостатиками с други ми ЛС, применяемыми по другим, неже ли рак, показаниям (сопутствующие за болевания, симптоматическое лечение и т.п.). Следует отметить, что таких неже лательных сочетаний описано немного.

Нефротокическое действие цисдиа миндихлорплатины может усиливаться при одновременном применении с ами ногликозидными антибиотиками (ген тамицин, канамицин, стрептомицин). Ототоксический эффект цисдиамин дихлорплатины возрастает при одно временном использовании с клубочко выми диуретиками. Одновременное применение цисдиаминдихлорплатины и противосудорожных ЛС может сни жать их концентрацию в плазме ниже терапевтической. Во время лечения ци сдиаминдихлорплатиной может повы шаться уровень мочевой кислоты в кро ви, что требует коррекции дозы проти воурицемических ЛС, принимаемых этими больными. Не рекомендуется принимать аминофеназон, фенилбута зон, сульфонамид и аллопуринол до и во время лечения 5 фторурацилом. Не следует принимать нуклеозид 5 фтору рацила с некоторыми антибактериаль ными и противоязвенными ЛС. Показа но, что метронидазол и циметидин инги бируют метаболизм нуклеозида 5 фто рурацила, увеличивают его концентра цию в плазме, длительность действия и токсичность. Нуклеозид 5 фторураци ла несовместим также с диазепамом. Эффект ралтитрекседа ослабляют фо

221

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

лиевая кислота и витаминные ЛС, ее содержащие. Нельзя смешивать доксо рубицин с гепарином из за возможного выпадения осадка.

В связи с иммунодепрессивными свой ствами цитостатиков не рекомендуется проводить во время химиотерапии вак цинацию живыми и убитыми вирусами, поскольку она может оказаться неэф фективной. Проведение вакцинации воз можно спустя несколько месяцев (до 1 года) после окончания лечения.

Литература

1.Блохин Н.Н., Преводчикова Н.И. Хи( миотерапия опухолевых заболеваний. М.: Медицина, 1984; 303 с.

2.Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопу( холевые антибиотики. М.: Медицина, 1987; 173 с.

3.Гершанович М.Л. Осложнения при хи( мио(и гормонотерапии злокачест(

венных опухолей М.: Медицина.1983;

224с.

4.Гершанович М.Л., Филов В.А., Аки( мов М.А., Акимов А.А. Введение в фар( макотерапию злокачественных опухо( лей. С.(Петербург:Сотис,1999; 143с.

5.Ларионов Л.Ф.Химиотерапия злокаче( ственных опухолей. М.: Медгиз, 1962;

464с.

6.Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. Под ред. Н.И. Пере( водчиковой. М., 2000; 384 с.

7.Энциклопедия лекарств. 9(й выпуск. М.: ООО”РЛС(2002”, 2002; 1503 с.

8.Cancer Medicine. v.1—3rd ed., Ed. by J.F. Holland et al. Philadelphia, J.B. Lippincot Company, 1993.

9.New Antimetabolites in Cancer Chemo( therapy and their Clinical Impact. Guest ed. S.Bkaye. British J. Cancer. 1998; v. 78 (Supplement 3), 40 p.

10.The Pharmacological Basis of Therapeu( tics. Eds. A.G.Gilman, L.S.Goodman, A.Gilman. New York. 1980; 1841 p.

222