Препараты гидразида изоникотиновой кислоты

Изониазид (Н) — препарат из группы ГИНК, активен в отноше­нии МВТ. Хотя изониазид был синтезирован в 1912 г. Meyer, Mally, его противотуберкулезная активность была обнаружена только через 40 лет одновременно тремя группами исследовате­лей: Bernstein и соавт. (1952), Fox и соавт. (1952) и Offe и соавт. (1952). Изониазид получен при исследовании различных ана­логов никотинамида, предшественника витамина ВЗ, который оказывает слабое антибактериальное действие на МВТ. К ана­логам никотинамида также относится пиразинамид и этионамид.

Изониазид является пролекарством, которое не действует на МВТ, пока внутриклеточно он не окислится каталазой/пероксидазой. Полученное химическое вещество ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и блокирует синтез миколевой кислоты, являющейся важнейшим структурным компо­нентом клеточной стенки, и вызывает гибель МВТ. Кроме того, он нарушает синтез фосфолипидов, образует интра- и экстрацеллюлярные хелатные комплексы с двухвалентными ионами, тормозя окислительные процессы и синтез ДНК и РНК.

Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся микобактерии, расположенные вне- и внут­риклеточно. В микобактерии его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией — аэробиоз. Возмож­но формирование устойчивости МВТ к препарату. Изониазид проникает во все физиологические жидкости: спинномозговую, плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с желчью. Около 30 % дозы экскретируется с мочой.

Показаниями для назначения изониазида в комбинации с другими препаратами являются впервые выявленный тубер­кулез легких и его рецидивы. Изониазид также применяется для первичной и вторичной химиопрофилактики инфициро­ванных или контактирующих с МВТ лиц.

Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее воз­никавшие токсические гепатиты во время приема препарата, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выра­женный атеросклероз. Изониазид в дозе более 10 мг/кг проти­вопоказан при беременности, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни II—III стадии, легочно-сердечной недостаточности III степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.

При лечении изониазидом возможны токсические пораже­ния центральной и периферической нервной системы (перифе­рические невропатии, токсическая энцефалопатия, интоксикационный психоз, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушение чувствительности, неврит зрительных нервов), поражение мотонейронов с последующим снижени­ем функции дыхательной мускулатуры. У больных эпилепсией изониазид может провоцировать развитие судорожных припад­ков. Токсический гепатит чаще встречается у лиц с быстрым типом ацетилирования.

Возможно раздражение ЖКТ. Стимуляция коры надпо­чечников приводит к развитию гинекомастии, дисменореи, кушингоида, увеличению содержания глюкозы в крови, подъ­ему системного и легочного АД, ишемии миокарда у пожилых больных. В то же время изониазид снижает эффективность эк­зогенных глюкокортикоидов, уменьшает их концентрацию в крови. В единичных случаях отмечены тяжелые лихорадочные реакции при химиопрофилактике изониазидом.

В последнее время получены данные, что при лечении ВИЧ-инфицированных больных с туберкулезом ряд антиретровирусных препаратов (зерит, видекс, хивид) в сочетании с изониази­дом взаимно усиливают нейротоксичность.

Побочные эффекты обычно возникают, если есть такие факторы риска, как диабет, алкоголизм, ХПН, плохое питание и ВИЧ-инфекция. В этом случае необходимо профилактически назначать пиридоксин в дозе 10 мг ежедневно в интенсивную фазу лечения.

При передозировке препарата возникают тошнота, рвота, нарушения зрения и речи, а позднее — угнетение дыхания, кома, судороги. При этом возможен смертельный исход.

У больных с низкой скоростью ацетилирования высокие дозы изониазида вызывают периферические невропатии, т. к. препарат нарушает метаболизм пиридоксина. Необходимо про­филактически назначать пиридоксин и регулярно контролиро­вать функцию печени.

Изониазид применяется внутрь после еды в суточной дозе 5-8 мг/кг массы тела ежедневно, а также в интермиттирующем режиме — через день или 2 раза в неделю в дозе 10-15 мг/кг, но не более 750 мг в сутки. Длительность курса не ограничена.

Внутримышечное введение показано при сопутствующих заболеваниях ЖКТ, уклонении больного от приема внутрь и контролируемой химиотерапии на амбулаторном этапе.

При внутривенном введении используют 10 % раствор изониазида из расчета 10 мг/кг и через 30 мин внутримышечно вво­дят 2 мл пиридоксина. Растворяют изониазид только в воде для инъекций.

Изониазид также используется в виде ингаляций, эндолюмбально (до 2,5 мг/кг), внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. При внутрикавернозном введении преиму­щество отдают инсуффляции сухого вещества, поскольку ми­нимальное время экспозиции препарата должно быть не менее 1,5 ч. У детей доза изониазида составляет 10 мг/кг массы тела.

Феназид (F) — синтезирован в 90-е годы прошлого столе­тия С. П. Гладких и соавт., относится к производным ГИНК и представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида.

Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. Изучение физико-химических свойств феназида показало, что при окислении он образует быстро растворимое соединение — изоникотиновую кислоту и нетоксичные про­дукты (азот, железо, протоны и ионы), не образует гидразинового компонента, но обладает достаточно высокой константой устойчивости (К=6,59) и оптимальным коэффициентом рас­пределения (Кр=1,48). В отличие от изониазида, метаболизм феназида происходит независимо от типа ацетилирования, т. к. он не является субстратом N-ацетилтрансферазы и основным путем метаболизма феназида является окисление. В отличие от изониазида в суточной моче отсутствуют изониазид и ацетил-изониазид — основные соединения, ответственные за развитие побочных эффектов при длительном лечении больных туберку­лезом препаратами ГИНК.

Показанием для назначения феназида в комбинации с дру­гими препаратами является туберкулез легких, при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат при непереносимости изониазида.

Феназид применяется также для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных и контактирующих с МВТ лиц без сочетания с другими препаратами.

Побочные эффекты связаны в основном с гиперчувстви­тельностью к препаратам железа.

Средняя суточная доза для взрослого больного составляет 0,5 г.

Фтивазид (Ft) — по химиотерапевтическим свойствам и по­казаниям к применению близок к изониазиду. Синтезирован М. Н. Щукиной и соавт. в 50-е годы прошлого столетия.

По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из ЖКТ, при его применении создается несколько меньшая кон­центрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.

Фтивазид применяется при туберкулезе легких в комбина­ции с другими препаратами, в т. ч. при непереносимости изо­ниазида как альтернативный препарат. Используется также для первичной и вторичной химиопрофилактики.

Побочные эффекты аналогичны тем, которые наблюдаются при применении изониазида. Для их предупреждения рекомендуется применять пиридоксин.

Средняя суточная доза составляет 1—1,5 г, для детей — 0,02— 0,03—0,04 г/кг массы тела, но не более 1,5 г в сутки.

Метазид (Mt) — по противотуберкулезной активности бли­зок к фтивазиду.

Метазид применяется при туберкулезе легких в комбинации с другими препаратами и при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и вторичной химиопрофилактики. Побочные эффекты аналогичны таковым изониазида.

Метазид назначается в суточной дозе 1 г, детям — из расчета 0,02—0,03 г/кг массы тела, суточную дозу дают в 2—3 приема.