30. Молекулярные механизмы пластичности. Роль экспрессии генов в процессах памяти. Прижизненный нейрогенез.
Хиден изучал роль РНК в процессах памяти и положил начало исследованию кодирования приобретаемого навыка последовательностью нуклеотидов РНК. Смотрел на моторное научение у крыс и кроликов: освоение нового поведения сопровождается ростом синтеза РНК и белков. Предполагалось, что последующий синтез белка на матрице «обученной» РНК сохраняет приобретенную информацию («запоминающие белки»). Эта гипотеза НЕ получила подтверждения.
Жакоб и Моно выделили помимо структурных генов, хранящих информацию об организме, особые регуляторные белки, которые регулируют экспрессию генов.
Двухфазная модель синтеза белков как основа долговременной памяти Глассмана. На основе предшествующих исследований он описал цепь молекулярных событий, определяющих долговременное хранение информации: белок1→РНК→белок2. Первый активирует гены, кодирующие РНК, определяющую синтез белка2, который участвует в консолидации (объединении) памяти. Это подтвердилось экспериментально. Существуют две волны активации синтеза белков: 1) непосредственно после тренировки 2) через 6-8 часов=> две стадии формирования ДП требуют разных белков: регуляторных и эффекторных_соответственно. Первая фаза активации соответствует индукции специфических регуляторных генов (ранние гены, РГ), вторая фаза – экспрессии морфорегуляторных генов (поздние гены, ПГ). Обучение→РГ→ПГ→ДП
Проблема селективности процесса обучения. Греченко, Соколов предположили, что мембрана нейрона проецируется на геном. Продукты реакций отдельных локусов мембраны, вызванные сигналом в виде белка-регулятора, стимулируют эксперессию или репрессию генома. Белок-регулятор транспортируется в ядро с помощью специального белка, содержащего метку активированного участка мембраны. После экспрессии генов и синтеза соответствующего белка с помощью мРНК белок транспортируется к тому участку мембраны, который был закодирован белком-меткой. Эта схема предполагает, что механизм экспрессии генов используется избирательно для изменения проводимости через селективные синапсы.
Балтимор, Темин и Мицутани открыли фермент обратной транскриптазы, который способствует синтезу ДНК на основе информации, содержащейся в РНК. Так было открыто явление обратной транскрипции – передача информации в обратном направлении, от РНК к ДНК. Опыты показали, что у быстро обучающихся животных активность обратной транскрипции в два раза выше, чем у медленно обучающихся. Открытие обратной транскрипции позволяет предположить, что существует процесс интеграции новых ДНК в геном, что может обеспечивать усиленный синтез клеточных структур, необходимых для сохранения новых нейронных связей.
Успешность обучения зависит от сохранности набора генов, обеспечивающих обучение, а ген сенситизации один из тех, кто управляет процессом обучения.
Ранние гены, впервые были обнаружены при изучении влияния фактора роста на нейроны в культуре ткани. Свойствами напоминают «непосредственно ранние гены» бактериофагов, и эукариотических ДНК вирусов. Эти быстро активирующиеся гены были названы «Генами первичного ответа, Генами раннего ответа, Генами компетентности».Продукты ранних генов – регуляторные белки. Ранние гены контролируют транскрипцию поздних генов. Они влияют на регуляторные элементы поздних генов, в их промоторных областях, которые служат рецепторами для продуктов ранних генов.
Экспрессия ранних генов (ЭРГ) возникает на ранней стадии обучения и исчезает с автоматизацией навыка. Чем труднее идёт обучение, тем сильнее выражена их экспрессия. ЭРГ стимулируется не только ситуацией обучения, но и помещением животного в новую сенсорно-обогащённую среду, а также отмены ожидаемого отрицательного подкрепления.
Поздние гены – морфорегуляторные гены. Долговременная память формируется после экспрессии поздних генов, которая в свою очередь вызывается воздействием на них ранних генов. Они определяют вторую фазу активации синтеза РНК и белков, что ведёт к росту и/или изменения клеточных связей в мозге.
Связь памяти и восприятия. Восприятие – переработка информации. Чем глубже переработка информации, тем лучше запоминание.
Нейрогенез – формирование новых нейронов, идет неравномерно. Раньше считалось, что нейроны могут формироваться только до рождения и в короткий период после рождения. В конце 20 века сделали заключение, что и во взрослом организме идет процесс рождения новых нейронов.
Такой результат был впервые получен на птицах. Тестостерон стимулирует пение у птиц. Во время пения у самца увеличивается тот участок мозга, который отвечает за песню. Научение ведет к увеличению нейронов. Активная деятельность по запоминанию провоцирует нейрогенез, запускает процессы экспрессии генов.
Стресс подавляет нейрогенез. Были проведены опыты на животных, подтверждающие это (животных погружали в воду и др.).
Нейроны ольфакторной луковицы обновляются раз в 15 дней. Новые нейроны рождаются по стеночкам 3-го желудочка, в субвентрикулярной зоне их особенно много. Новые нейроны при рождении носят название стволовые клетки. Это еще не специализированные клетки. Они всегда содержаться в некотором количестве. Затем нейроны встраиваются в нейронные сети.
Этапы нейрогенеза.
Пролиферация – деление стволовой клетки на 2 дочерние клетки. Наборы ядерной информация дублируются.
Миграция. Дочерние клетки мигрируют, если деление вертикальное.
Одна из дочерних клеток возвращается, если деление горизонтальное.
Чтобы проследить путь миграции клеток, используют методику флюоресценции. В зону, где образуются клетки, вводиться окрашенное вещество, которое соединяется с клеткой (клетки метятся).
Путь миграции:
Субвентрикулярная зона
Длинная миграция
Нижняя обонятельная префронтальная
височная луковица кора
кора
Субгранулярная зона
Короткая миграция
Гиппокамп
Чаще всего нейрогенез идет в гиппокампе и в нижней височной коре, чем в префронтальной коре.
Дифференциация. После миграции клетки дифференцируются и встраиваются в различные структуры. Чтобы клетка стала нейроном или глией, она должна испытать воздействие, влияние факторов на генетическом уровне.
Избыток нейронов создает борьбу за установление контактов, связей. Побеждает тот нейрон, у которого больше фактор роста аксона. Нейротрофические факторы притягивают к себе, как маяк. Нейроны, которые не успели соединиться, погибают по принципу апоптоза (генетически запрограммирован). Борьбу нейронов называют неодарвинизмом. Апоптоз – процесс деградации клетки, заканчивающийся её распадом. В организме возможны ситуации, когда клетка получает специальный сигнал о необходимости её гибели. Этот сигнал передается через рецептор, который активирует внутриклеточный посредник – цАМФ, действие которого приводит к изменению набора внутриклеточных РНК. Следствием этого является активация ферментов, способных разрушать ДНК и белки. Их называют по этой причине нуклеазами и протеазами.
31а. Определение «аддиктивного поведения». Химическая и нехимическая формы аддикции. Виды аддикции. Факторы, влияющие на формирование аддикции. Основные стадии и механизм развития аддиктивного поведения. Роль системы положительного подкрепления в формировании аддикции.
Аддиктивное поведение – поведение, основанное на патологической потребности в определенных препаратах или занятиях. Это уход от реальности в определенную сферу деятельности. Аддиктивное поведение формируется по типу оперантного научения с опорой на положительное подкрепление в мозге, которые усиливают активацию на предыдущее действие.
Различают:
- физическую
- психическую зависимости.
Бывают зависимости химические и нехимические. Но в психиатрии в основном рассматриваются химические.
Злоупотребление психактивными веществами – это патологическое употребление вещества, ведущее к потенциально рискованному поведение. Например, к систематическому приему вещества, несмотря на подорванное здоровье, проблемы в социальной, психологической или профессиональной сфере.
Зависимость – более тяжелые формы расстройств, которые обычно сопровождаются отчетливой физиологической потребностью во все большем и большем количестве вещества для достижения желаемого эффекта.
В классификации DSM – IV выделяют следующие критерии зависимости:
Толерантность – потребность в повышенных дозах определенного вещества для достижения желаемого эффекта. Является следствием биохимических изменений в организме, связанные с нарушением метаболизма и выведения вещества.
Абстиненция (феномен отмены) – воздержание от приема психактивного вещества.
Развивается синдром отмены, который имеет 2 стороны : психическую и физическую.
Характерно психомоторное возбуждение, тремор, вегетативные проблемы (профузные поты, тошнота, рвота, понос), бессонница и т.п.
Употребление препарата вопреки осведомленности о наличии физического или психологического нарушения в результате употребления препарата.
Критерии злоупотребления:
Периодическое употребление вещества, препятствующее социальному функционированию
Употребление, несмотря на социальные и межличностные проблемы
Отсутствуют нарушения, удовлетворяющие критериям зависимости.
Злоупотребление характеризуется добровольным приемом препарата. Тогда как неправильное употребление – неправильное употребление предписанного врачом лекарства.
Наиболее распространенные формы злоупотребления или зависимости: алкоголизм и наркомания.
Синдром алкогольной зависимости – психическое и физическое состояние, связанное с постоянным или периодическим употреблением алкоголя с целью переживания физиологических эффектов, а иногда с целью избежать дискомфорта, связанных с его отсутствием.
Факторы развития алкоголизма:
Генетические. Дети алкоголиков в 4 раза чаще заболевают алкоголизмом.
Личностные особенности. Повышенная тревожность, робость, замкнутость, нетерпеливость, раздражительность и т.п.
Социально-культурные, препятствующие распространению алкоголизма (евреи не пьют)
Биологические. Продукты метаболизма алкоголя способны связываться с опиатными рецепторами. Развитие физической зависимости за счет клеточной нейроадаптации к алкоголю.
Теория научения. Уменьшение тревожности, возникающее при первых опытах употребления спиртного является источником подкрепления при алкоголизме.
Психические нарушения органического характера, вызванные употреблением алкоголя:
- алкогольная интоксикация
- патологическое опьянение – внезапное появление выраженных отклонений в поведении после потребления небольшого количества алкоголя.
- алкогольная абстиненция (осложненная делирием и неосложненная)
- алкогольный галлюциноз
- алкогольный амнестический синдром (синдром Корсакова)
- деменция при алкоголизме
Наркомания – подмена естественных способов получения удовольствия химическими. Наркотик действует через те же рецепторы, что и «естественные» вещества.
Ощущение от наркотика зависит от следующих факторов:
1). Фармакологические (химический состав, доза)
2). Биологические (пол, возраст, метаболизма)
3). Психологические (в одиночку, компанией)
В купировании аддиктивного повдения главное – психологический фактор.
Наркомания развивается постепенно и выделяют 3 стадии наркомании:
Психологическая зависимость. Возрастание толерантности к наркотику.
Физическая зависимость. Абстинентный синдром.
Затруднение работы органов, связанное со встройкой наркотика в метаболизм.
Амфетамины являются мощными стимулирующими препаратами. На сегодняшний день их назначают в медицинских целях: для снижения аппетита, депрессиях и пр.
Амефетамины психологически и физиологически аддиктивны и стремительно вызывают толерантность к ним.
Действие амфетаминов при превышении дозы: рост артериального давления, расширение зрачков, невнятность или ускоренность речи, профузные поты, тремор, повышенная возбудимость, потеря аппетита, частичное затемнение сознания, бессонница.
Резкая отмена приводит к:
- вегетативным нарушениям: спазмам, тошноте, диарее и даже судорогам;
- усталости;
- депрессии;
- вялости;
- заторможенности.
Алкогольный синдром отмены.
Резкая отмена приема алкоголя приводит к одному или нескольким из следующих признаков:
Тошнота или рвота
Дискомфорт или слабость
Вегетативная гиперреактивность (повышение давления, потливость, тахикардия)
Тревожность
Депрессивные настроения или раздражительность
Кратковременные галлюцинации или иллюзии
Головная боль, бессонница
Кроме того, возможны осложнения алкогольной отмены наличием делирия или деменции.
Для алкогольной деменции характерна фиксационная амнезия (на текущую информацию), невриты. Длится около 3-х недель.
31б. Определение «аддиктивного поведения». Химическая и нехимическая формы аддикции. Виды аддикции. Факторы, влияющие на формирование аддикции. Основные стадии и механизм развития аддиктивного поведения. Роль системы положительного подкрепления в формировании аддикции.