2.10. Ринг в документах международных организаций (мкрз, beir и нкдар)

Подходя к концу исследования важности проблемы РИНГ для радиационной медицины и радиационной безопасности, мы не можем не разобрать отражение данного феномена в документах международных организаций — МКРЗ, BEIR и НКДАР.

В разделе 2.4 были рассмотрены так называемые «устоявшиеся обыденно-научные представления о РИНГ», а вернее — некие штампы, которые разделяются рядом зарубежных исследователей и, особенно, многими радиобиологами России и стран СНГ.

Полезно воспроизвести данные штампы и здесь, когда наше исследование их корректности закончено. Будем надеяться, что теперь к ним надо прилагать «как считалось ранее». Примеры подобной идеологии можно было найти на последних научных съездах и конференциях [РН5, РМ7, РР2,].

Итак, «считалось»:

• Что РИНГ индуцируется при любых дозах радиации независимо от природы излучения (с низкой и высокой ЛПЭ).

• Что не имеется четкой зависимости «доза — эффект» при индукции РИНГ.

• Что при малых дозах облучения эффект РИНГ иной раз бывает наиболее выражен в количественном смысле.

• Что РИНГ — ключевой механизм радиационного канцерогенеза при малых дозах радиации, в том числе и радиации с низкой ЛПЭ (рентгеновское и -излучение).

Теперь, после нашего исследования дозовых зависимостей и особенностей феномена РИНГ in vitro, in vivo и in utero, необходимо заявить, что все данные положения, сколько бы авторов их ни повторяло в обзорах и дискуссионных частях своих экспериментальных публикаций, некорректны с научных позиций (если не брать облучения in utero). В экспериментальных дисциплинах имеются свои критерии достоверности, и основное среди них — наличие достаточного количества повторов и опубликованных фактов. Бессмысленно и даже прямо неверно утверждать о чем-то, если многочисленные опыты, проводившиеся в течение 20-ти лет по всему миру, так и не дали корректных и однозначно трактуемых экспериментальных подтверждений. Ведь, как мы видели выше, для клеток и организмов без заведомых дефектов фактов, укладывающихся в приведенные выше положения, не имеется.

Все пять кажущихся «исключений» (пальцы одной руки), когда РИНГ индуцировалась бы малыми дозами радиации с низкой ЛПЭ, представляют собой нестабильные, аномальные или дефектные объекты.

Равным образом, мы не находим достаточного количества данных, которые бы свидетельствовали об отсутствии дозовой зависимости для РИНГ. На рис. 2.4.1 и 2.6.1 были приведены только некоторые примеры отчетливых дозовых зависимостей для указанного феномена в широком диапазоне доз, причем по различным конечным показателям — хромосомной нестабильности, репродуктивной гибели, апоптозу и генным мутациям. Почти единственные публикации, где дозовые зависимости отсутствуют или практически отсутствуют, посвящены как раз исследованию тех «кажущихся исключений» — аномальных и радиочувствительных объектов (см. выше рис. 2.9.1 и 2.9.2). Есть еще известная работа Дж. Б. Литтла с соавторами (J.B. Little) за 1997 г., где не было обнаружено отчетливой дозовой зависимости в диапазоне 4–12 Гр [AL23]. Но в данном случае в качестве критерия РИНГ были взяты генные мутации по локусу HPRT [AL23]. А вот когда изучали клоногенную выживаемость [AG9], частоту микроядер и аберраций хромосом [AS18] (см. выше рис. 2.9.5), то дозовая зависимость для РИНГ у тех же клеток CHO вполне выявлялась и для малых («исключение» [AS18]), и для больших [AG9] доз.

Вот, пожалуй, и все сведения об отсутствии дозовой зависимости для РИНГ. Вернувшись к нашей сводке данных по РИНГ in vitro (табл. 2.6.1), мы увидим массу публикаций, где такие зависимости оказались зарегистрированными.

Если кто не верит автору представленной монографии, то мы отсылаем его к обширным таблицам по РИНГ in vitro в различных вариантах документа НКДАР по немишенным эффектам радиации (2004–2009 гг.) [AU17, AU18]. Там тоже есть множество специальных отметок о наличии дозовых зависимостей (27 отметок); правда, без подробностей. Любопытно, что в нашей таблице подобного рода (см. выше табл. 2.6.1) мы указали работу, где дозовая зависимость отсутствовала [AL23], а НКДАР — нет (подробно о соответствующем документе НКДАР — ниже).

Итак, для индукции РИНГ радиацией с низкой ЛПЭ в строго контролируемых опытах с однозначно интерпретируемыми результатами (т.е., in vitro), отображенных в более чем сотне работ, был обнаружен, как мы видели из раздела 2.6, отчетливый порог, равный 0,5 Гр.

Какие же могут быть утверждения, что «РИНГ индуцируется при любых дозах радиации независимо от природы излучения»?

Для индукции РИНГ радиацией с низкой ЛПЭ для клеток без явных дефектов выявлены десятки дозовых зависимостей (см. рис. 2.4.1 и 2.6.1, а также табл. 2.6.1), что подтверждается и сводкой данных в документе НКДАР [AU17, AU18].

Какие, вновь, могут быть утверждения, что «не имеется четкой зависимости «доза — эффект» при индукции РИНГ»?

Мы уже не говорим здесь о парадоксальном мнении, что «при малых дозах облучения эффект РИНГ иной раз бывает наиболее выражен в количественном смысле». Это мнение в косвенной форме можно найти даже в учебном пособии для ВУЗов, при рассмотрении там связи между РИНГ и «эффектом свидетеля» [РК37] (с. 373). Но никогда и никто не выявил большего эффекта РИНГ для низких доз по сравнению с высокими ни по какому критерию; не выявил даже для таких аномальных исключений, как лимфобластоидные клетки TK6 [AS16] (см. выше рис. 2.9.1) или иммортализованные кератиноциты человека [AM39, AM46, AS23] (см. выше рис. 2.9.2).

Впрочем, никто из зарубежных авторов никогда и не говорил столь вещи. Единственное, что может навести на такую мысль, так это их следующие утверждения.

Профессор К. Мазерсилл в ряде ее обзоров конца 1990-х — начала 2000-х гг. (с соавторами) [AM36, AM40, AM41, AM43] отмечала:

«...эффект [РИНГ] гораздо более существенен как фактор риска при низких, чем при более высоких дозах».

Заметьте: «как фактор риска». То есть, имеет место некое предположение о косвенных следствиях. Но это, как нами говорится, вероятно, уже в десятый раз, по сравнению с положением о максимальности эффекта при минимальных дозах — «две большие разницы».

Дж. Б. Литтл в обзоре 2007 г. [РЛ1], разбирая РИНГ при воздействии, подчеркнем, α-частиц, указывал (неудачный перевод — редакции «Радиационной биологии. Радиоэкологии»):

«Когда средняя доза была ниже 2–4 сГр, при которой α-частица проходила менее чем через 20% клеток, кривая доза — эффект становится нелинейной, свидетельствуя о пропорционально большем эффекте на единицу дозы при очень малых воздействиях».

«На единицу дозы», да еще для α-частиц; это, вновь, если сравнить с указанным выше парадоксальным утверждением — «две большие разницы».

Поэтому никаких столь знаменитых «сверхэффектов сверхмалых доз» для РИНГ не имеется.

Поэтому — никаких «эффектов типа генетической нестабильности, обнаруживаемых как правило именно в диапазоне малых доз» [РМ15], вновь, не имеется.

Наконец, последнее приведенное выше предположение о РИНГ как о «механизме радиационного канцерогенеза при малых дозах радиации». Ясно, что, поскольку РИНГ при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ, скорее всего, отсутствует, то и подобный механизм канцерогенеза, понятно, отсутствует.

Оказалось, однако, что относительно указанного механизма для канцерогенеза и при высоких дозах облучения с РИНГ далеко не все ясно. Об этом нам свидетельствуют, в частности, выводы международных организаций.

* * *

В настоящее время применительно к эффектам малых доз мы располагаем уже не раз упоминавшимися и цитированными документами основных международных организаций в области радиационных воздействий. Это:

• Доклад МКРЗ-99 (проекты и публикации от 2004–2006 гг.) под названием «Экстраполяция в область малых доз рисков радиационного канцерогенеза» (разные варианты включают 150–200 страниц) [AI7].

• Доклад BEIR-VII «Риски низкоуровневого облучения» Комитета по биологическим эффектам ионизирующей радиации АН США, который (2005–2006 гг.) в электронном виде занимает 733 страницы [AB10]. Рассмотрены, как утверждается, только эффекты малых доз (до 100 мГр) излучения с низкой ЛПЭ.

• Сообщение НКДАР по немишенным и отсроченным эффектам радиации (“Non-targeted and delayed effects of exposure to ionizing radiation”), посвященное РИНГ, «эффекту свидетеля» и кластогенному действию излучения. Известно три версии драфта за 2004–2006 гг. [AU17] и окончательный вариант за 2009 г. [AU18].

Все указанные документы имеются у автора настоящей монографии в электронном виде. Поэтому анализ любых моментов, во-первых, достаточно легок (просто по поиску в текстовых электронных версиях) и, во-вторых, корректен и исчерпывающ (находится все, что есть на необходимые темы, в отличие от визуального поиска по тексту, когда можно что-то пропустить).

Эти сообщения и доклады международных организаций были проанализированы на предмет рассуждений о РИНГ. Оказалось, что в целом конечные утверждения и выводы весьма взвешены, осторожны и корректны. Вы не найдете там никаких «заклинаний» типа представленных в данном разделе выше, несмотря на то, что в составлении документов принимали участие авторы, в своих публикациях подобных заклинаний отчасти и придерживающиеся. Среди последних утверждений — доказанность РИНГ при малых дозах редкоионизирующей радиации и понятие о РИНГ как о главном механизме радиационного канцерогенеза при низком уровне доз. Мы уже представляли в разделе 2.4.3 и в соответствующей табл. 2.4.1 перечень таких зарубежных авторов.

Тем не менее, в случае, так сказать, ответственного и коллегиального труда, эти сомнительные моменты в столь авторитетные документы не вставлены. И даже — наоборот (ниже).

Сообщение МКРЗ-99 [AI7]. В данном документе МКРЗ, понятно, априори придерживаются ЛБК. Относительно же РИНГ, адаптивного ответа и «эффекта свидетеля» сказано, конечно, что эти молекулярно-клеточные феномены могут приводить «к неясностям в оценках рисков». Но, тем не менее, «только прямые, непосредственные эпидемиологические исследования в области малых доз и низкоуровневого облучения способны заведомо учитывать вклады даже [этих] указанных феноменов» и, таким образом, наиболее корректны.

В специальном разделе авторы МКРЗ-99 [AI7] подробно разбирают теоретические вопросы феноменологии и некоторых предполагаемых молекулярных механизмов РИНГ, в том числе теломерную нестабильность. Не обойдено вниманием и исследование 2003 г. Л. Дугана и Дж. Бедфорда (L.C. Dugan, J.S. Bedford) в котором для нормальных фибробластов не было выявлено никакой РИНГ даже для больших доз излучения с различной ЛПЭ [AD28] (мы разбирали эту работу в разделах 2.6.2, 2.6.3 и 2.7.3). Авторы сообщения МКРЗ считают, что все дело в «особенностях генотипа», который, де, и отражается на способности клеток отвечать на радиацию индукцией РИНГ. Не сказано, правда, что это за такой «нестабильный» генотип и не является ли его антипод, как думаем мы, просто нормальным генотипом.

Далее в Сообщении МКРЗ-99 задаются вопросом, что, применительно к радиационной защите, феномен РИНГ должен быть доказан не только in vitro, но и in vivo, причем в последнем случае — в связи с индукцией радиогенных раков. И вот тут-то все оказывается сложно и неоднозначно. С приведением соответствующих ссылок в МКРЗ-99 отмечается, что трансмиссивная РИНГ для людей так и не продемонстрирована, и что на мышиных моделях механизмы индукции облучением лейкозов/лимфом имеют природу, отличную от РИНГ.

Затем подчеркивается, что, хотя при развитии опухолей параллельно происходит развитие нестабильности генома, обеспечивающее неопластическую прогрессию, такая опухолевая нестабильность отнюдь не аналогична РИНГ. Тем не менее, продолжают в МКРЗ-99, любая дестабилизация генома под воздействием того или иного фактора (в том числе и радиации) может приводить к учащению мутагенеза, а гипотетический канцерогенный эффект РИНГ связан как раз с увеличением частоты неспецифических мутаций, но не с тем, что облучение непосредственно поражает гены онкогенеза.

В Сообщении МКРЗ-99 затрагивается вопрос и о РИНГ при малых дозах (или при низкоуровневом облучении). Сказано, причем на этот раз без всяких ссылок, что для феномена РИНГ характерно насыщение при малых дозах — при порядка 100–500 мГр (“The fact that it appears to saturate at fairly low doses (of the order of 100–500 mGy)”) [AI7]. Более же ничего про конкретные величины доз индукции РИНГ во всем документе МКРЗ-99 (сотни страниц) не обнаружено.

Что ж, если убрать первое значение (100 мГр) вкупе с коротким тире, то и мы согласны, что при 500 мГр имеет место «порог-насыщение» (конечно, если идти «сверху» — от больших доз, где РИНГ отчетливо выявляется). И заметим в очередной раз, что даже у авторов МКРЗ несколько странное понятие о малых дозах радиации — они почему-то включают в этот диапазон дозы вплоть до 500 мГр. (Впрочем, в МКРЗ-99 с вопросом о границе малых доз вообще путаница; данный момент был подробно разобран нами в разделах 1.5.6 и 1.6 выше.)

Если сказать коротко, то в своем Сообщении 99 МКРЗ не дает нам никакого конкретного ответа на вопрос о том, насколько важен феномен РИНГ для радиационной безопасности. Упоминается, что обнаружение модных ныне молекулярно-клеточных эффектов, типа РИНГ и «эффекта свидетеля», «поднимает проблему их важности применительно к рискам малых доз». Но какова же есть эта «важность», мы так и не узнали. В констатирующих частях МКРЗ-99 отмечается просто, что роль РИНГ в радиационно-индуцированных раках все еще является «предметом исследования». Правда, формирующаяся после облучения нестабильность может обеспечить развитие (прогрессию) рака через дестабилизацию теломер.

Таким образом, мы не находим в документе МКРЗ по ракам при малых дозах радиации никаких твердых выводов (со ссылками) ни об индукции РИНГ при малых дозах радиации, ни даже о связи данного феномена с радиационным канцерогенезом вообще, независимо от дозы облучения. Ничего конкретного; все выводы осторожны и неоднозначны.

BEIR-VII [AB10]. В данном обширном докладе комитета АН США вопросу РИНГ посвящено много материала. Есть даже две специальных главы, в одной из которых рассматривается феномен как таковой, а в другой — связь РИНГ с радиационным канцерогенезом.

Главная цель BEIR-VII, как декларируется, состоит в наилучшей оценке риска для людей при воздействии редкоионизирующей радиации в малых дозах. Для достижения этой цели BEIR проанализировал применительно к эффектам малых доз как эпидемиологические данные, так и исследования в области молекулярно-клеточной биологии, среди которых — РИНГ, адаптивный ответ, гормезис и пр.

Вновь, как и в МКРЗ-99, мы находим подробный разбор теоретических, фундаментальных моментов исследования РИНГ и сопутствующих проблем.

В настоящей монографии мы углублялись не во все фундаментальные вопросы эффекта РИНГ, например, не рассматривали гипотетическую роль в процессах нестабильности белка TP53, а также ряда факторов трансдукции сигнала. Подобные построения, подтвержденные только отчасти на отдельных объектах, весьма трудны для четкой интерпретации в терминах конечного эффекта, «вреда» или «пользы». Наша цель имела более прикладной характер: она связана с ответом на вопрос о том, насколько же в действительности важна РИНГ для стохастических эффектов в области малых доз радиации, для радиационной безопасности и для техногенного облучения. Обзоров и публикаций о роли различных белковых и генетических факторов в РИНГ желающие могут найти ныне достаточное количество, в том числе и на русском языке.

В BEIR-VII сказано, что наличие таких молекулярных феноменов, как РИНГ и адаптивный ответ, в принципе, может вносить теоретический вклад в оценки радиогенных рисков. Однако даже на клеточном уровне имеется множество «неясностей и некоторых несообразностей» (“uncertainties and some inconsistencies”) при экспрессии данных феноменов. И вся доказанная роль генетической нестабильности в канцерогенезе ныне сводится к нестабильности теломер (что отмечалось и в МКРЗ-99).

В BEIR-VII не раз повторяются утверждения [AB10]:

«Нет данных, демонстрирующих однозначные доказательства участия нестабильности генома в радиационном канцерогенезе, хотя связанные с теломерами процессы могут являться основой некоторых туморогенных фенотипов». (“The data did not reveal consistent evidence for the involvement of induced genomic instability in radiation tumorigenesis, although telomere-associated processes may account for some tumorigenic phenotypes”.)

А также:

«Информация об адаптивном ответе, нестабильности генома и «эффекте свидетеля» является недостаточной для того, чтобы быть включенной в эпидемиологические данные с целью изменения оценки риска радиогенных раков». (“Knowledge on adaptive responses, genomic instability, and bystander signaling among cells that may act to alter radiation cancer risk was judged to be insufficient to be incorporated in a meaningful way into the modeling of epidemiologic data”.)

Все моменты, которые хоть как-то можно отнести к упоминанию о дозах индукции РИНГ, в BEIR-VII (2006 г.) исчерпываются декларацией, что, дескать, «необходимо получить данные, которые могли бы свидетельствовать о роли этого феномена для области малых доз (до 100 мГр)».

Впечатляет не раз повторяющаяся в документе фраза:

«Пока молекулярные механизмы, отвечающие за нестабильность генома, а также ее связь с канцерогенезом, не ясны, экстраполяция дозовых зависимостей для РИНГ в область радиационного канцерогенеза при малых дозах (менее 100 мГр) неправомочна». (“Until molecular mechanisms responsible for genomic instability and its relationship to carcinogenesis are understood, extrapolation of dose-response data for genomic instability to radiation- induced cancers in the low dose range <100 mGy is not warranted”.)

Следовательно, если исходить из столь авторитетного источника, как BEIR-VII даже 2006 г., никаких данных для РИНГ при малых дозах радиации пока не получено. И нет никаких данных о ее связи с канцерогенезом в этом диапазоне доз.

Более того, в BEIR-VII есть специальные отметки о том, что никаких данных для РИНГ при малых дозах излучения с низкой ЛПЭ пока никем не получено. Авторы данного документа попытались в некой обширной таблице свести все известные им сведения, которые могли бы свидетельствовать о правомерности ЛБК даже для малых доз радиации. Туда вошли аберрации хромосом, разрывы ДНК и прочее, и прочее. Некоторые включенные BEIR работы являются определенной натяжкой, поскольку в них исследовались не повреждающие, а адаптивные эффекты (в том числе адаптивный ответ по «онкогенной трансформации» — ниже цитата). Но здесь мы не станем разбирать отдельные тенденциозности даже в BEIR-VII. Скажем только, что после своей таблицы по якобы доказательствам ЛБК для малых доз применительно к молекулярным и клеточным эффектам¹²⁹, BEIR в 2006 г. [AB10] представил следующие рассуждения (выделено мною. — А.К.):

«Результаты опытов по определению аберраций хромосом, онкогенной трансформации или мутациям, индуцированных при относительно малых дозах (или малых фракциях дозы), показывают, что дозовая зависимость в диапазоне 20–200 мГр является в целом линейной и не изменяется значимо ни адаптивным ответом, ни «эффектом свидетеля». Для этого диапазона доз отсутствуют данные по РИНГ». (“Results of experiments that quantified chromosomal aberrations, malignant transformation, or mutations induced by relatively low total doses or low doses per fraction suggest that the dose-response relationship over a range of 20-200 mGy is generally linear and not affected significantly by either an adaptive or a bystander effect. No data are available in this dose range for radiation-induced genomic instability”.)

Такие слова дорог'ого стоят. За такие слова от 2006 г. можно простить BEIR некоторые натяжки, преувеличения и «притягивание за уши» разных адаптивных эффектов малых доз в область повреждающих. В одной фразе — сразу вся информация о значимости и РИНГ, и «эффекта свидетеля» для малых доз излучения с низкой ЛПЭ (порядка 0,1–0,2 Гр). Сразу, так сказать, «капут» от комитета АН США. Конечно, все не так крайне, как указано в BEIR-VII. Как следует из нашего исследования, РИНГ действительно не показана для малых доз, но только применительно к клеткам без явных дефектов и вне in utero.

Сходным образом, в результате подробного разбора теоретических и экспериментальных моментов, касающихся гипотетической связи между РИНГ и радиационным канцерогенезом, в BEIR-VII есть следующее резюме [AB10]:

«Основываясь на негативных и противоречивых данных относительно индукции нестабильности генома в клетках костного мозга in vivo, на нераздельности генетических детерминант и на данных по лейкозам в японской когорте, можно сделать вывод, что влияние индукции нестабильности генома на риск развития лимфо- и гемопоэтических опухолей после облучения в малых дозах является маловероятным».

(“Based upon the negative or inconsistent data on in vivo induced genomic instability in bone marrow cells, the non-sharing of genetic determinants, and the contention on data regarding A-bomb leukemias it is judged that induced genomic instability is unlikely to impact appreciably on the risk of lympho- hematopoietic tumors after low dose radiation”.)

Но авторы BEIR-VII, конечно, не могут полностью отрицать роль РИНГ в туморогенезе. Правда, речь о малых дозах уже не идет. Предполагается, что РИНГ играет более важную роль не в инициации/индукции радиогенных раков, а в прогрессии опухоли (“...it may be that genomic instability plays a more important role in tumor progression than in tumor initiation”).

Словом, и в BEIR-VII, подобно тому, как это было в МКРЗ-99, мы не находим никаких утверждений о доказанности РИНГ при малых дозах и об ее роли в индукции радиационного канцерогенеза. Более того, из BEIR-VII мы видим, что данных о РИНГ при малых дозах просто нет, а применительно к индукции канцерогенеза роль РИНГ маловероятна. Вот бы донести данный момент до радиобиологии и некоторой части радиационной медицины России [РН5, РР2], Украины [РМ7, РЯ4] и Белоруссии [РБ7, РМ8, РМ9, РМ10, РМ11].

В 2010 г. авторы BEIR-VII дополнили в специальной публикации [AD4a] этот документ дополнительными данными за последние пять лет. Имеющиеся положения получили дальнейшее развитие. В частности, сделан особый упор уже на то, что РИНГ может не выявляться для нормальных клеток (о чем мы говорили еще в 2004–2006 гг. [РК12–РК14, РК18, AK19]. Обсуждается и вопрос о том, что первично, «курица или яйцо»: связанные с лучевым воздействием патологии, которые могут обусловливать РИНГ, или же сама РИНГ, обусловливающая эти патологии [AD4a]:

«Есть работы, не показавшие свидетельств РИН, когда исследовались хромосомы от нормальных, здоровых работников. Очевидно, не следует ожидать, что для нормальных, здоровых людей будет обнаружена хромосомная нестабльность, независимо от того, были ли они облучены или же нет. Как и следовало ожидать, в тех случаях, когда для облученных людей имелось убедительное свидетельство РИНГ, для них также были диагностированы патологии, например такие, как хромосомная или минисателлитная нестабильность при острой миелоидной лейкемии и миелодиспластическом синдроме в Японии. Данный факт поднимает вопрос о том, является ли наблюдаемая РИНГ следствием патологии, результатом облучения, или же последствием обеих этих причин».

(“There are studies that did not find evidence of radiation-induced genomic instability when blood chromosomes from normal, healthy workers were examined. Certainly, one would not expect normal, healthy individuals to show detectable levels of chromosomal instability regardless of whether they had been exposed to radiation. Not unexpectedly, in those instances where exposed individuals showed convincing evidence of instability, they also had diagnosed disease, for example, chromosomal or microsatellite instability in acute myelocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome patients among the Japanese A bomb survivors. This, however, raises the question as to whether the observed instability is a consequence of the disease, a non-targeted effect associated with the irradiation, or both”.)

И снова подтверждается тезис о трудности оценки вклада РИНГ при расчете радиационных рисков [AD4a].

Сообщение НКАДР по немишенным эффектам радиации (2004–2009 гг.) [AU17, AU18]. Данный документ, в отличие от двух предыдущих, посвящен углубленному рассмотрению именно РИНГ, «эффекта свидетеля» и кластогенного действия излучения. Мы следим за выходящими проектами Сообщения начиная с 2004 г.; окончательный вариант издан в 2009 г.¹³⁰ Никаких существенных, кардинальных изменений с 2004 г. по 2009 г. не обнаружено.

Продекларированная цель Сообщения состоит в суммировании свидетельств о немишенных эффектах радиации (когда действие обусловлено не прямым попаданием, а опосредованно) in vitro и in vivo. Приложением же изысканий, в принципе, должны являться новые аспекты в области оценок рисков лучевого канцерогенеза и интерпретации радиоэпидемиологических данных.

В данном документе весьма подробно разбираются основные теоретические закономерности в рамках как РИНГ, так и «эффекта свидетеля». Представлен анализ экспериментальных публикаций по РИНГ in vitro, in vivo и при трансгенерационной передаче нестабильности генома. Отдельно рассмотрены опыты на мышах и эпидемиология людей. Завидный фундаментальный подход авторов НКДАР по сбору и систематизации данных, на который следует ориентироваться, не вызывает сомнений; а сам документ кажется крайне ценным для мировой радиобиологии.

Но преимущественно — для фундаментальной, теоретической радиобиологии. Ибо вновь, как и в соответствующих документах МКРЗ и BEIR, мы совершенно не находим никаких дозовых закономерностей. Не оценена роль анализируемых эффектов для практики радиационной медицины, радиационной безопасности и техногенного облучения. Главные выводы авторов Сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации [AU17, AU18] весьма общи и неоднозначны. Сказано, что, теоретически, и РИНГ, и «эффект свидетеля», вследствие повышения числа затронутых клеток, способны «усилить биологическую эффективность конкретной дозы облучения», но это и так ясно, исходя из сути данных феноменов.

Отмечается также, что, поскольку немишенные эффекты продемонстрированы и in vivo, «пришло время пересмотреть концепции дозы облучения и размера мишени» (“It is time to re-examine the concepts of radiation dose and target size”). И что «эти эффекты могут иметь значение для здоровья облученных людей» [AU17]. Но далее получилось так, как сказано у И. Ильфа и Е. Петрова: «Вслед за этим, не сделав никакого перерыва...».

Далее в том же абзаце, без перерыва, говорится о неотъемлемости использования радиации в практике человеческой деятельности, и что «биологические системы продемонстрировали замечательную способность адаптироваться ко всяким неблагоприятным факторам, включая малые дозы радиации». Затем сказано, что высокие дозы радиации, понятно, могут вызывать неоплазию, как путем прямого повреждения, так и посредством немишенных эффектов. И те, и другие должны найти свое место при оценке радиогенных рисков (получается, что для высоких доз облучения) [AU17]¹³¹.

Вот, пожалуй, и все применительно к практическому приложению немишенных эффектов для радиационной безопасности. Весьма осторожно и обще.

При всем при этом в рассматриваемом Сообщении НКДАР мы находим весьма подробные подборки по экспериментальным публикациям, касающимся РИНГ. Там собрано очень многое, хотя и не все (к примеру, в нашей сводке данных по РИНГ in vitro в табл. 2.6.1 источников значительно больше, чем у НКДАР, хотя мы включили туда только опыты с редкоионизирующим излучением). Но не пытайтесь найти у НКДАР какого-либо существенного анализа дозовых закономерностей для РИНГ. Данный вопрос обходился и обходится, что в 2004–2006 гг., что в 2009 г. В огромных, селективно подробных таблицах (представлены мелочи про объекты и природу излучения) так и не нашлось места для конкретных доз радиации. Могут не поверить, поэтому отобразим здесь в аутентичном виде два фрагмента из соответствующих таблиц по РИНГ in vitro, включенных в первый (2004) и в последний (2006) драфты документа (вариант 2005 г. почти ничем не отличается от варианта 2004 г.; мало отличается и окончательный вариант 2009 г., доступный на сайте НКДАР [AU18]). Данные представлены на рис. 2.10.1 и 2.10.2.

Рисунок 2.10.1. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из проекта НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2004 г. (аналогичная таблица вошла и в проект 2005 г.). Плюсы в столбце — наличие эффекта.

Рисунок 2.10.2. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из проекта НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2006 г. Плюсы в столбце — наличие эффекта.

Рисунок 2.10.3. Аутентичный фрагмент таблицы со сводкой данных по РИНГ in vitro из окончательного варианта сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации за 2006 г. (издание 2009 г. [AU18]). Обратить внимание на то, что только в 2009 г. был устранен столбец в плюсами и минусами.

Из приведенных на рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3 фрагментов видно, что форма представления данных если и изменилась с 2004 г. по 2009 г., то только в худшую сторону. В 2004–2005 гг. авторы документов НКДАР формировали таблицы на основе типа конечного эффекта (аберрации хромосом, генные мутации и т.д.), что хотя бы поддается научной логике, поскольку вычленяются некие объективно обнаруженные закономерности (см. рис. 2.10.1). Но в 2006 и в 2009 гг. объективные закономерности были отброшены, и таблицы оказались сформированными на основе года публикации работ, в результате чего в них царит хаос (см. рис. 2.10.2 и 2.10.3).

Действительно, какое отношение к индукции нестабильности генома тем или иным излучением по тому или иному параметру для того или иного объекта имеет год опубликования статьи?

Самый же странный момент в проектах НКДАР по немишенным эффектам радиации (общий для таблиц по нестабильности генома, «эффекту свидетеля» и пр.) состоит в том, что практически никаких дозовых значений ни в тексте, ни в таблицах не приведено. Из рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3 можно видеть, что в таблицах НКДАР подробно представлены объекты исследования (типы клеток) и конечные параметры эффекта. Но конкретных величин доз почему-то нет; вместо них в драфтах вставлен специальный столбец, где знаком «+» отображается наличие эффекта, а знаком «–» — его отсутствие (во всех таблицах на много страниц знаков «–», в зависимости от года проекта, — от 1 до 2-х; в отображенные нами фрагменты они не попали). Только в окончательном варианте документа, впервые с 2004 г., этот смехотворный столбец с плюсами и минусами был все-таки устранен.

Отдельные указания на дозовые зависимости типа «до 3–4 Гр» (см. рис. 2.10.1, 2.10.2 и 2.10.3) ничего не меняют, поскольку и тут не ясно, откуда, от какой дозы они начинаются. Полное впечатление, что НКДАР привел эти единичные и мало что значащие величины «для галочки», чтобы никто не мог пенять на полное отсутствие в документе по радиационным эффектам доз излучения.

Подобная форма представления данных для фактора, воздействие которого обычно измеряют дозами, кажется невиданной доселе. Можно полагать, что ни один редактор научного журнала никогда бы не пропустил такие таблицы. Но НКДАР «пропускает», причем в проектах с 2004 по 2009 гг. мало что изменяется [AU17, AU18]. В 2004 г. мы посылали от нашего Института соответствующее замечание, но оно не было учтено ни в одном из двух последующих проектов.

Неужели надо думать, что для НКДАР за пять лет было невозможно реконструировать исходные дозы из оригиналов публикаций? Ведь даже я смог это сделать [РК18, AK26, AK27] (и настоящая монография), будучи в единственном числе и, к тому же, локализуясь в России, где достать оригиналы зарубежных журналов гораздо труднее, чем в местах локализации авторов НКДАР.

Нет охоты и думать на данный счет, поскольку истоки всех этих «плюсов» и «минусов» вместо конкретных доз кажутся вполне понятными: дозы, как и в нашем исследовании, оказались в подавляющем большинстве настолько «не малыми», что авторы документов НКДАР, наверное, просто опасаются их представлять.

Более никаких объяснений для тех «плюсов» и «минусов» в голову не приходит, кроме крайней степени лени авторов документа, если они изучают только рефераты в Medline, не обращаясь в библиотеки за оригиналами журналов. Но из остальных частей Сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации такой порок никак не следует.

В данном Сообщении имеются и другие несуразности в представлении данных. Так, в огромную суммарную таблицу по РИНГ якобы in vivo вкупе с трансгенерационными эффектами облучения вошло все, что только можно придумать. Там можно видеть причисленные к РИНГ нестабильные аберрации хромосом у когда-то облученных (или якобы облученных) людей, и раки у детей в Селлафилде (что давно связывают не с облучением, а с эффектом смешения популяции [AC12]), и даже работу 2001 г. Г.Ш. Вайнберг (U.S. Weinberg) с соавторами [AW12]. Последние сообщили о семикратном учащении мутагенеза в неких последовательностях ДНК у детей ликвидаторов, эмигрировавших в Израиль [AW10, AW11, AW12]. Эти работы еще 2001 г. были раскритикованы по методике и выводам основоположниками изучения наследуемых мутаций в минисателлитных повторах ДНК — А. Дж. Джеффрейсом (A.J. Jeffreys) и Ю.Е. Дубровой (Yu.E. Dubrova) [AJ4].

В самом тексте Сообщения комитет НКДАР приводит критику работы Г.Ш. Вайнберг с сотрудниками [AW12], вплоть до указания на некие факты сомнительного отцовства и возможности методического головотяпства (если правильно переведено следующее: “Questions of ensuring paternity, sample mix-up...”). Но при включении в таблицу по РИНГ in vivo ничего этого не отмечено, и давно раскритикованные работы Г.Ш. Вайнберг с соавторами вдруг начинают служить полновесным подтверждением наличию феномена in vivo...

В данной таблице НКДАР по РИНГ in vivo, во всех драфтах и в окончательном варианте [AU17, AU18], можно найти и другие странные примеры. Видно, туда «до кучи» помещали все, что только можно. Лишь бы факт облучения (или якобы облучения) был зафиксирован когда-то в прошлом. Но, как мы показали выше в подразделе 2.7.1, столь огульное причисление к РИНГ in vivo просто хромосомных аномалий у людей, да еще с вероятностью инкорпорации плохо выводящихся радионуклидов, некорректно ни с научной, ни с формальной точки зрения (в последнем аспекте — исходя из определения феномена РИНГ).

Подводя итог, мы должны выразить наше двойственное чувство, которое осталось при изучении четырех вариантов документа НКДАР по немишенным эффектам радиации. С одной стороны, имеется тщательно собранная, структурированная и систематизированная информация по экспериментальным работам и фундаментальным аспектам феномена. Она кажется ценной для современной радиобиологии. Окончательные выводы, как мы видели, весьма осторожны и более касаются высоких доз радиации.

С другой стороны, налицо явное замалчивания НКДАР реальных дозовых закономерностей немишенных эффектов вкупе с тенденциозными натяжками, имеющими целью доказать важность РИНГ и для ситуации in vivo.

Но при все при этом, как и в документах МКРЗ-99 и BEIR-VII, мы не находим никаких упоминаний о наличии РИНГ при малых дозах радиации. В BEIR-VII (2006 г.), как мы помним, прямо указано, что для подобных доз данные о РИНГ отсутствуют (см. выше). НКДАР же попросту не рассмотрел этот вопрос, просто не приводя никаких доз даже в подробных таблицах по эффектам РИНГ на разных уровнях биологической организации [AU17, AU18].

Окончательным выводом данного раздела будет уверенность, что заключения из наших исследований, реализованных в настоящей монографии, никоим образом не противоречат положениям о РИНГ главных международных организаций в области радиационных воздействий.

Попутно выявляются, к сожалению, противоречия между выводами указанных организаций и опубликованными мнениями многих радиобиологов России и стран СНГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема эффектов ионизирующего излучения в малых дозах в последние годы стала настолько актуальной, что удостоилась отдельных документов практически всех наиболее авторитетных международных организаций в области радиационного воздействия (НКДАР, МКРЗ, BEIR; подробнее см. во «Введении» и в других разделах монографии; основной материал — раздел 2.10)¹³². Что же касается отечественной радиобиологии, то, не в последнюю очередь вследствие конъюнктуры Чернобыля, исследования в области малых доз радиации без преувеличения могут быть названы основным финансируемым направлением за последние лет десять и даже более.

Несмотря на то, что радиобиология малых доз России (а также Украины и Белоруссии) достигла определенных успехов, и некоторые публикации даже рассматриваются либо упоминаются в документах НКДАР, вокруг указанной проблемы имело и имеет место такое количество спекуляций и некорректных выступлений (включая не только СМИ, но даже научные форумы), что разобраться в ней весьма непросто. Только длительное изучение различных аспектов проблемы малых доз радиации позволило внести какую-то ясность. Между тем, автор представленной монографии должен заявить, что в русскоязычной научной литературе до настоящего времени отсутствовали исчерпывающие объемные публикации по проблемам малых доз. Есть только отдельные обзоры¹³³ либо работы по частным проблемам¹³⁴, но обширной монографии, охватывающей все многочисленные моменты, в научном мире России пока не известно.

Единственным трудом в данном плане являлись в 2000-х гг. публицистические работы члена-корреспондента РАН А.В. Яблокова из серии «Атомная мифология» («Мифы о безопасности малых доз радиации» и пр.), которые, несмотря на всю их наукообразность и объемность, к научным отнести никак нельзя.

Таким образом, несмотря на кажущееся изобилие публикаций и работ различного рода, касающихся малых доз, несмотря на постоянное упоминание данной проблемы в научной и научно-популярной литературе, а также в СМИ, никаких серьезных обобщающих работ в отечественной литературе до издания настоящей монографии не было. Что и понятно, поскольку подобные публикации требуют длительных и углубленных аналитических исследований, которые, вследствие отчасти занятости конкретными экспериментальными проблемами, никто из академических авторов в области радиационных эффектов так и не осуществил.

Наше аналитическое исследование в области малых доз радиации, которое реализовалось в настоящую Книгу первую монографию, началось с 1999 г., а если включить сюда адаптивный ответ, то — и с 1997 г.¹³⁵. В 2001–2005 гг. указанные работы выполнялись в рамках темы «Техногенное облучение и безопасность человека».

В 2003 г. в нашем переводе были изданы объемные материалы I Симпозиума WONUC (Всемирного совета работников ядерной индустрии, штаб-квартира в Париже) «Биологические и эпидемиологические эффекты облучения в малых дозах и с низкой мощностью дозы»¹³⁶. Материалы этого и последующих симпозиумов WONUC (по сути полноценные статьи) представляют ценность применительно к различным аспектам исследования низкоуровневого облучения.

В 2005 г. наши исследования нестабильности генома были опубликованы в «International Journal of Low Radiation» (Париж) в одном номере с обзорами ведущих зарубежных исследователей гормезиса¹³⁷. Эта англоязычная статья находится в Интернета и может быть изучена.

Парадоксальным образом, однако, столь объемлющего документа по данной теме на русском языке до издания настоящей монографии опубликовано так и не было, в том числе и нами. В результате о всех моментах проблемы малых доз как научные работники так и заинтересованные компетентные лица, имеющие отношение к техногенному облучению, радиационной безопасности и НРБ, вынуждены были судить по отдельным выступлениям лидеров академической радиобиологии России и Украины и по такого же рода обзорным публикациям. В результате получили повсеместное распространение штампы о сверхвредном эффекте малых доз, об индукции радиогенных раков какими угодно низкими дозами облучения независимо от ЛПЭ, о вездесущности нестабильности генома и «эффекта свидетеля» даже для малых и сверхмалых доз рентгеновского и γ-излучения и прочее.

Так называемые «немишенные эффекты» ионизирующей радиации, действие которых, как стало декларироваться, «не зависит от дозы» и даже, порой, «максимально при наименьших дозах», сделали после подобных деклараций совершенно невозможным какое-либо научное и логичное обоснование концептуальной позиции в области радиационной безопасности и составления НРБ.

В самом деле: если для некоего повреждающего эффекта отсутствует дозовая зависимость вплоть до наималейших доз, либо эффекты более значительны при меньших дозах, чем при больших, то о каком нормировании вообще может идти речь?

Оказалось, однако, что ионизирующая радиация никаким исключением среди других физических и химических воздействий не является: логичные дозовые закономерности, как детерминированные, так и стохастические, могут быть зарегистрированы в том числе и для немишенных эффектов. Это показал углубленный анализ конкретных экспериментальных публикаций по всему миру, включая методические тонкости работ и, главное, использованные в них дозы.

Как это ни странно, ранее до нас не только в отечественной, но даже в зарубежной научной литературе никто так и не представил соответствующих сводок данных.

Настоящая монография представлена Книгой первой, которая посвящена различным аспектам понятия и определения малых доз радиации, а также многоуровневому феномену РИНГ.

* * *

Обнаружено, что даже понятие о границах малых доз радиации в отечественных и, отчасти, в зарубежных публикациях весьма затемнено, так что постоянные фразы о «малых дозах» вполне могут относиться к дозам, отличающимся на целые порядки и, к тому же, зачастую заведомо не малым. В результате целый ряд авторов России и стран СНГ, осуществляющих исследования в области радиобиологии, плохо представляют себе, что же такое корректное определение «малых доз» применительно к редкоионизирующему облучению.

Понятие о границах малых доз распадается, в соответствии с различными уровнями радиационного воздействия, на биофизическое (микродозиметрическое), радиобиологическое и медицинское (радиоэпидемиологическое). Микродозиметрическое построение основывается на моделях взаимодействия ионизирующей частицы с некими абстрактными «чувствительными объемами» клеток-мишеней. С этих позиций «малой» называют ту дозу излучения, при которой в критической мишени реализуется в среднем не более одного радиационного события. Малая доза — это доза, соответствующая одному событию пролета частицы сквозь заданную чувствительную мишень (ядро).

Первоначально данное определение появилось в 1976 г. (А.М. Келлерер), а затем было развито в 1980-х гг. Л.Е. Файнендегеном с соавторами. Позже это фундаментальное теоретическое построение было поддержано всеми авторами и международными организациями, включая НКДАР.

Но данные теоретические построения, если их выразить в конкретных числовых величинах, не являются значимыми для практических радиобиологии и радиационной медицины, ибо рассчитанные таким образом малые дозы для, к примеру, γ-излучения, составляют всего доли миллигрей.

Сходным образом малоинформативно понятие о малых дозах в радиобиологическом аспекте, основанное на отсутствие зарегистрированного повышения частоты цитогенетических повреждений в лимфоцитах человека. Согласно НКДАР 1993–2000, граница малых доз в радиобиологическом аспекте равна 20–40 мГр, но в научной литературе оперирование данной границей встречается еще реже, чем микродозиметрической.

Наиболее же важной, применительно к техногенному облучению и радиационной безопасности, является граница малых доз облучения в медицинском (эпидемиологическом) аспекте. В 1980 г. NCRP, вероятно впервые, определил эту границу для рентгеновского и γ-излучения как 200 мГр. Позднее такую же позицию заняла в своих публикациях НКДАР (первоначально в 1986 г., затем в 1993 г., 1994 г. и, наконец, в 2000 г.).

Основным обоснованием данной границы являются исследования японской когорты. Декларируется, что вплоть до 200 мГр по критерию частоты солидных раков и, отчасти, лейкозов, для этого диапазона характерна преимущественно линейная зависимость «доза — эффект», которая, согласно НКДАР, обусловлена одномоментными (одноударными) радиационными событиями. Вплоть до 200 мГр вклад квадратичной компоненты (как продекларировано) по солидным ракам считается минимальным (при 100 мГр — 10%; при 200 мГр — 17%).

Если же подходить с более общих позиций, то вплоть до 100–200 мГр отчетливые доказательства индукции радиогенных раков и лейкозов радиацией с низкой ЛПЭ у вышедших из утробы матери людей как отсутствовали, так и отсутствуют. Хотя для японской когорты ныне имеются публикации, указывающие на достоверные эффекты начиная с 50 мГр или даже ниже, эти эффекты оспариваются некоторыми авторитетными авторами (включая А.М. Келеррера) по двум направлениям: по выбору корректного способа статистической обработки результатов, который напрямую отражается на величине порога эффекта, и по величине вклада в облучение японской когорты нейтронной компоненты.

Граница малых доз в медицинском аспекте, равная 200 мГр, в последние годы снижена до 100 мГр, причем без каких-либо документально подтвержденных оснований. Величины в 100 мГр стали придерживаться и Комитет по биологическим эффектам ионизирующей радиации АН США (BEIR), и Министерство энергетики США (DOE — Department of Energy), и НКДАР в некоторых своих проектах документов, и другие, менее значимые организации, а также отдельные авторы. Вполне вероятно, что границу малых доз снизили до 100 мГр, чтобы сделать как можно меньшим вклад квадратичной компоненты в гипотетическую кривую зависимости от дозы частоты солидных раков в японской когорте. Во всяком случае, нам, несмотря на достаточно глубокое исследование в том числе номенклатурного момента в области малых доз, практически никакие другие посылки в голову не приходят, а документальные обоснования, как сказано, отсутствуют.

Граница малых доз в 100 мГр (100 мЗв) уже обозначена в последнем пособии по радиобиологии человека и животных (2004)¹³⁸. Основной посылкой там является формирование данной границы «с позиции безопасного применения радиации», что кажется вполне обоснованным, поскольку какие-либо другие причины снижения величины с 200 до 100 мГр, как уже говорилось, в каких-либо документах авторитетных международных организаций (и отдельных авторов) отсутствуют.

Но не следует считать, что в радиобиологических и радиоэпидемиологических исследованиях России, Украины и Белоруссии все авторы, декларирующие свои результаты как «эффекты малых доз радиации», придерживаются хотя бы наивысшей официальной границы этих доз в 200 мГр, не говоря уже о 100 мГр. Наши изыскания, ставшие соответствующим разделом монографии, показали, что малыми часто становятся, согласно конъюнктуре исследований, дозы далеко не малые ни по какому критерию. Это и 0,3 Гр, и 0,5 Гр, и 1,0 Гр и даже более. Так, в последнем пособии для ВУЗов по радиационной биофизике (2004 г.) указано: «Для млекопитающих малыми наиболее часто считают дозы ниже 1 Гр»¹³⁹.

Ряд авторов ссылаются в своих посылках, что 0,5 и 1,0 Гр называют малыми такие ведущие отечественные радиобиологи, как Е.Б. Бурлакова и И.И. Пелевина. И действительно, в ряде публикаций И.И. Пелевиной с соавторами, с 1991 по 2006 гг., постоянно гогворится про «малые» 0,5 Гр γ-излучения. Правда, сходные построения можно обнаружить и в работах 2000-х гг. одного из лидеров исследований РИНГ и «эффекта свидетеля» К. Мазерсилл (Ирландия — Англия — Канада). Но это неправомерно ни по какому критерию определения малых доз, и к тому же неправомерно по самой биологической сути эффектов радиации на клетку и организм, поскольку для 0,5–1,0 Гр доказаны не только стохастические, но и целый ряд детерминированных радиационных эффектов.

Следует особо подчеркнуть, что правильное уяснение момента со строгим определением границы малых дозы радиации принципиально для правильной интерпретации результатов соответствующих работ в области радиобиологии и радиационной медицины. Как только к «малым» начинают относить отнюдь не малые дозы (0,5–1,0 Гр), так сразу кардинально меняются качественные (не говоря уже о количественных) закономерности эффектов малых доз даже по некоторым ключевым показателям на уровне организма, не говоря уже о молекулярном и клеточном уровнях. И понятно, что, считая малыми 0,5–1,0 Гр, можно обосновать какие угодно построения о вреде малых доз облучения и написать какие угодно опусы типа «Мифов о безопасности малых доз радиации» члена-корреспондента РАН А.В. Яблокова.

Несмотря на крайнюю важность указанного момента, мы не сможем найти исчерпывающе изложенного раздела (в большинстве случаев — вообще раздела) по строгому определению границ малых доз радиации в документах большинства международных организаций, эффектам тех малых доз и посвященных (BEIR-VII, МКРЗ, последние документы НКДАР и пр., см. во «Введении» и в основном тексте монографии). Только в 2000 г. НКДАР в своем «Приложении G» уделил данному вопросу более или менее подробный раздел, однако за прошедшее с этого года время величина малых доз, как уже отмечалось, вдруг снизилась с 200 до 100 мГр без всякого обоснования.

В настоящей монографии многоаспектный вопрос о понятии и определении малых доз радиации для различных типов редко- и плотноионизирующей радиации разобран столь подробно, что получил статус целой первой части нашего труда. После проведенного исследования мы присоединяемся к мнению ведущих международных организаций и отдельных авторитетных авторов, которые определили верхнюю границу малых доз для редкоионизирующего излучения в 100 мГр. Ранее же мы во всех своих публикациях отстаивали границу в 200 мГр.

В представленном труде разобрано также разноуровневое построение о том, какие мощности доз следует считать малыми. Наиболее важными кажутся два критерия: основанный на полноте репарации ДНК и на индукции опухолеобразования у лабораторных животных.

Первый критерий базируется на микродозиметрическом постулате о несуммировании повреждающего эффекта от двух последовательных радиационных событий. В этом случае малой считается такая интенсивность ионизирующего излучения, при которой период времени между двумя вероятными поражениями одной и той же ядерной мишени позволяет полностью репарировать повреждения, вызванные первым событием попадания. Понятно, что преимущественным событием репарации является репарация ДНК. Согласно НКДАР 1993–2000, малая мощность дозы по критерию репарации составляет для редкоионизирующего излучения 0,001 мГр/мин, или 3,5 порядка над уровнем среднего ЕРФ (4,53 10^–6 мГр/мин). При этой величине годовая накопленная доза составляет не более 0,53 Гр, что, исходя из фактора редукции опухолеобразования (DDREF), принятого МКРЗ и НКДАР за «2» для пролонгированного и хронического облучения по сравнению с острым, приводит нас к расчетной дозе порядка 0,265 Гр, что близко к «старой» границе малых доз по НКДАР (0,2 Гр)

Что же касается второго критерия малой мощности дозы, определенного исходя из порога индукции опухолей у лабораторных животных, то по НКДАР 1993–2000 эта величина составляет 0,06 мГр/мин в течение нескольких дней или недель либо 0,1 мГр/мин в течение нескольких часов.

Существуют и еще некоторые более частные критерии обоснования малого значения мощности дозы, которые основываются на изменении знака радиационного эффекта с положительного на отрицательный (гормезисное понятие; Т.Д. Лаки; (1,1–1,7) 10^–4 мЗв/мин), на необходимости полного отсутствия каких-либо повреждающих эффектов на уровне клеток и организма (1,9 10^–3 мГр/мин; Л.М. Рождественский) и некоторые другие.

На наш же взгляд, наиболее обоснованным кажется критерий, связанный с полнотой репарации ДНК (0,001 мГр/мин).

Таким образом, в первой части монографии были расставлены необходимые строгие акценты применительно к официально понимаемым границам малых доз радиации и к понятию малой мощности дозы. Кажется странным, что рассмотрение всех научных моментов и всех спекулятивных построений в рамках данной, априори представляющейся простой проблемы, заняло столь значительный объем (даже без литературы — около 3,5 печатных листов без таблиц и иллюстраций). Оказалось, однако, что большой объем данной части — объективно необходимая реальность.

* * *

Во второй части Книги первой монографии рассмотрена столь актуальная ныне проблема, как немишенное проявление радиационного воздействия в виде РИНГ. РИНГ по сути своей и исходя из определения данного феномена представляет собой повышение частоты спонтанного мутагенеза у необлученных потомков подвергавшихся облучению клеток.

Для повреждений ДНК, индуцируемых ионизирующей радиацией, имеются качественные отличия по сравнению со спонтанными нарушениями ее структуры за счет эндогенных и экзогенных окислительных флуктуаций, нормального метаболизма этой макромолекулы и т.п. Если для спонтанных повреждений, обусловленных свободными радикалами, спектр представлен преимущественно точковыми мутациями, то для ионизирующей радиации имеют место достаточно крупные делеции, вызванные так называемыми кластерными, комплексными повреждениями ДНК, связанными с близко расположенными друг к другу нарушениями структуры.

Кластерные повреждения ДНК весьма трудно репарируются; их наличие показано и для плотно-, и для редкоионизирующей радиации, хотя для первой они выражены в значительно большей степени.

При всем при этом, репарация подобных повреждений ДНК является все же реальным процессом, поскольку иначе было бы невозможным существование биоты в условиях ЕРФ, в частности, в условиях его радоновой компоненты.

Эти качественные отличия спонтанного мутагенеза от радиационно-индуцированного и обусловливают кажущееся парадоксальным непропорционально высокое биологическое действие ионизирующей радиации по сравнению с другими физическими агентами, когда передача по сути ничтожного количества энергии приводит к столь ярко выраженным эффектам.

Тем не менее, даже при учете указанного непропорционально высокого эффекта ионизирующей радиации, если перейти к диапазону малых доз рентгеновского или γ-излучения, статистико-математические расчеты демонстрируют нам крайне низкую вероятность поражения в ДНК каких-либо конкретных генов-мишеней. Среди таких генов-мишеней, отвечающих за инициацию/промоцию радиационного канцерогенеза, выделяют онкогены и гены — супрессоры опухолей (в том числе ген белка TP53).

В ряде исследований был проведен расчет вероятности поражения излучением в диапазоне малых (0,1–0,2 Гр) и средних (до 0,5–1 Гр) доз мишеней в составе генома (минисателлитов, онкогенов и генов-супрессоров в щитовидной железе при раках у детей и пр.). Оказалось, что вероятность поражения таких конкретных мишеней в ДНК через двунитевые разрывы крайне мала — вплоть до 10^–18. Сходным образом, отношение вероятностей между образованием двунитевых разрывов, с одной стороны, и индукцией онкогенной трансформации, с другой, выражается при дозе, например, в 1 мГр в совершенно ничтожной величине — от 10^–11 до 10^–12.

Таким образом, можно прийти к однозначному выводу, что, если исходить из вероятностных событий повреждения генов-мишеней, для радиации с низкой ЛПЭ мы не имеем каких-либо молекулярных предпосылок для индукции радиационного канцерогенеза при малых дозах облучения. Обусловленный непосредственными повреждениями ДНК молекулярный механизм стохастических эффектов (раков и наследственных патологий) при малых дозах рентгеновского и γ-излучения, можно сказать, отсутствует (вернее — столь маловероятен, что им практически следует пренебречь).

Но среди приверженцев малых доз излучения распространено убеждение о ЛБК для стохастических эффектов радиации с любой ЛПЭ. Существует некоторое (относительно небольшое) число сомнительных в смысле дозиметрии, статистической обработки и, главное, интерпретации результатов исследований, в которых был якобы продемонстрирован канцерогенный эффект облучения радиацией с низкой ЛПЭ при дозах до 0,1–0,2 Гр. Имеются в виду работы на когортах взрослых людей, хотя даже для раков щитовидной железы у детей Чернобыля далеко не все ясно; в частности, малопонятны конкретные кумулятивные дозы воздействия на железу радиоактивного йода и плотноионизирующих инкорпорированных радионуклидов.

Практически во всех таких случаях, когда некто публикует нередко сомнительные сведения об индукции раков в когортах облученных в малых дозах людей, обнаруживаются попытки связать молекулярные механизмы эффекта с РИНГ. Ибо кажется логичной цепочка: радиация в малых дозах — индукция РИНГ (повышение частоты спонтанного мутагенеза) — учащение мутагенеза — повышение вероятности мутаций в онкогенах, генах-супрессорах и т.п. — увеличение вероятности раков.

В результате, начиная с середины 1990-х гг., в радиобиологических исследованиях России, Украины и Белоруссии господствует именно такое построение, вкупе с убеждением, что РИНГ индуцируется при любых дозах как плотно-, так и редкоионизирующего излучения. Правда, сходные построения имеют место и у некоторых авторитетных зарубежных авторов, лидеров исследований РИНГ (К. Мазерсилл, Дж. Б. Литтл, Е.Г. Райт и другие), но они не выражены настолько резко, как в России и на Украине. В последних же случаях любые крайне сомнительные данные об эффектах Чернобыля (понятно, что в большинстве — при оцененных крайне малых дозах радиации) получают свое «научное» обоснование через индукцию РИНГ. Доходит просто до анекдотичных ситуаций, когда якобы выявленные у 76–91% обследованных украинских ликвидаторов (с гиперплазией простаты) карциномы мочевого пузыря авторы этой работы связывают с тем, что «даже малые дозы радиации, действуя на протяжении долгого времени, могут вызвать генетическую нестабильность и, тем самым, обусловить малигнизацию...». В результате получается так, что продекларированное для ликвидаторов повышение примерно в 13 тысяч раз показателя суммарной заболеваемости всеми видами рака мочевого пузыря на Украине можно объяснить только через индукцию РИНГ...¹⁴⁰

Мы привели только один из наиболее ярких и крайних примеров, но подобных умозаключений из различных радиобиологических и радиоэпидемиологических работ в России, на Украине и в Белоруссии накопилось за последние лет десять — пятнадцать немало. И получается так, что заклинания о РИНГ при любых дозах облучения любой радиацией стали настолько общепринятым постулатом, что повторяются практически во всех исследованиях малых доз без каких-либо доказательств.

Наше изучение РИНГ, включая дозовые зависимости, началось с 2001 г. И чем больше данных было проанализировано, тем более подкреплялась убежденность в том, что никто не показал РИНГ для малых доз рентгеновского и γ-излучения на клетках без столь уж явных дефектов. Проштудированных работ становилось все больше и больше, но исследованные в них дозы радиации с низкой ЛПЭ в подавляющем большинстве случаев составляли не то что доли, но единицы грей. И при всем при этом в отечественной литературе и на соответствующих форумах все продолжались утверждения, что РИНГ давным-давно показана и для малых доз тоже.

В результате в 2004 г. нами были опубликованы в двух журналах два варианта одной и той же проблемной статьи (в форме научного фельетона)¹⁴¹, где обыгрывалась указанная парадоксальная ситуация, когда подтверждающие факты практически отсутствуют, но гипотеза, тем не менее, стала общепризнанным постулатом, которым объясняют любые сомнительные данные по радиобиологии и радиоэпидемиологии малых доз.

Как было указано выше, в 2005 г. объемный англоязычный документ по различным аспектам РИНГ был опубликован нами в “International Journal of Low Radiation” и в последние годы находится в Интернете.

По сути, ни тогда, ни в последующие годы мы так и не увидели опровержения нашего главного положения, и никто не прислал каких-либо ссылок на неизвестные нам работы по индукции РИНГ малыми дозами рентгеновского или γ-излучения (за исключением частного вопроса по наследуемым мутациям в минисателлитной ДНК, который к РИНГ при малых дозах имел отношения весьма далекое; к тому же завязавшаяся дискуссия продемонстрировала нашу правоту¹⁴²). Не было серьезных аргументов «против» у сторонников РИНГ при малых дозах радиации и при наших выступлениях на международных форумах по радиобиологии и радиационной медицине¹⁴³.

Все это укрепило наше убеждение в том, что РИНГ при воздействии редкоионизирующей радиации имеет по крайней мере практический порог эффекта, и при облучении в малых дозах более или менее нормальных клеток отсутствует. В последние годы исследование получило продолжение, но в качественном смысле выводы никак не изменяются.

Странным образом в соответствующих документах международных организаций дозовые закономерности индукции РИНГ не получили своего исчерпывающего отображения. В трех проектах Сообщения НКДАР по немишенным эффектам радиации (2004–2006 гг.), равным образом как и в окончательном варианте документа от 2009 г., имеются крайне обширные таблицы, где сведено, вероятно, большинство мировых данных (включая даже некоторые российские работы) по РИНГ in vitro, in vivo и по трансгенерационным эффектам радиации. Год идет за годом, дорабатываемый проект сменяет предыдущий (2004–2006 гг.), наконец, сообщение издано окончательно (2009 г.), но в указанных таблицах НКДАР практически не приводит никаких доз радиации. И это при том, что тип излучения и объекты исследования представлены крайне подробно.

Вместо же доз индукции РИНГ при рассмотрении той или иной публикации авторы трех проектов этого документа НКДАР поставили «+» и «–», что означает просто: есть эффект, либо нет.

В 2004 г. мы посылали от нашего Института соответствующее замечание о необходимости использования нормального для радиационных исследований подхода, о том, что в сводках данных по эффектам необходимо представлять и дозы. Но замечание осталось втуне.

Равным образом, помимо НКДАР, и МКРЗ в своем документе по канцерогенезу при малых дозах (МКРЗ-99; 2004 и 2005 гг.), и BEIR-VII почти не рассматривают дозовые закономерности индукции РИНГ. Правда, в BEIR-VII вопрос о РИНГ и о важности данного феномена для радиационной безопасности и радиационной медицины разрешается гораздо более взвешенно, и в заключении этого доклада АН США (2005–2006 гг.) сказано:

«Пока молекулярные механизмы, отвечающие за нестабильность генома и ее связь с канцерогенезом не поняты, экстраполяция дозовых зависимостей для этого феномена применительно к индуцированным радиацией ракам в диапазон малых доз (менее 100 мГр) не оправдана».

А вывод BEIR-VII (2005–2006 гг.) об отсутствии данных для РИНГ при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ полностью перекликается с выводом нашей монографии:

«...дозовая зависимость в диапазоне 20–200 мГр является в целом линейной и не изменяется значимо ни адаптивным ответом, ни «эффектом свидетеля». Для этого диапазона доз отсутствуют данные по РИНГ».

В документах по малым дозам МКРЗ, BEIR и НКДАР (2004–2009 гг.) мы не находим утверждений, что РИНГ является доказанным механизмом индукции радиационного канцерогенеза вообще, не то что при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ. В констатирующих частях имеются фразы типа¹⁴⁴:

«Нет данных, демонстрирующих однозначные доказательства участия нестабильности генома в радиационном канцерогенезе»¹⁴⁵.

«Информация о... нестабильности генома и «эффекте свидетеля» является недостаточной для того, чтобы быть включенной в эпидемиологические данные с целью изменения оценки риска радиогенных раков».

«Пока молекулярные механизмы, отвечающие за нестабильность генома, а также ее связь с канцерогенезом, не ясны, экстраполяция дозовых зависимостей для РИНГ в область радиационного канцерогенеза при малых дозах (менее 100 мГр) неправомочна».

«Основываясь на негативных и противоречивых данных относительно индукции нестабильности генома в клетках костного мозга in vivo, на нераздельности генетических детерминант и на данных по лейкозам в японской когорте, можно сделать вывод, что влияние индукции нестабильности генома на риск развития лимфо- и гемопоэтических опухолей после облучения в малых дозах является маловероятным».

В радиобиологии России и стран СНГ приведенные осторожные заключения BEIR-VII и других международных организаций никак не учитывается, и заклинания о РИНГ при малых дозах как доказанной предтечи радиогенных раков стали почти неотъемлемым атрибутом практически всех русскоязычных публикаций подобного рода.

Из сказанного следовала необходимость издания на русском языке подробных истинных данных о дозовых закономерностях РИНГ, чтобы непредвзятый читатель, в том числе и компетентные официальные лица, имеющие отношение к техногенному облучению, радиационной безопасности и НРБ, могли опираться на настоящие научные факты. Данной цели и послужила настоящая монография в ее второй части.

В этой части, помимо исчерпывающего разбора фундаментальных вопросов о сути феномена РИНГ и о возможных молекулярных механизмах ее индукции¹⁴⁶, были представлены обширные сводки данных (в виде таблиц по типу документов НКДАР) по дозовым закономерностям индукции РИНГ in vitro и in vivo (в последнем случае — при корректных методических подходах).

Среди сотен опубликованных работ по РИНГ нами не было обнаружено фактов ее индукции при малых дозах редкоионизирующей радиации (до 0,1–0,2 Гр) при исследовании клеток и организмов без явных дефектов (в частности, в репарации ДНК), без генетически обусловленной нестабильности или прочих аномалий.

Однозначное же отнесение к РИНГ аберраций хромосом у облученных когда-то в прошлые времена животных и людей (иной раз — якобы облученных) неправомерно исходя из определения данного феномена. К тому же в подавляющем большинстве случаев для таких людских когорт нельзя исключить перманентного воздействия трудновыводящихся инкорпорированных радионуклидов, что делает невозможным сам феномен РИНГ — повышение частоты мутагенеза у необлученных потомков облученных клеток.

Для аберраций хромосом в лимфоцитах ранее облученных индивидуумов нельзя исключить наличия длительно сохраняющихся повреждений стволовых клеток и клеток-предшественников. Нами обнаружено, что подобные предположения имеют место быть не только у нас, но и у отечественных исследователей цитогенетических повреждений ДНК. Причем по отношению как к стабильным аберрациям, так и к нестабильным.

Поэтому факты увеличения частоты цитогенетических повреждений (аберраций хромосом, микроядер) вкупе с отдельными исследованиями генных мутаций, которые авторы оригинальных работ порой интерпретируют как проявления РИНГ, мы отнесли к «псевдо-РИНГ», поскольку во всех таких случаях отсутствуют убедительные доказательства индукции данного феномена.

В настоящей монографии мы не стали приводить крайне подробные сводки данных по «псевдо-РИНГ» у животных и у людей; такие сводки имели место в нашей англоязычной публикации от 2005 г. в “International Journal of Low Radiation” и за прошедший период существенных изменений мы не наблюдали. Необходимо отметить, что применительно к животным, у которых исследовали частоту цитогенетических повреждений спустя значительные сроки после облучения (либо после пребывания на загрязненных радионуклидами территориях), не обнаруживается ни одной публикации (на начало 2008 г.), когда дозы были бы малыми. Для людских же когорт подобные публикации имели место, но во всех таких случаях нельзя было исключить либо недостатков в дозиметрии, либо воздействия инкорпорированных радионуклидов, либо неконтролируемого эффекта массы нерадиационных факторов.

Важным кажется то, что для клеток без явных дефектов (преимущественно в репарации ДНК) РИНГ при малых дозах не была выявлена за 15–20 лет в хорошо контролируемых и однозначно интерпретируемых опытах in vitro. Малых доз мы не наблюдали даже для отдельных линий клеток, полученных из раковых опухолей, причем в ряде публикаций был зарегистрирован порог эффекта при дозах порядка 0,5 Гр рентгеновского или γ-излучения.

Те, кто искал порог для РИНГ, его, как правило, и находили.

То же самое — и для дозовой зависимости РИНГ, про которую уже установилось мнение, что она либо вовсе отсутствует, либо имеет обратный характер («максимальный эффект при минимальных дозах»), либо выражена крайне слабо.

И здесь было обнаружено, что в опытах in vitro и in vivo те, кто исследовал несколько доз радиации (начиная от трех), зарегистрировали четкие дозовые закономерности (это, кстати, специально отмечается и в таблицах документа НКДАР по немишенным эффектам радиации 2004–2009 гг.). Целый ряд таких примеров представлен в настоящей монографии.

Таким образом, полное отсутствие фактов РИНГ для малых доз рентгеновского и γ-излучения в опытах in vitro еще раз указывает нам, что увеличенный уровень цитогенетических повреждений в лимфоцитах ранее облученных в подобных дозах людских когорт свидетельствует либо о недостатках дозиметрии (наличии значительно больших доз), либо перманентном действии инкорпорированных радионуклидов, либо, что наиболее вероятно, о методических погрешностях или недоучете нерадиационных факторов.

Если в опытах in vitro никто не смог зарегистрировать РИНГ при малых дозах, то откуда ей взяться при подобных дозах in vivo, тем более с учетом заведомо меньших (в крайнем случае — таких же¹⁴⁷) эффектов in vivo по сравнению с in vitro.

Несмотря на сказанное, РИНГ при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ в отдельных случаях все же была обнаружена. Первая категория подобных работ связана с облучением in utero, когда для детей регистрировалась повышенная частота различных генетических аномалий и раков. Такие данные получены как в лабораторных опытах на мышах (100 мГр), так и в широко известных исследованиях частоты раков и лейкозов у детей, матери которых подвергались радиографическим исследованиям в течение беременности (дозы порядка 10–20 мГр).

Однако переносить закономерности, выявленные для крайне чувствительных к самым различным воздействиям (токсическим и генотоксическим) клеток зародыша и эмбриона на ситуацию с клетками уже вышедшего из утробы организма неправомерно. Данные in utero не служат каким-либо доказательством вездесущности РИНГ в том числе при малых дозах радиации с низкой ЛПЭ для всех клеток и организмов.

Но помимо РИНГ in utero, мы нашли среди сотен публикаций пять биологических объектов, для которых данный феномен индуцировался и малыми дозами радиации тоже. Оказалось, что все эти объекты характеризуются теми или иными аномалиями, дефектами либо нестабильностью. Поэтому мы назвали такие работы «кажущиеся исключения». Кратко представим основные данные, которые являются весьма важными.

Линия TK6 лимфобластоидных клеток характеризовалась впечатляющим спектром исходных дефектов в репарации ДНК (дефицит по эксцизионной репарации, по рекомбинационной репарации и по репарации двойных разрывов). Двумя группами авторов была продемонстрирована РИНГ после облучения в дозах 50 и 100 мГр.

HPV-G кератиноциты человека, иммортализованные вирусом папиломы, на которых проведены известные эксперименты по выявлению нестабильности генома при дозах γ-излучения начиная от 5–10 мГр (в том числе и как «эффекта свидетеля»; единственная группа авторов во главе с К. Мазерсилл). Для этих клеток характерна высокая, аномальная радиочувствительность, причем весьма варьирующая от линии к линии.

Клетки HeLa, исходно выведенные из рака шейки матки человека. Раковые клетки характеризуются аномально высокой спонтанной нестабильностью и, как правило, повышенной радиочувствительностью. В работах И.И. Пелевиной с сотрудниками (1991–1996 гг.) показана РИНГ после облучения клеток HeLa в том числе в дозах 0,1 и 0,2 Гр.

Клетки ооцитов китайского хомячка (CHO) в единственной работе 2007 г. аргентинских исследователей. Как следует из первичного материала этой работы, изученная линия также характеризовалась аномально высокой радиочувствительностью (2-3-х-кратное повышение частоты микроядер сразу после облучения в столь малых дозах как 10 и 50 мГр; при таких же дозах индуцировалась и нестабильность генома).

Мыши линии BALB/c. Повышенная радиочувствительность этих мышей-альбиносов широко известна, и данные животные не являются нормальным экспериментальным объектом. Двумя группами авторов показана индукция нестабильности генома в клетках таких мышей, облученных in vivo в дозах от 0,1 Гр.

Это все исключения из представленного нами выше правила, согласно которому для клеток без столь уж явных дефектов и заведомой генетической нестабильности никакой РИНГ при малых дозах рентгеновского и γ-излучения не индуцируется, а порог эффекта составляет порядка 0,5 Гр. Как видим, данные исключения действительно являются только «кажущимися», поскольку все объекты характеризуются дефектами. Они только подтверждают установленное нами правило.

* * *

Мы публикуем соответствующие сводки данных по дозовым зависимостям индукции РИНГ начиная с 2004 г. Годы идут за годами, кое-что нам приходится уточнять, но в наших сводных таблицах ничего существенно не меняется. Малых доз излучения с низкой ЛПЭ как не было, так и нет для доказанных эффектов РИНГ применительно к более или менее нормальным клеткам и организмам. Мы не раз докладывали результаты своих изысканий на форумах в России и на Украине¹⁴⁸. Поэтому, полагаем, основные исследователи в радиобиологическом мире этих стран знакомы с этими публикациями и доказательствами. Но никто никогда не выступил с аргументированными опровержениями в письменной форме; да и в устной все ограничивалось почти только общими словами¹⁴⁹.

Однако утверждения о РИНГ при малых дозах радиации продолжаются, как в научной и научно-популярной литературе, так и в СМИ. Более того, ситуация отчасти только обостряется, о чем свидетельствует в том числе последние международные форумы.

Но в научной литературе каждое утверждение должно быть подкреплено соответствующей ссылкой. А для рентгеновского и γ-излучения подобных работ с доказанными эффектами РИНГ при малых дозах как не было, так и нет.

* * *

Какие практически выводы можно сделать из аналитических исследований, изложенных в Книге первой настоящей монографии? Эти выводы распадаются на два направления, одно из которых может быть названо нормативным, а другое — научно-практическим.

Как изучающим малые дозы радиации, так и интерпретаторам их работ необходимо твердо уяснить, что к малым дозам излучения с низкой ЛПЭ ныне официально относят дозы до 100 мГр, ранее же относили дозы до 200 мГр, но никак не большие. Поэтому повреждения, описанные для доз порядка 0,5 и 1,0 Гр, ни в коей мере не могут быть связаны с «эффектами малых доз». Представителям государственных организаций и компетентных органов, имеющим отношение к техногенному облучению, радиационной безопасности и к составлению НРБ, следует знать, что значительный пласт отечественных работ, где декларируется исследование малых доз радиации в биологии и медицине, к таковой категории отнесены быть не могут.

Научно-практическим же направлением является вывод о том, что единственный гипотетический молекулярный механизм индукции радиогенного канцерогенеза и наследственных генетических аномалий в диапазоне доз, наиболее важном для техногенного облучения и радиационной безопасности (т.е., до 100–200 мГр), на самом деле при этих дозах отсутствует. РИНГ не показана для малых доз редкоионизирующей радиации; об этом следует говорить прямо, ибо те, кто искали в своих экспериментах порог эффекта, его и находили.

Это крайне важный научно-практический момент, поскольку имеется масса некорректно выполненных и строго недоказанных применительно к выводам работ по канцерогенезу, соматическим патологиям и трансгенерационным эффектам в различных когортах пострадавших при аварии на ЧАЭС и пр. Такие стохастические и прочие эффекты малых и наималейших доз не имеют под собой никаких фундаментальных научных оснований, кроме деклараций о возможности индукции РИНГ любыми дозами любого излучения.

Наши исследования, результаты которых наиболее подробно представлены в Книге первой монографии, устраняют фундаментальную базу для подобных деклараций.