Режим дозирования блокаторов н2-рецепторов

при хронической почечной недостаточности

Клиренс, мл\мин	Циметидин, мг	Ранитидин, мг	Фамотидин, мг
>60 30 – 60 <30	1200 1000 400	300 150 50	40 20 10

Серьезных противопоказаний к приему препарата нет. Побочные реакции наблюдаются реже, чем при использовании циметидина.

Исследования в 20 различных центрах 356 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки пока­зали, что язва заживает через 8 недель у 95,8% больных, принимающих ранитидин в дозе 150 мг два раза в день, и у 94,8% - 300 мг однократно. По данным неко­торых исследователей, применение препарата однок­ратно в 18 ч в дозе 300 мг приводит к заживлению яз­вы даже у 100% больных. Эти исследования показы­вают, что ранитидин следует назначать однократно в дозе 300 мг вечером. Это удобнее для больных, осо­бенно при проведении амбулаторного лечения. Дне­вное кислотовыделение нейтрализуется буферным действием пищи.

Ранитидин в суточной дозе 300 мг в течение 8 недель успешно применяется для лечения больных с резистентными к циметидину язвами. Однако эффектив­ное лечение обостренной язвенной болезни ранитидином, равно как и другими блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов, не гарантирует от рецидива забо­левания. Последний возникает почти у половины больных в течение 6 месяцев, если не проводилась про­филактическая терапия. Длительная (в течение 3-4 лет при дуоденальной язве и 2-3 лет при медиогастральной) поддерживающая, постоянная или преры­вистая, терапия ранитидином в дозе 150 мг на ночь уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни. Препарат предупреждает у большинства больных ре­цидив заболевания независимо от локализации язвы в то время как на фоне антацидов или плацебо язвы рецидивируют чаше. Так, при длительном примене­нии поддерживающих доз ранитидина (150 мг на ночь в течение 2 лет) рецидив дуоденальной язвы возник лишь у 18% больных, а на фоне плацебо — у 87%.

Противорецидивное лечение следует проводить злостным курильщикам; больным с длительным ана­мнезом и осложненной формой язвенной болезни; пожилым лицам, имеющим сопутствующие заболева­ния и противопоказания для хирургического лече­ния; больным, получающим длительное время стероидные гормоны и нестероидные противовоспалитель­ные препараты; больным, склонным к возникнове­нию симптоматических пептических язв (больные хроническими обструктивными заболеваниями лег­ких, циррозом печени, заболеваниями почек с почеч­ной недостаточностью, ревматоидным атритом). Остальным больным лечение проводят лишь при по­явлении рецидивов ("терапия по требованию").

Фамотидин относится к Н₂-блокаторам и как ранитидин обладает антисекретор­ным действием. Более значительна у фамотидина и продолжительность этого эффекта. Так же как рани­тидин в дозе 150 мг, фамотидин в дозе 40 мг в отно­шении антисекреторного действия при введении од­нократно в 18 ч оказался более эффективным, чем при приеме его поздно вечером. Торможение базальной секреции при раннем и позднем введении фамо­тидина продолжается соответственно 10,1 и 7,1 ч, а при введении ранитидина — соответственно 10,7 и 7,3 ч. Фамотидин не только способствует заживле­нию язвы, но и предупреждает ее рецидивы. Пролон­гированное в течение года лечение фамотидином, как и другими блокаторами Н₂-рецепторов, приводит к уменьшению числа рецидивов дуоденальной язвы с 70 до 25%, причем поддерживающая доза препарата составляет 20 мг на ночь. Эта доза препарата снижа­ет секрецию соляной кислоты и пепсина, стимулиро­ванную пентагастрином, которая остается понижен­ной в течение 12ч.

Фармакокинетика. Биодоступность препарата составляет 37-45%, препарат в крови слабо связыва­ется с белком (на 15-22%), довольно быстро распре­деляется в органах и тканях: желудочно-кишечном тракте, почках, печени, поджелудочной железе. Пре­парат биотрансформируется путем сульфооксидации: степень биотрансформации довольно индивидуальна и колеблется от 35 до 89%. Большая часть препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Степень почечного выведения прямо зависит от величины клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Т ½ у здоровых при приеме 20 мг составляет 3 ч, у больных — 19 ч, а у пожилых здоровых лиц — 7 ч. объем распределения соответственно — 434, 886 и 640 нг/мл ч. Максимальная концентрация в крови у молодых и пожилых здоровых составляла 70 и 100 нг/мл, а у больных ХПН — 120 нг/мл. Выводится фамотидин не только путем клубочковой фильтрации, но и путем канальцевой секреции. Фамотидин оказывает влияние на печеночную элиминацию диазепама и канальцевую экскрецию новокаинамида. По противоязвенной активности несколько превосходит ранитидин.

Применение. (см. страницу 26)

Синтезированы препараты четвертого и пятого поколений блокаторов Н₂-рецепторов — низатидин и роксатидин. Сравнение действия на базальную желудочную секрецию низатидина с ранитидином в оди­наковых дозах (150 мг) не выявило статистических различий. Обнаружено отчетливое язвозаживляющее действие этих препаратов. За 4-6 недель гастродуоденальная язва заживает более чем у 90% больных. Препараты четвертого и пятого поколений практи­чески лишены побочного действия.

Заслуживает особого внимания то обстоятельство, что за последние 20 лет число операций по поводу яз­венной болезни снизилось примерно в 8 раз в связи с применением блокаторов Н₂-рецепторов, которое явилось альтернативой хирургического лечения. На­пример, 10-летние наблюдения показали, что приме­нение циметидина позволило 64% больных избежать операции.

Блокаторы Н₂-рецепторов нашли применение не только при язвенной болезни, но и при других забо­леваниях, для которых характерно гиперацидное со­стояние (синдром Золлингера-Эллисона) или в пато­генезе которых гиперхлоргидрия играет определен­ную роль (терминальный рефлюкс-эзофагит, пептическая язва пищевода). У больных с рефлюкс-эзофагитом на фоне приема препаратов этой группы исчезали характерные для него клинические проявления и эндоскопические изменения. Состояние слизистой оболочки пищевода нормализовалось. Отмечен паралле­лизм между эффективностью препарата и уменьше­нием объема и скорости желудочной секреции, вре­мени рефлюкса. Эти препараты предотвращают также развитие пептической стриктуры при рефлюкс-эзофагите. Они способствуют заживлению язвы пищевода (язвы Беррета) у большей части больных.

Побочные эффекты. Гематологические нару­шения (у 1 на 100 000 больных, получавших Н₂-блокаторы) проявляются грануло- и тромбоцитопенией. При нарушении функции печени и почек возможны возбуждение, дезориентация, беспокойство, галлю­цинации, страх или депрессия, ступор или кома, осо­бенно у лиц молодого и пожилого возраста. Со сто­роны почек наблюдают преходящее снижение выделения креатинина, значительно реже — интерстициальный нефрит. Изменения эндокринной системы при применении циметидина характеризуются повы­шением уровня сывороточного пролактина, гинекомастией, галактореей, снижением либидо, числа сперматозоидов и импотенцией. Изредка препараты данной группы вызывают незначительное повыше­ние активности трансаминаз. Со стороны иммунной системы отмечают умеренную стимуляцию Т-клеточных реакций. Другие побочные эффекты единичны и требуют дальнейшего изучения.

Нежелательные побочные явления при лечении циметидином наблюдаются чаше. Ранитидин менее липофилен, с трудом преодолевает гематоэнцефалический барьер и в меньшей степени воздействует на центральную нервную систему. В отличие от цимети­дина он не влияет на концентрацию креатинина плазмы крови. Поэтому его рекомендуют больным, у которых язвенная болезнь сочетается с нарушением функции почек. Следует учитывать, что при быстром внутривенном введении препарата возможны брадикардии, гипотония, аритмия и даже остановка серд­ца.

Сведений в отношении побочных эффектов фамотидина по сравнению с другими средствами этой группы значительно меньше, так как он начал при­меняться сравнительно недавно. Нерезко выражен­ные преходящие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы чаще возника­ли при парентеральном введении препарата. В отли­чие от циметидина и ранитидина не обладает антиандрогенными свойствами и не ингибирует окисли­тельный метаболизм лекарственных средств в печени.

Циметидин оказывает угнетающее влияние на ме­таболизм многих лекарственных средств, например, антикоагулянтов, антипирина, дилтиазема, теофиллина, пропранолола, лидокаина. В эксперименте установлено, что циметидин повышает всасывание этанола и при высоких концентрациях последнего в крови (свыше 20 ммоль) ингибирует его распад, что обусловлено, видимо, торможением микросомального окисления этанола.

В отличие от циметидина ранитидин не влияет на метаболизм таких препаратов, как барбитураты, ами­допирин, мепробамат, фенотиазиновые и антигистаминовые средства, стероидные гормоны. Исходя из этого, ранитидину следует отдавать предпочтение при лечении больных язвенной болезнью в тех случаях, когда они одновременно получают эти препараты. Ранитидин не угнетает биотрансформацию антипи­рина и соответственно активность монооксигеназных ферментов печени. Поэтому он может быть рекомен­дован больным, у которых язвенная болезнь сочета­ется с поражением печени.

Ингибиторы Н+-, К+-АТФазы. Фермент Н+-, К+-АТФаза участвует в функционировании "протонного насоса" секреторных канальцев обкладочных клеток желудка, который обеспечивает синтез соляной кис­лоты. Препараты, блокирующие этот фермент, пода­вляют кислотообразование, вплоть до его полного прекращения.

Омепразол относится к группе бензимидазолов. Он является на сегодняшний день самым мощным антисекреторным агентом, при месячном курсе способствует рубцеванию дуоденальных язв по­чти в 100% случаев, отмечено рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки при ранитидинрезистентных язвах в 94,4% случаев.

Побочных эффектов при клинических испытаниях не выявлено, но в экспериментальных исследованиях большие дозы индуцировали развитие карциноидных опухолей, хотя в клинике эти данные не подтвержде­ны. Однако при лечении омепразолом у 10-20% боль­ных выявляют гиперплазию эндокринных клеток (но не дисплазию или неоплазию). Место омепразола в лечении будет окончательно определено в зависимо­сти от результатов клинических и токсикологических испытаний.

Сравнительное изучение двойным слепым мето­дом язвозаживляющего действия ранитидина и омеп­разола (ингибитора протонового насоса париеталь­ных клеток) в 33 центрах ФРГ позволило убедиться, что оба препарата достаточно эффективны при язве желудка. Заживление язвы наблюдается через 2, 4 и 8 недель у 43, 81, 95% больных на фоне омепразола и у 45, 80 и 90% — ранитидина. При дуоденальной язве отдают предпочтение омепразолу, который действует быстрее, что, видимо, связано с более выраженным подавлением этим препаратом базальной продукции соляной кислоты. Так, язва двенадцатиперстной кишки заживает через 2 нед при лечении омепразо­лом у 72% больных, ранитидином — у 59%; через 4 недели — у 96 и 92% соответственно.

Даларгин является опиоидным гексапептидом, синтетическим аналогом энкефалинов.

Даларгин ингибирует продукцию соляной кислоты в желудке, а также оказывает защитное действие на его слизистую оболочку.

По противоязвенной активности не уступает анта­гонистам Н₂-рецепторов гистамина, но лишен свой­ственных последним побочных эффектов, в частно­сти, на эндокринную систему.

Даларгин назначается внутримышечно по 1 мг 2 раза в день, курсовая доза 30-60 мг.

Проглумид — антагонист гастриновых рецепторов, уменьшает секрецию соляной кислоты и повышает резистентность слизистой оболочки желудка. Приме­няется в таблетках по 400 мг. Суточная доза состав­ляет 1200 мг. По противоязвенной активности не от­личается от блокаторов Н₂-рецепторов гистамина.