северный государственный медицинский университет
кафедра госпитальной терапии
методическая разработка для студентов 5 курса лечебного и медико-профилактического ф-тов
хронический миелолейкоз, истинная полицитемия
Составлена доц. Зверевой О.Н.
ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ
- это клональное опухолевое заболевание кроветворной системы, основным субстратом опухоли при котором являются зрелые и созревающие гранулоциты (в основном, нейтрофилы).
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ХМЛ
1. гранулоцитарный
2. гранулоцитарно-мегакариоцитарный
Согласно классификации ВОЗ 2000 г. ХМЛ обозначается как "хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph) t (9;22)(q 34;ql1), BCR/ABL +"
Филадельфийская хромосома - специфический хромосомный маркер ХМЛ, обнаруженный в клетках крови и костного мозга больных ХМЛ в 1960 г. P. Nowell и D. Handerford в г. Филадельфии. Это 22-я хромосома с укороченным длинным плечом вследствие транслокации между 9 и 22 хромосомами, когда большая часть длинного плеча 22-й хромосомы переходит на 9-ю.
В результате мутации образуется патологический опухолевый клон, содержащий клетки с филадельфийской хромосомой. Этот клон медленно увеличивается, что в течение длительного времени не проявляется никакой симптоматикой.
По мере прогрессирования заболевания и нарастания массы опухолевых клеток появляются клинические проявления заболевания: стойкий нейтрофильный лейкоцитоз различной степени выраженности со сдвигом влево до созревающих клеток, увеличение селезенки и реже- печени, симптомы опухолевой интоксикации.
В основном клоне опухоли закономерно образуются новые опухолевые субклоны, состоящие из бластных клеток, что знаменует собой переход заболевания в терминальную поликлоновую стадию (БЛАСТНЫЙ КРИЗ) со значительным увеличением количества бластных клеток в крови и в костном мозге, появлением анемии, тромбоцитопении и лейкопении, опухолевым ростом в тканях.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ХМЛ
1. В результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке возникает специфическая для ХМЛ генетическая аномалия-транслокация между 9 и 22 хромосомами-t (9;22)
2. На 22 хромосоме с укороченным длинным плечом (Ph-хромосоме) возникает новый химерный ген BCR-ABL
3. В итоге данной генной перестройки начинает образовываться цитоплазматический белок Р210 вместо нормального белка Р145, расположенного в ядре стволовой клетки.
4. Образование патологического белка Р210 приводит к повышению активности мутантной ABL-тирозинкиназы, в результате чего нарушается проведение сигналов со стороны стромального микроокружения, обеспечивающего нормальное функционирование стволовой клетки.
4. В итоге происходит:
1) увеличение пролиферативной активности мутантной стволовой клетки, что приводит к расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза
2) снижение адгезии к белкам стромы костного мозга, что ведет к циркуляции незрелых элементов гемопоэза
3) ингибирование апоптоза, что вызывает постепенное увеличение массы опухоли и выживание клеток с добавочными мутациями, приводящее к эволюции болезни
злокачественную стадию (бластный криз)
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГЛИВЕКА
ГЛИВЕК (иматиниб) - первый препарат патогенетического действия в терапии ХМЛ. Оказывает селективный ингибитор эффект по отношению к мутантной ABL-тирозинкиназе (ингибитор мутантной тирозинкиназы). Молекула гливека по величине и форме точно соответствует тому домену (АТФ-карману) в молекуле мутантной тирозинкиназы, куда обычно встраивается АТФ. Встраиваясь в этот карман вместо АТФ, гливек блокируетщ фосфорилирование тирозина, что приводит к нормализации передачи сигналов со стороны стромального микроокружения и обеспечивает нормальную жизнедеятельность ствол клетки.
Рекомендуемая доза: 400 мг/сут в хронической фазе и 600 мг/сут в фазе акселерации внутрь в капе. 1 раз в сутки длительно (1 год и более)
ОБЩИЙ АНАЛИЗ КРОВИ при ХМЛ в хроническую фазу:
ГИПЕРЛЕЙКОЦИТОЗ - более 80*10 91я вплоть до 400*10 9/л
НЕЙТРОФИЛЕЗ со сдвигом лейкоцитарной формулы влево с повышением палочкоядерных нейтрофилов,
появлением созревающих нейтрофилов: метамиелоцитов (юных), миелоцитов промиелоцитов
появлением бластных клеток (менее 10%) §
базофилия
эозинофилия - БАЗОФИЛЬНО-ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ АССОЦИАЦИЯ
относительная лимфопения и моноцитопения
анемия
тромбоцитопения или тромбоцитоз
повышение СОЭ
КАРТИНА КОСТНОГО МОЗГА при ХМЛ в хроническую фазу:
высокая клеточность костного мозга - более 350*10 9/л (при норме 50-250*10 9/л)
повышение клеток гранулоцитарного ростка более 91,5% (при норме 60-75%) за счет:
повышения клеток нейтрофильного ряда более 85% (при норме 50-70%) с повышением суммы миелобластов и промиелоцитов более 8% (при норме менее 6%)
повышения клеток базофильного и эозинофильного рядов в сумме более 6,5% (при норме 1-6%)
угнетение эритроидного ростка менее 5% (при норме 20-25%)
повышение числа мегакариоцитов (при гранулоцитарно-мегакариоцитарном варианте)
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ХМЛ в хронической фазе:
1. Сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и
2. Содержание лейкоцитов в крови более 80x10 9/л
3. Сдвиг в лейкоцитарной формуле влево с общим количеством миелобластов и промиелоцитов более 4%
4. Общая клеточность КМ более 350x10 9/л
5.Общее количество бластов и промиелоцитов в КМ - более 8%
6. Содержание клеток нейтрофильного ряда - более 85%
7. Базофильный ряд + эозинофильный ряд в КМ - более 6,5%
8. Эритроидный росток КМ - менее 5%
9.Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов повышена
10. Гиперплазия гемопоэтической ткани за счет клеток гранулоцитарного ростка (часто в сочетании с мегакариоцитарным в трепанобиоптате КМ
КРИТЕРИИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ФАЗЫ (АКСЕЛЕРАЦИИ)
1. Содержание бластных клеток в периферической крови или костном мозге 10-19%
2. Содержание базофилов в периферической крови не менее 20%.
3. Персистирующая тромбоцитопения (менее 100*10 9/л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000*10 9/л.
4. Нарастающая спленомегалия и рост числа лейкоцитов, не отвечающие на лечение.
5. Обнаружение дополнительных хромосомных аномалий.
КРИТЕРИИ БЛАСТНОГО КРИЗА ХМЛ
1. Увеличение количества бластных клеток в периферической крови или костном мозге более 20%.
2. Выявление экстрамедуллярных бластных пролифератов.
КРИТЕРИИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕМИССИИ (Хьюстон)
1. Стабилизация числа лейкоцитов периферической крови - менее 10*109/л и нормализация лейкоцитарной формулы с отсутствие незрелых форм (бластов и промиелоцитов)
2. Нормализация количества тромбоцитов менее 450 *10 9/л.
3. Исчезновение всех клинических симптомов и признаков заболевания, включая спленомегалию.
КРИТЕРИИ ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ОТВЕТА
1.Полный ответ (ремиссия)- полная элиминация клеток с Ph-xpoмосомой.
2. Частичный ответ - имеется от до 34% Ph-позитивных клеток
3. Минимальный ответ - от 35 до 90% Ph-позитивных клеток.
4. Отсутствие ответа - более 90% Ph-позитивных клеток.
Молекулярно-таргетная терапия хмл (применяется с 2000г)
Таргетная терапия — воздействие на специфические мишени на поверхности или внутри клетки, ответственные за пролиферацию опухолевой
клетки.
Имеет более высокую эффективность по сравнению с химиотерапией Мишень воздействия при ХМЛ- мутантная тирозинкиназа ( BCR-ABL).
Основные препараты:
1-я линия терапии:
1)иматиниб ( гливек) ( «Novartis») 400 мг/сут.
2-я линия терапии (применяется с 2008 г.)
1)нилотиниб (тасигна) («Novartis») 400 мг 2 раза/сут. Имеет улучшенную структуру связывания АТФ по сравнению с иматинибом и в 30 раз активнее его in vitro.
Показания - резистентность к иматинибу или его непереносимость
2)дазатиниб ( спрайсел) « Bristol- Myers Squibb» Ингибирует большее кол-во тирозинкиназ (около 50) и менее специфичен. Несколько более токсичен
Показания: резистентность к иматинибу и нилотинибу, фаза акселерации и бластный криз ХМЛ.
Высокие показатели выживаемости и большого цитогенетического ответа 5 -летняя выживаемость на МТТ — 88% (при непрерывной терапии) Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ХМЛ в настоящее время рекомендована только в тех случаях, когда молекулярная таргентная терапия неэффективна. (часто при мутации T315I, когда опухолевые клетки резистентны ко всем современным ингибиторам тироксинкиназ).
Цель молекулярно-таргетной терапии ХМЛ: достижение полного цитогенетического и молекулярного ответа к 12 месяцев терапии, что гарантирует 100% безрецидивную выживаемость.
Стандартная терапия ХМЛ.
Гидроксимочевина ( Гидреа) «Bristol-Myers Squibb» 500мг в капсулах.
Механизм действия:
• Ингибирование фермента рибонуклеотидредуктазы
• Подавление активности полимераз
Применяется в монорежиме в качестве 1ой линии XT при наличии противопоказаний к молекулярно- таргетной терапии ХМЛ
1) Ph (-) вариант ХМЛ (встречается у 2% больных)
2) Непереносимость ингибиторов тирозинкиназ или их неэффективность .
Схема применения гидроксимочевины (ГИДРЕА).
1. Доза гидроксимочевины определяется с учетом массы тела больного и кол-ва лейкоцитов в периферической крови.
2. При лейкоцитозе более 100* 109/л гидреа назначается в дозе 50 мг/кг/день.
3. Поддерживающая терапия
40-100* 109/л - 40Гмг/кг ежедневно
20-39*109/л – 30 мг/кг ежедневно
10-19* 109/л- 20 мг/кг ежедневно
5-9*109/л- 10мг/кг ежедневно
Менее 5* 109/л - временно отменяется
Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза)
-хроническое неопластическое миелопролиферативное заболевание с пролиферацией трех ростков кроветворения с повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ
1) Классический вариант - тотальная гиперплазия трех ростков кроветворения ( ПАНМИЕЛОЗ) с выраженным мегакариоцитозом редукцией жировой костной ткани вплоть до ее полного отсутствия
2) Гиперплазия эритроидного и гранулоцитарного ростков с небольшой степенью мегакариоцитоза
3) Гиперплазия эритроидного и мегакариоцитарного ростков
4) Пролиферация одного эритроидного ростка
ПОКАЗАТЕЛИ красной крови при ИП:
Количество эритроцитов-
более 6,0*10 12/л у мужчин
более 5,7*10 12/л у женщин
Содержание гемоглобина-
более 177 г/л для мужчин
более 172 г/л для женщин
Гематокрит –
более 52% для мужчин
более 48% для женщин
Тромбоциты - более 400*10 9/л
Лейкоциты - более 12*10 9/л