ГОУ ВПО ВЛАДИВОСТОКСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МЗ и СР РФ

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ  Под редакцией Е.В. Маркеловой и В.Е. Красникова

Учебное пособие (часть I)

Владивосток, 2005 

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава 1. Специфические и неспецифические факторы защиты ротовой полости.   Иммунодефицитные состояния и их проявления в ротовой полости (Е.В. Маркелова) Глава 2. Патофизиология аллергии (Е.В. Маркелова) Глава 3.  Нарушения  кислотно-основного состояния (КОС)  в полости рта (О.А. Мисюра) Глава 4. Патофизиология кальциево-фосфорного обмена: остеопороз, остеомаляция (В.Е. Красников) Глава 5.  Раневой  процесс  и  регенерация,  гнойная  рана  в стоматологии. (Е.П. Турмова) Литература

 

Глава 1. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ПРОЯВЛЕНИЯ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ. Барьерные свойства (факторы защиты) ротовой полости обеспечиваются неспецифическими и специфическими (иммунологическими) механизмами. Неспецифические факторы защиты связаны со структурными особенностями слизистой оболочки ротовой полости, защитными свойствами слюны (ротовой жидкости), а также с нормальной микрофлорой полости рта. Специфические факторы обеспечиваются функционированием Т-, В-лимфоцитов и иммуноглобулинами (антителами). Специфические и неспецифические факторы защиты взаимосвязаны и находятся в динамическом равновесии.  Механизмы местного иммунитета чрезвычайно чувствительны к воздействию различных внешних (экзогенных) и внутренних (эндогенных) факторов. При нарушении местного или общего иммунитета происходит активация микрофлоры в ротовой полости и развитие патологических процессов. Важное значение имеют экологическая обстановка, характер профессиональной деятельности, питание и вредные привычки человека. Ухудшение экологической ситуации, влияние на организм неблагоприятных факторов окружающей среды привели к росту заболеваемости населения, увеличению инфекционных, аллергических, аутоиммунных и других патологий. Изменилось и клиническое течение различных заболеваний человека, увеличился процент атипичных и стертых форм, резистентных к общепринятым методам терапии, чаще отмечается хронизация процесса. Нередко условно-патогенные микробы становятся патогенными для человека. Одновременно с этим по мере развития иммунологии становится ясно, что течение и исход практически всех заболеванияй и патологических процессов в организме в той или иной степени  зависят от функционирования иммунной системы.  Разработка новых препаратов, направленных на восстановление нарушенных звеньев иммунного ответа, а также способных мобилизировать резервные механизмы защиты, в настоящее время является актуальной. МАТЕРИАЛ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ (патофизиологические и клинические аспекты учебной темы) 1. Неспецифические факторы резистентности (защиты) ротовой полости (барьерная функция кожи, слизистых оболочек, роль нормальной микрофлоры, значение ротовой жидкости, ее гуморальных и клеточных факторов). Выделяют механические, химические (гуморальные) и клеточные механизмы  неспецифической защиты.  Механическая защита осуществляется барьерной функцией неповрежденной слизистой оболочки и кожи. Кожа и слизистые оболочки не проницаемы для большинства инфекционных агентов. Способность кожи к десквамации клеток обеспечивает механическое удаление инфекта и поврежденных клеток, а воздействие молочной кислоты и жирных кислот, содержащихся в поте и секрете сальных желез и обусловливающих низкое значение рН, оказывается губительным для большинства бактерий, за исключением Staphylococcus aureus. При неповрежденной слизистой оболочке барьерные свойства полости рта препятствуют чрезмерному размножению микроорганизмов. Роль нормальной микрофлоры: по данным различных авторов в 1 мл слюны содержание микроорганизмов составляет 5х106-5х109, преобладают анаэробные микроорганизмы. Наиболее типичными представителями нормальной микрофлоры являются α-стрептококки и Staphylococcus salivaris. Наибольшее количество микроорганизмов находится в зубной бляшке, которая на 70% состоит из микроорганизмов. Благодаря микробному антагонизму, связанному с присутствием нормальной бактериальной флоры человека, угнетается рост ряда потенциально патогенных бактерий и грибов (в полости рта, кишечнике) вследствие конкуренции за необходимые питательные вещества или выработки некоторых веществ (кислоты). При повреждении слизистых, иммунодефицитных состояниях, длительной или неадекватной антибиотикотерапии нарушается нормальный биоциноз в полости рта и облигатная микрофлора может сама служить этиологическим фактором воспалительных заболеваний, способствовать развитию кариеса и появлению неприятного запаха изо рта.  Значение ротовой жидкости. Секрет, выделяемый мукоцеллюлярным аппаратом слюнных желез, бронхов, желудка, кишечника и других органов, действует как защитный барьер, препятствуя прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам и механически удаляя их за счет движения ресничек эпителия (а также при кашле, чихании). Слюна, кроме того, что смывает микроорганизмы, действует и бактерицидно, благодаря наличию в ней биологически активных веществ (лизоцим, β-лизины, лактоферрин, муцины и др.). Очищению слизистой оболочки полости рта и поверхности зубов способствует не только ток слюны, но и чистка зубов.  Химические (гуморальные) и клеточные механизмы защиты.  К гуморальным фактором защиты относят:  Ферменты слюны. В смешанной слюне человека определяется более 60 ферментов, действие которых многообразно. Воздействуя на декстраны, находящиеся на поверхности клеток кариесогенного штамма Streptococcus mutans, и разрушая его, ферменты лишают микроорганизмы способности к фиксации и, тем самым, предупреждают возникновение кариеса зуба. Наибольшей активностью обладают ферменты, расщепляющие белки, нуклеиновые кислоты и углеводы (протеазы и гликолитические).  Лизоцим (муромидаза) – муколитический фермент. Он обнаружен во всех секреторных жидкостях, но в наибольшем количестве в слезной жидкости, слюне, мокроте. Главным источником лизоцима в ротовой полости являются эпителиальные клетки протоков слюнных желез, в меньшей степени – лейкоциты в полости рта. Суммарная активность лизоцима слюны в 4 раза выше, чем в плазме крови. Оптимум действия лизоцима регистрируется при рН 5-7. Лизоцим лизирует оболочку некоторых микроорганизмов путем расщепления муроминовой кислоты, входящей в состав их гликопептидов. Кроме того, он стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов, участвует в регенерации тканей. Естественным ингибитором лизоцима является гепарин. Лизоцим чувствителен к действию кислот, оснований и ультрафиолетовых лучей. Защитная роль лизоцима, как и других ферментов слюны, может проявиться в нарушении способности микроорганизмов фиксироваться на поверхности слизистой оболочки рта или поверхности зуба.  Бета-лизины – бактерицидные факторы, проявляющие наибольшую активность в отношении анаэробных и спорообразующих аэробных микроорганизмов.  Комплемент–  система сывороточных белков (около 20 белков). Комплемент представляет собой систему высокоэффективных протеаз, которые последовательно активируются за счет отщепления или присоединения пептидных фрагментов, что в конечном итоге приводит к образованию мембран-атакующего комплекса С5-С9, способного лизировать бактерии. Комплемент (его С3в, С5в - компоненты) участвует в опсонизации бактерий, вирусов,  что приводит к усилению фагоцитоза. Компоненты комплемента (С3а, С5а) обладают хемотаксической активностью, способствуя направленному движению клеток, участвуют в регуляции гуморального звена иммунитета. Выделяют три механизма активации системы комплемента: классический (начинается с С1), альтернативный (начинается с С3) и  лектиновый - с образованием различных продуктов расщепления. В каскаде активации комплемента по классическому пути участвуют три основные единицы: 1) узнающая (С1, состоящая из субкомпонентов С1g, С1r, С1s и С1L); 2) активирующая (С4, С2, С3); 3) мембран-атакующая (С5, С6, С7, С8, С9). Активация системы комплемента по классическому пути происходит под воздействием иммунных комплексов, содержащих IgG1, IgG2, IgG3, IgM. Индукторами альтернативного пути активации системы комплемента могут служить агрегированные теплом IgA, IgM, IgG; система пропердина; полисахариды (зимозан), эндотоксины грамотрицательных бактерий, инсулин, высокомолекулярный декстран, яд кобры и др.. Биологические эффекты системы комплемента включают: 1) цитолиз и бактерицидность, 2) образование анафилатоксинов в виде С3а и С5а, 3) хемотаксическое действие С3а и С5а на нейтрофилы, моноциты и эозинофилы, 4) обеспечение компонентами С3b и С4b адгезии, опсонизации и фагоцитоза, 5)  солюбилизация иммунных комплексов комплиментов ( что не дает им возможность фиксироваться на клеточной поверхности). Кроме того, система комплемента представляет собой важный фактор естественной резистентности против вирусной инфекции. Противовирусное действие комплемента обусловлено лизисом вируса за счет фрагментов от С6 до С9, агрегацией вирусов, опсонизацией и фагоцитозом, блокадой вирусных лигандов для соответствующих рецепторов клеточной мембраны, блокадой пенетрации вируса в клетку. Однако сам по себе комплемент не способен инактивировать пораженную вирусом клетку. Благодаря наличию на клетках рецепторов к таким компонентам комплемента как C1q, С3 и С5 опосредуются многие механизмы неспецифической резистентности. И, наконец, система комплемента через С3, фактор В и бета-1Н оказывают регуляторное действие на Т-систему и В-лимфоциты, повышая их цитолитическую активность.   Выраженные нарушения системы комплемента характерны для острых бактериальных и вирусных инфекций, аутоиммунной гемолитической анемии, иммунной тромбоцитопении, гломерулонефрита, красной волчанки, сывороточной болезни и т.д. Функциональные дефекты системы комплемента приводят к тяжелым рецидивирующим инфекциям (пневмонии, стоматиты) и патологическим состояниям, обусловленным иммунными комплексами, способствуют развитию кариеса.  Интерфероны– антивирусные цитокиты, синтезируемые лейкоцитами (22 разновидности интерферона-α), фибробластами (интерферон-β) и лимфоцитами   (Th1, натуральные киллеры –-интерферон-γ). Все типы интерферона оказывают противовирусный, иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты. При вирусной инфекции они секретируются в межклеточное пространство, где связываются с рецепторами соседних незараженных клеток, образуя барьер из неинфицированных клеток вокруг вирусной инфекции, чтобы ограничить ее распространение. Интерферон способен блокировать репликацию ДНК и РНК-вирусов. Интерферон- α подавляет соединение вирусной РНК с рибосомами клетки.  Кроме  противовирусного эффекта интерферон оказывает  иммунорегулирующее действие. Интерферон-α увеличивает продукцию иммуноглобулинов, усиливает ответ В-лимфоцитов на ИЛ-4,6; усиливает фагоцитоз. Интерферон-γ, напротив, угнетая продукцию ИЛ-4 и ИЛ-10, способствует снижению активности гуморального иммунитета и продукции IgE. Интерферон-γ усиливает клеточно-опосредованный иммунный ответ и реакции гиперчувствительности замедленного типа, цитотоксическую активность естественных киллеров. Клеточные факторы неспецифической защиты. Они представлены фагоцитозом и системой натуральных киллеров: фагоцитоз – это филогенетически наиболее древняя форма неспецифической защитной реакции организма. В смешанной слюне человека всегда обнаруживаются лейкоциты, лимфоциты, попадающие в полость рта через эпителий десневых карманов. Ведущую роль в фагоцитозе играютнейтрофильные гранулоциты и макрофаги. Индуцируют фагоцитарную активность микроорганизмы, их токсины, иммунные комплексы, цитокины (ИЛ-8 и др.). Ряд компонентов слюны (оксидаза, калликреин, кинины и др.) обладают выраженной хемотаксической активностью, благодаря чему регулируют миграцию лейкоцитов в полость рта.  Всем фагоцитам присущи следующие функции: миграция и хемотаксис, адгезия и фагоцитоз (образование фагосомы, фаголизосомы), цитотоксичность, секреция гидролаз и других биологически активных веществ, что в норме завершается лизисом поглощенных бактерий (завершенный фагоцитоз). Нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты) – короткоживущие клетки, способные к хемотаксису и фагоцитозу. В результате стимуляции поверхности нейтрофилов в них происходит вспышка окислительных реакций (респираторный взрыв) и накапливается большое количество активных метаболитов кислорода (Н2О2, гидроксильный радикал и др.), а также гидролитических ферментов, разрушающих микроорганизмы. Фагоцитоз облегчается присутствием в среде ионов кальция и магния и хорошей оксигенацией.  Стимуляция поверхности нейтрофила или моноцита связана со значительным увеличением их метаболической активности – метаболической или дыхательной вспышкой. Потребление кислорода возрастает в несколько раз, значительно повышается окисление глюкозы через гексозомонофосфатный путь. Почти весь дополнительно поглощенный кислород превращается в супероксид или его анион, обладающий выраженным бактерицидным действием. Кроме того, гранулы нейтрофилов содержат низкомолекулярные катионные полипептиды и катионные белки, лизоцим, лактоферрин и широкий спектр гидролаз, достаточный для деградации всех или многих липидов, полисахаридов и белков бактерий, что приводит к их значительной деструкции в считанные часы. Однако бактерии, особенно инкапсулированные, имеют поверхность, к которой клетки трудно прикрепляются, что делает их устойчивыми к фагоцитозу. В этом случае компоненты комплемента (особенно, С3b) и специфические антитела могут покрывать поверхность бактерий, облегчая прикрепление и поглощение их фагоцитами. Опсонизирующая активность свойственна в основном IgG. Эти антитела взаимодействуют с бактериями с помощью специфических участков в Fab-областях и прикрепляются к поверхности нейтрофилов через Fc-фрагменты. Нейтрофилы, пришедшие в очаги микробной колонизации, продуцируют ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8 и ИФН-α, увеличивая локальный уровень цитокинов и поддерживая тем самым интенсивность клеточного ответа на патоген.   Кроме того, нейтрофильные фагоциты выделяют протеолитические ферменты типа коллагеназы, эластазы, катепсинов D и E, участвуют в резорбции рубцовых изменений слизистой оболочки, фиксации иммунных комплексов на базальных мембранах капилляров. Активированные нейтрофилы потенциально цитотоксичны для окружающих клеток. При высокой плотности нейтрофилов на единицу объема ткани наступает их самоактивация и образование очагов инфильтрированной ткани (абсцессы, фурункулы). Дефекты фагоцитарной системы существенно снижают естественную резистентность организма. Они проявляются в сочетании с иммунными нарушениями. Выделяют несколько вариантов этих дефектов: 1. Снижение продукции или ускоренный распад гранулоцитов, что характерно для хронического агранулоцитоза с аутосомно-рецесивным типом наследования, гиперспленизма, сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, лекарственной аллергии. Это проявляется периодическими нейтропениями и моноцитопениями, при которых отмечается повышение температуры тела, общее недомогание, головная боль, пиогенные инфекции, изъязвление слизистой оболочки полости рта и другие осложнения, представляющие угрозу для жизни больного.

2. Нарушение подвижности и хемотаксиса гранулоцитов, что наблюдается при циррозе печени, ревматоидном артрите (хемотаксис тормозят иммунные комплексы), сахарном диабете, кандидозе слизистых и кожи (нарушение полимеризации актина и метаболизма АТФ). В некоторых случаях нарушение хемотаксиса и фагоцитоза связано с наследственным дефектом особого вида белка (GP110), вследствие чего больные становятся чувствительными, главным образом, к бактериальным инфекциям.

3. Нарушение адгезивных свойств (опсонизации), что может быть связано с отсутствием мембранного гликопротеина, влияющего на адгезию нейтрофилов, дефектом системы пропердина и дефицитом потребления комплемента. Это проявляется частыми инфекциями: отитами, периодонтитами, пневмониями. 4. Нарушение внутриклеточного процесса переработки антигена может быть обусловлено замедленным образованием или отсутствием специфических гранул в нейтрофилах, что сопровождается подавлением их бактерицидных свойств. Причинами недостаточности бактерицидных свойств могут быть врожденный дефицит миелопероксидазы в первичных гранулах нейтрофилов и макрофагов и отсутствие лизоцима, что может проявляться кандидозом и бактериальным инфекциям ротовой полости. 5. Нарушение процессов переваривания (незавершенность фагоцитоза). Необходимое условие процесса внутриклеточной бактерицидности – это постоянная продукция гранулоцитами и моноцитами перекиси водорода и оксида азота. В противном случае фагоцитоз происходит, как правило, нормально, но возбудители не перевариваются и сохраняют свои свойства. В результате возникают тяжелые рецидивирующие инфекции: дерматит, стоматит, глоссит, деструктивные процессы в легких, гепатоспленомегалия. В пораженных органах и тканях обнаруживаются гранулематозные изменения, иногда с абсцедированием. Система натуральных киллеров (NK-клеток). Это естественные, натуральные или природные киллеры. Основными дифференцировочными рецепторами этих клеток являются CD16 и CD56. Они относятся к большим гранулярным лимфоцитам или моноцитам и оказывают неспецифическое токсическое действие на клетки некоторых опухолей и инфицированных клеток. Они функционируют преимущественно как эффекторы противовирусного и противоопухолевого иммунитета.      2. Иммунные факторы защиты в полости рта. Последнее десятилетие характеризуется бурным развитием новой области клинической иммунологии – иммунологии полости рта. Этот раздел развивается на основе учения о местном иммунитете слизистых оболочек рта.        Иммунитетом называется способность макроорганизма избирательно (специфически) реагировать на попавшие в него антигены. Главным фактором специфической гуморальной антимикробной защиты являются иммунные гаммаглобулины (иммуноглобулины). Иммуноглобулины – защитные белки сыворотки крови или секретов, обладающие функцией антител и относящиеся к глобулиновой фракции белков. Различают 5 классов иммуноглобулинов: M, A, G, E, D. Из указанных классов в полости рта наиболее широко представлены IgA, IgG, IgM. Следует отметить, что соотношение иммуноглобулинов в полости рта иное, чем в сыворотке крови и экссудатах. Если в сыворотке крови человека, в основном, представлены IgG, IgA в 2-4 раза меньше, а  IgM  содержится в небольшом количестве, то в слюне уровень IgA может быть в 100 раз выше, чем концентрация IgG. Эти данные позволяют предположить, что основная роль в специфической защите в слюне принадлежит иммуноглобулинам класса А. Соотношение IgA, IgG, IgМ в слюне составляет около20:3:1. IgA представлены в организме двумя разновидностями: сывороточными и секреторными. Сывороточный IgA по своему строению мало чем отличается от IgG и состоит из двух пар полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Секреторный IgA устойчив к действию различных протеолитических ферментов. Существует предположение о том, что чувствительные к действию ферментов пептидные связи в молекулах секреторного IgA закрыты вследствие присоединения секреторного компонента. Эта устойчивость к протеолизу имеет важное биологическое значение. В происхождении секреторных иммуноглобулинов значительная роль отводится местному синтезу. Секреторный компонент IgA продуцируется клетками серозного эпителия слюнных желез. Подтверждением правильности такого заключения служат различия в структуре и свойствах сывороточного и секреторного IgA, отсутствие корреляции между уровнем сывороточных иммуноглобулинов и содержанием их в секретах. Кроме того, описаны отдельные случаи, когда при нарушении продукции сывороточного IgA (например, резкое увеличение его уровня при А-миеломе, диссеминированной красной волчанке) уровень IgA в секретах оставался нормальным.  Иммуноглобулин класса А синтезируется в плазматических клетках собственной пластинки слизистой оболочки и в слюнных железах. Из других иммуноглобулинов, синтезируемых местно, IgM преобладает над IgG (в сыворотке крови обратное соотношение). Имеется механизм избирательного транспорта IgM через эпителиальный барьер, поэтому при дефиците секреторного IgA уровень IgM в слюне возрастает. Уровень IgG в слюне низок и не изменяется в зависимости от степени дефицита IgA или IgM. У лиц, устойчивых к кариесу, определяется высокий уровень IgA и IgM. В выяснении вопроса о механизме синтеза секреторных IgA важное значение имеет исследование с помощью люминесцирующих антисывороток. Установлено, что IgA и секреторный компонент синтезируются в разных клетках: IgA – в плазматических клетках собственной пластинки слизистой оболочки рта и других полостей организма, а секреторный компонент – в эпителиальных клетках. Для попадания в секреты IgA должен преодолеть плотный эпителиальный слой, выстилающий слизистые оболочки. Опыты с люминесцирующими антиглобулиновыми сыворотками позволили проследить процесс секреции иммуноглобулина. Оказалось, что молекула IgA может проходить этот путь как по межклеточным пространствам, так и через цитоплазму эпителиальных клеток. Секреторный  IgA  обладает выраженной бактерицидностью, антивирусными и антитоксическими свойствами, активирует комплемент, стимулирует фагоцитоз, играет решающую роль в реализации резистентности к инфекции.  Одним из важных механизмов антибактериальной защиты полости рта является предотвращение с помощью IgA прилипания бактерий к поверхности клеток слизистых оболочек и эмали зубов. Обоснованием указанного предположения служит то, что в эксперименте добавление антисыворотки к Str. mutans в среде с сахарозой препятствовало их фиксации на гладкой поверхности. Методом иммунофлюоресценции на поверхности бактерий при этом были выявлены  IgA. Из этого следует, что ингибирование фиксации бактерий на гладкой поверхности зуба и слизистой оболочке рта может быть важной функцией секреторных IgA-антител, предупреждающих возникновение патологического процесса (кариеса зубов). IgA инактивирует ферментативную активность кариесогенных стрептококков. Таким образом, секреторные IgA защищают внутреннюю среду организма от различных агентов, попадающих на слизистые оболочки, чем предотвращает развитие воспалительных заболеваний слизистой оболочки ротовой полости. Другой путь появления иммуноглобулинов в секретах – поступление их из сыворотки крови: IgA и IgG поступают в слюну из сыворотки в результате транссудации через воспаленную или поврежденную слизистую оболочку. Плоский эпителий, выстилающий слизистую оболочку рта, действует как пассивное молекулярное сито, благоприятствующее проникновению  IgG. В норме этот путь поступления ограничен. Установлено, что сывороточные IgM в наименьшей степени способны проникать в слюну.  Факторами, усиливающими поступление сывороточных иммуноглобулинов в секреты, являются воспалительные процессы слизистой оболочки рта, ее травма. В подобных ситуациях поступление большого количества сывороточных антител к месту действия антигена является биологически целесообразным механизмом усиления местного иммунитета. Благодаря тесному взаимодействию факторов специфической (иммунитет) и неспецифической (естественной) резистентности, организм, в том числе, и полость рта, надежно защищается от инфекционных и неинфекционных патогенных факторов внешней и внутренней среды. Клеточные механизмы иммунной защиты опосредуются, в основном, Т-лимфоцитами и макрофагами, которые расположены в подслизистом слое и входят в состав МАЛТ (мукозоассоциированной лимфоидной ткани). T-хелперы I порядка (CD4, Th I) синтезируют ИФН-γ, привлекают в очаг воспаления активированные макрофаги и опосредуют развитие гиперчувствительности замедленного типа. Существенную защитную роль играют CD8 (цитотоксические) лимфоциты, реализующие контактную цитотоксичность (за счет продукции перфоринов и гранзимов). Т-хелперы второго (Th II) порядка (CD4) обеспечивают активацию В-лимфоцитов и продукцию антител. 3. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния (классификация, этиология, патогенез) Иммунодефициты – нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Иммунодефициты вызывают особый интерес, поскольку им сопутствуют многие патологические процессы, но распознаются они гораздо реже, чем встречаются. Единой общепринятой классификации иммунодефицитов на сегодня не существует. Разные авторы пытаются их классифицировать по нескольким принципам. В частности, по происхождению различают первичные (генетически обусловленное нарушение продукции антител и/или Т-лимфоцитов) и вторичные (возникающие в связи с инфекциями, инвазиями, опухолями, старением, травмой, стрессом и т.д.). В зависимости от уровня нарушений и локализации дефекта различаютгуморальные (50-70%), клеточные (5-10%) и комбинированные (10-25%) иммунодефициты, кроме этого выделяют недостаточность фагоцитоза, недостаточность системы комплемента, недостаточность натуральных киллеров, нарушения системы цитокинов. Классификация иммунодефицитов, принятая ВОЗ, учитывает три принципа. Первый принцип классификации основан на преимущественном поражении В- или Т-звена иммунной системы: 1) иммунодефициты, обусловленные преимущественным нарушением продукции антител (В-звено); 2) иммунодефициты, обусловленные преимущественным нарушением Т-звена иммунной системы. 3) комбинированные иммунодефицитные состояния (ИДС); 4) недостаточность фагоцитоза; 5) недостаточность системы комплемента. Второй принцип классификации учитывает этиологию и патогенез:  1) иммунодефициты, обусловленные отсутствием или резким нарушением клеточных популяций или субпопуляций (стволовой, Т- и В-клеток) и обмена веществ; 2) иммунодефициты, возникающие вследствие нарушений механизмов иммунорегуляции.   Третий принцип классификации учитывает наличие дефектов хелперной или супрессорной функции Т-лимфоцитов и макрофагов: 1) иммунодефициты, связанные с изменением хелперного потенциала; 2) иммунодефициты, связанные с изменением супрессорного потенциала. Первичные иммунодефициты, обусловленные нарушением гуморального звена иммунной системы, включают транзиторную гипогаммаглобулинемию новорожденных, болезнь Брутона, селективный дефицит классов (например, IgA, IgG, IgM) и субклассов иммуноглобулинов (например, IgG2). Основные Т-клеточные иммунодефициты: синдром Незелофа (французский тип ИДС), недостаточность аденозин-дезаминазы, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы, необходимых для процессов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов, синдром Ди Джордже и т.д.  Гораздо чаще встречаются комбинированные иммунодефициты: швейцарский тип гипогаммаглобулинемии, синдромы Луи-Бар (ИДС в сочетании с атаксией – телеангиэктазией), Вискотта-Олдрича (в сочетании с тромбоцитопенией, экземой, спленомегалией), «голых лимфоцитов» (на мембране лимфоцитов и макрофагов отсутствуют HLA-антигены II и/или I классов) и т.д. Однако следует помнить о том, что при комбинированных иммунодефицитах ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток. Нарушения В-звена иммунной системы обусловлены как недостаточностью самих В-клеток, так и нарушением Th II типа или активацией Th I лимфоцитов. В зависимости от тяжести дефекта, в разной степени выражена предрасположенность к бактериальным и вирусным инфекциям, грибковым заболеванием.  В основе врожденных форм иммунодефицитов лежит генетический дефект, который реализуется как на стадии стволовой клетки, так и в период ее дифференцировки на Т-лимфоцит и В-лимфоцит, а также при созревании плазматической клетки. Основное значение имеют функциональные и структурные нарушения вилочковой железы и аномалии хромосом, прежде всего, 11-й, 12-й и 14-й. Возможны генетические дефекты мембранных структур, а это нарушает процессы антигенного распознавания, клеточной кооперации и передачи сигнала в иммунном ответе. Нередко встречается сочетание первичных иммунодефицитов с расстройствами аутоиммунного характера, аллергическими и лимфопролиферативными заболеваниями.    Вторичные иммунодефициты возникают вследствие какого-либо заболевания (инфекции, инвазии, опухоли), после анестезии и хирургической операции, после спленэктомии, ожогов, при уремии и нарушении обмена веществ (сахарный диабет), при истощении, после приема некоторых лекарственных препаратов и т.д. Целый ряд иммунодефицитов может быть обусловлен внутриутробной инфекцией. Например, вирус коревой краснухи может привести к развитию иммунодефицита в виде гиперпродукции IgM или селективного дефицита  IgA. Цитомегаловирусная инфекция обусловливает развитие тяжелого комбинированного иммунодефицита. Вторичные иммунодефицитные состояния – нарушения иммунной системы, развивающиеся в  антенатальном, перинатальном, постнатальном периоде или у взрослых, не являются результатом генетических дефектов.  Среди вторичных иммунодефицитных состояний (ВИДС) выделены три формы: 1) приобретенная; 2) индуцированная; 3) спонтанная. Наиболее ярким примером приобретенной формы вторичного иммунодефицита является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), развивающийся в результате поражения иммунной системы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Индуцированная форма вторичного иммунодефицита возникает в результате конкретных причин, вызвавших ее появление: рентгеновское излучение, цитостатическая терапия, применение кортикостероидов, травмы или хирургического вмешательства, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевание печени, почек, злокачественные новообразования). Спонтанная форма вторичного иммунодефицита характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунной реактивности. Клинически она проявляется в виде хронических, часто рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов ротовой полости, бронхолегочного аппарата, придаточных пазух носа, урогенитального и желудочно-кишечного тракта, глаз, кожи, мягких тканей, вызванных оппортунистическими (условно-патогенными) микроорганизмами. Поэтому хронические, часто рецидивирующие, вялотекущие, трудно поддающиеся лечению традиционными средствами воспалительные процессы любой локализации у взрослых рассматриваются как клинические проявления вторичного иммунного дефицита. Кроме инфекционного синдрома проявлениями ИДС могут быть аллергический, аутоиммунный и лимфопролиферативный синдромы.  В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой вторичного иммунодефицита. При вторичных иммунодефицитах нарушается функция различных звеньев иммунной системы: фагоцитарного, Т- и В-клеточного, системы комплемента,  натуральных киллеров, системы цитокинов. Поэтому, в зависимости от формы вторичного иммунодефицита, необходимо выбирать план обследования и лечения больного.   По выявляемости дефектов в иммунном статусе лабораторными методами больных можно разделять на три группы: 1) Имеются клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными изменениями в параметрах иммунного статуса; 2) Имеются только клинические признаки иммунологической недостаточности без конкретно выявленных изменений в параметрах иммунного статуса; 3) Имеются только конкретные изменения в параметрах иммунного статуса без клинических признаков иммунной недостаточности. Вопрос о выборе конкретного иммуномодулирующего лекарственного средства и необходимости его включения в комплекс патогенетической терапии, назначаемой по поводу основного заболевания, должен решаться врачом-иммунологом с учетом клинических проявлений иммунной недостаточности и выявленных дефектов в параметрах иммунного статуса. Наиболее выраженные нарушения иммунной системы проявляются при первичных иммунодефицитах. Их обнаруживают, главным образом, у детей первого года жизни, хотя явные признаки заболевания у них не выявляются. В целом, как для первичных, так и вторичных, иммунодефицитов характерны следующие проявления: 1. Инфекционные осложнения. Снижение резистентности к инфекциям – один из ранних признаков иммунологической недостаточности. «Входными воротами» инфекции служат так называемые контактные поверхности организма: кожа, слизистые оболочки ротовой полости, дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. Клинически это может проявляться септицемией с гнойным поражением кожи, менингитом, артритом, энцефалитом, стоматитом, хроническим энтероколитом с явлениями токсикоза, отитом, синуситом, что свидетельствует о недостаточности антителообразования. 2. Желудочно-кишечные расстройства. Иммунодефицитам наиболее часто сопутствуют мальабсорбция (сочетание гиповитаминоза, анемии, гипопротеинемии, обусловленное нарушением всасывания в тонком кишечнике) и расстройства пищеварения. Значительную роль играют инфекции желудочно-кишечного тракта, развивающиеся на фоне снижения защитных свойств секреторного IgA и бактерицидного действия IgM. 3. Опухоли. При иммунодефицитах чаще, чем обычно, встречаются лимфопролиферативные заболевания, тимомы, чему способствуют онкогенные вирусы, нарушение функции иммунологического надзора, дефекты механизмов регуляции и генетического контроля иммунного ответа. 4. Аллергические реакции. Значительная часть иммунодефицитов сопровождается проявлением аллергии. Это обусловлено тем, что дефект механизма иммунорегуляции приводит к нарушению иммунологической защиты от аллергена.  5. Иммунодефицитам также сопутствуют аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемия, хронический активный гепатит, миастения. 6. Гематологические нарушения. Вначале отмечается снижение содержания лимфоцитов, особенно, при нарушении клеточного звена иммунитета, а в дальнейшем – нейтропения, эозинофилия, анемия и тромбоцитопения аутоиммунного генеза. Если наряду с комбинированными иммунодефицитом в патологический процесс вовлекается костный мозг, то летальный исход наступает быстро и в более ранние сроки заболевания. 7. Отдельные формы иммунодефицитов часто сочетаются с пороками развития (гипоплазия клеточных элементов хряща и волос, а также эктодермальная дисплазия). Кардиоваскулярные пороки наиболее часто встречаются при синдроме Ди Джордже. 4. Клинико-лабораторные проявления иммунодефицитных состояний в полости рта  Одним из проявлений иммунодефицитного состояния в полости рта является кариес зубов. Это самое распространенное заболевание человека. Кариесом зубов поражено почти все взрослое и детское население. Около 90% населения нуждается в лечении этой патологии зубов. Многочисленными клинико-экспериментальными исследованиями установлено, что воздействие комплекса неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов (перенесенные заболевания, особенно, инфекционной природы, нарушение питания, длительные стрессы, производственные интоксикации, неблагоприятные климатогеографические и геохимические условия) вызывает угнетение иммунореактивности организма, что обусловливает развитие иммунодефицитного состояния в полости рта и способствует развитию кариеса. Характерно, что заболеваемость кариесом зубов зависит не столько от характера перенесенного заболевания, сколько от его тяжести, определяющей выраженность иммунодефицитного состояния в целом и в полости рта – в частности. Выявлена прямая зависимость между иммунореактивностью, неспецифической резистентностью организма и интенсивностью кариозного процесса. Это подтверждают как экспериментальные исследования, так и клинические наблюдения.  Иммунодефицитное состояние в полости рта усиливает образование зубного налета – белой мягкой субстанции, локализующейся в области шейки зуба или на всей его поверхности, легко снимающейся зубной щеткой. Как известно, уже с момента прорезывания зуба на его поверхности постоянно происходят два противоположных процесса: 1) отложение на поверхности преципитата ротовой жидкости и микроорганизмов; 2) исчезновение зубных отложений и самой зубной ткани вследствие истирания (жевательная поверхность зуба) и самоочищения. На образование зубного налета существенное влияние оказывают ряд факторов (анатомическое строение зуба и его поверхностная структура, пищевой рацион, состав слюны и десневой жидкости, наличие пломб и протезов), но, прежде всего, микроорганизмы полости рта. Без них зубной налет не образуется. Основные стадии образования зубного налета:

• образование на поверхности зубов тонкой пленки из протеинов, содержащихся в слюне;

• неспецифическое, обратимое закрепление отдельных бактерий на внешней поверхности протеиновой пленки;

• специфическое, необратимое взаимодействие так называемых адгезинов закрепившихся бактерий и содержащихся в пленке молекул-рецепторов;

• закрепление новых и размножение уже закрепившихся бактерий;

• выделение полисахаридов в процессе жизнедеятельности закрепившихся бактерий и «разрастание» бактериального налета.

Так образуется пространственно структурированное объединение различных штаммов микроорганизмов, которое закрепляется на поверхности зубов и продолжает свое существование во внеклеточной матрице, состоящей из полисахаридов, выделяемых ими в процессе своей жизнедеятельности. Кариозные повреждения твердых тканей зубов начинают образовываться сразу после того, как ускоренное селективное размножение ацидогенных микроорганизмов (Streptococcus mutans и Streptococcus sorbinus) приводит к необратимому нарушению равновесия, установившегося между различными бактериями, которые входят в состав микрофлоры бактериального налета. В 1 мг вещества зубного налета содержатся до 2,5 млн. микробных клеток. Образование зубного налета происходит с участием «приклеивающихся» к поверхности зуба инфицированных микроорганизмами эпителиальных клеток, преципитации внеклеточных полисахаридов и гликопротеинов слюны, образующихся при разрушении бактерий. При отложении в зубном налете неорганических веществ наблюдается его минерализация с образованием зубного камня.  В зубном налете содержится большое количество различных бактерий и грибов, но доминируют кариесогенные стрептококки и лактобактерии. В процессе их жизнедеятельности (рост микробных колоний в зубном налете подобен их росту на агаре) образуется значительное количество органических кислот: уксусной, молочной, муравьиной и пропионовой, непосредственно контактирующих с минеральными веществами эмали. В частности, ионы водорода, накапливающиеся в зоне длительного источника кислотообразования (что наблюдается при нарушении микроэкологического равновесия в полости, индуцированном иммунодефицитным состоянием), соприкасаются с апатитами и растворяют их. Растворение может быть равномерным, если кислотообразование на поверхности эмали происходит достаточно активно, или неравномерным, если образовавшиеся кислоты частично нейтрализуются компонентами слюны. В силу того, что поверхностный слой эмали трудно растворим (в нем больше фторапатитов), ионы водорода по межкристаллическим пространствам попадают в подповерхностный слой, где вызывают деминерализацию. Освободившиеся ионы кальция, фосфора и других элементов выходят в ротовую жидкость. При продолжающемся образовании кислоты (рН зубного налета в области поражения снижается до 5,5-5,0) и нарастании процесса деминерализации призменные микропространства увеличиваются. В них проникают органические вещества и микроорганизмы, перенося источник кислотообразования внутрь деминерализованного участка. Таким образом, деминерализация распространяется как параллельно поверхности зуба, так и внутрь, образуя конусовидный кариозный очаг поражения. Деминерализация эмали визуально выражается в изменении ее нормального цвета на ограниченном участке и появлении пятна белого, матового, серого, светло-желтого, коричневого или черного цвета. Кариесогенные штаммы микроорганизмов становятся резистентными к антибиотикам и способны длительно существовать в глубине очага поражения, накапливать углеводы в виде полисахаридов, которые затем могут метаболизироваться в молочную и другие органические кислоты, усиливающие процессы деминерализации эмали. При прогрессировании кариеса нарушаются реминерализующие, буферные, бактерицидные и другие свойства слюны. Секреция слюны уменьшается, резко снижается содержание в ней секреторного IgA, отмечается снижение активности лизоцима и β-лизинов, но повышается активность кислой и щелочной фосфатазы и нарастает содержание молочной кислоты. Формируется «порочный круг» – иммунодефицитное состояние в полости рта нарушает микроэкологическое равновесие (дисбактериоз), что обуславливает гипосаливацию, локальное изменение свойств и состава зубного налета и ротовой жидкости, деминерализацию эмали и прогрессирующее увеличение кариесогенных штаммов микроорганизмов (стрептококков, лактобактерий), усугубляющих иммунодефицитное состояние в полости рта, а также снижающих иммунологическую реактивность и неспецифическую резистентность организма, что в конечном итоге и обуславливает прогрессирование кариозного процесса. Снижение уровня IgA, активности комплемента, возрастание активности С-реактивного белка способствуют постоянной агрессии микробов, что приводит к нарушениям функциональной активности фагоцитирующих и эпителиальных клеток, отражается на выработке ими цитокинов, влечет за собой деструктивные изменения базального эпителия, нарушая связь с подлежащей соединительной тканью. Клинически это проявляется развитием гингивита, пародонтита, стоматита. В зоне поражения пародонта увеличивается численность иммунокомпетентных клеток, особенно Th2 клеток (продуцирующих ИЛ-4,5,6,10,13), что способствует поликлональной активации В-лимфоцитов. Низкая эффективность противомикробных механизмов защиты приводит к развитию хронического воспаления с явлениями деструкции соединительной и костной ткани, а также к  росту грануляционной ткани. Недостаточность фагоцитарно-клеточной защиты в ротовой полости у больных агранулоцитозом приводит к неконтролируемому размножению микроорганизмов, токсины которых вызывают развитие некротического повреждения эпителия слизистой оболочки ротовой полости: язвенно-некротический гингивит, эрозивный стоматит. Методы оценки иммунного статуса Лабораторные тесты I уровня: 1. Определение удельного веса (%) и абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3); 2. Определение количества В-лимфоцитов (CD20, 22); 3. Определение показателей фагоцитоза - фагоцитарная активность или процент фагоцитирующих нейтрофилов - фагоцитарное число – среднее число микробов (или тест-частиц) в 1 фагоците; 4. Определение содержания иммуноглобулинов основных классов (IgM, IgG, IgA).   Лабораторные тесты  II уровня: 1. Определение субпопуляций Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4), Т-цитотоксические (CD8); 2. Опреление функциональной активности лимфоцитов – в реакции бластной трансформации на ФГА, КонА; 3. Определение цитокинов: провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-12,  ИФН), противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β), Th1 (Т-хелперов I типа) – ИЛ-2, ИФН-γ, Th2 (Т-хелперов II типа) – ИЛ-4, ИЛ-10; 4. Определение компонентов системы комплемента; 5. Определение кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов и макрофагов; 6. Исследование секреторной функции макрофагов; 7. Внутрикожная проба с туберкулином для оценки состояния Т-клеточного иммунитета; 8. Определение специфических антител, циркулирующих иммунных комплексов. 9. Определение маркеров активации иммунокомпетентных клеток. Нормаграмма основных показателей иммунного статуса представлена в табл. 1. ИММУННЫЙ СТАТУС

Показатели	Норма	Данные обследования	Показатели	Норма	Данные обследования
Лейкоциты	4-8 Г/л		CD25  абс. число	7-18% 0,06-0,4
Лимфоциты	24-30% 1800-2500		CD54  абс. число	5-25% 0,045-0,7
Фагоцитарный показатель	40-90%		CD95  абс. число	2-6% 0,02-0,05
Фагоцитарное число	3,0-5,0		Сывороточные IgA	1,21-2,64г/л
CD3  абс. число	60-80% 1,0-2,4		IgM	0,38-2,17г/л
CD22  абс. число	6-23 0,05-0,6		IgG	8,54-11,85г/л
CD16  абс. число	3-20% 0,03-0,5		ЦИК	30-50 усл.ед
CD4  абс. число	33-50% 0,6-1,7
CD8  абс. число	16-39% 0,3-1,0
Индекс  CD4/CD8	1,5-2,0

Обозначения: Фагоцитарный показатель: % лейкоцитов, поглотивших тест-частицы; Фагоцитарное число: среднее количество поглощенных частиц; CD3 лимфоциты – Т-лимфоциты;  CD22 – В-лимфоциты; CD16 – натуральные киллеры;  CD4 – Т-хелперы; CD8 – Т-лимфоциты с цитотоксической и супрессорной функцией; CD25 – активированные Т-лимфоциты с рецептором к ИЛ-2; CD54 – клетки с молекулами ICAM-I; CD95 – клетки экспрессирующие FAS-рецептор (рецептор апоптоза); ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы.

5. Общие принципы коррекции иммунодефицитов:         1. Химиотерапия и профилактика. С помощью химиопрофилактики можно значительно улучшить прогноз гипогаммаглобулинемии. Профилактическое введение антибиотиков используют только при комбинированных иммунодефицитах для предотвращения угрозы инфекционных осложнений, грибковых поражений. Обычно рекомендуют высокие дозы антибиотиков узкого спектра действия. Вопрос об иммунизации остается открытым. Кроме того, следует помнить, что при нарушениях клеточного иммунитета абсолютно исключается использование живых вакцин, так как это может привести к генерализованным процессам. 2. Заместительная терапия. Переливание крови при Т-клеточном и комбинированном  иммунодефиците связано с угрозой реакции «трансплантат против хозяина». Наиболее безопасно переливание свежей крови, которую предварительно облучают для подавления антигенных свойств лимфоцитов.  Заместительная терапия – это способ лечения гипо- и дисгаммаглобулинемии. Используются официальные препараты иммуноглобулинов – пентоглобин, октагам, иммуноглобулин человека, цитотек и другие. Вместе с тем, следует иметь в виду, что на вводимый гамма-глобулин могут возникать нежелательные реакции в виде лихорадки, тахикардии, коллапса, удушья и даже анафилактического шока вследствие наличия агрегированных форм иммуноглобулинов или выработки антител к IgA. 3. Трансплантация вилочковой железы и применение препаратов, полученных из нее (тималин, тимоген). Полагают также, что восстановить иммунологическую компетенцию организма можно с помощью пересадки лимфоидных органов и тканей, тем более что иммунодефициты сопровождаются ослаблением реакций трансплантационного иммунитета. Рекомендуется использовать тимус эмбриона, не достигшего 14 недель, т.е. до приобретения им иммунологической толерантности. Эффективной оказывается пересадка костного мозга. Дискутируется вопрос о применении стволовых клеток. 4. Введение препаратов, полученных из лимфоидной ткани. Используется фактор переноса (трансфер-фактор) – экстракт из лимфоцитов периферической крови донора. С помощью его удается стимулировать Т-клеточный иммунитет, усиливая синтез интерлейкина-2, продукцию гамма-интерферона, повышать активность киллеров. При В-клеточных иммунодефицитах используют миелопид (препарат костно-мозгового происхождения). При тяжелом комбинированном иммунодефиците обычно сочетают введение фактора переноса с пересадкой вилочковой железы. 5. При иммунодефиците, обусловленном пониженной активностью аденозиндезаминазы рекомендуется вводить замороженные эритроциты (успех в 25-30%). При дефиците пуриннуклеозидфосфорилазы эффект достигается трансплантацией костного мозга.  6. Применение иммуномодулирующих препаратов разных групп, в зависимости от выявленного дефекта (Т-, В-лимфоциты, NK-клетки, недостаточность макрофагального звена, дефицит антител и т.д.). Например, при недостаточности Т-звена иммунитета и нарушении процесса активации Th1 типа рационально применение рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкина), который связывается с рецептором на Th (CD25) и стимулирует их функциональную активность.

Глава 2. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИИ Результаты изучения эпидемиологии аллергических реакций и заболеваний в стоматологической практике указывают не только на широкое их распространение, но и на увеличение их частоты. Заболевания слизистой оболочки полости рта и языка аллергической природы диагностируются в 18-42% случаев. Кроме того, нарастает частота аллергических заболеваний у врачей-стоматологов, зубных техников, другого персонала стоматологических учреждений. Знание этиологии и патогенеза аллергических реакций позволяет врачу-стоматологу более эффективно проводить лечение и профилактику аллергических заболеваний. МАТЕРИАЛ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ (патофизиологические и клинические аспекты учебной темы) 1. Определение понятий: аллергия, аллергические реакции и заболевания, парааллергия, гетероаллергия, идиосинкразия. Аллергия (allos –другой, ergos - действие) – гиперчувствительность или повышенная чувствительность организма к веществам белковой и небелковой природы, приводящая к повреждению клеток и тканей, в основ, которой лежат иммунологические механизмы. Аллергия достаточно часто встречается в стоматологической практике. Ротовая полость может служить входными воротами для множества антигенов/аллергенов, поступающих из окружающей среды и быстро всасывающихся в местах наибольшей проницаемости слизистой ротовой полости (десневые бороздки, дно полости рта). В полости рта, как и в других слизистых оболочках, имеются ассоциированная со слизистой лимфоидная ткань (МАЛТ – Mucosa associated lymphoid tissue), макрофаги, эпителиальные и другие клетки, участвующие в реализации иммунного ответа. Участие MALT в специфическом иммунитете проявляется в продукции плазматическим клетками специфических антител, относящихся, преимущественно, к Ig A и Ig E. Ig A, проходя через эпителиальные клетки, поступает на поверхность слизистой в секреторной форме (s Ig A), которая обеспечивает антибактериальную и противовирусную защиту. Образованные  Ig E способны приводить к развитию аллергических заболеваний реагинового типа. Кроме того, в жидкости ротовой полости присутствуют     Ig M, Ig G, компоненты системы комплемента и другие факторы. Это создает условие для местных аллергических реакций. Немаловажным фактором является наличие в полости рта условно-патогенных микроорганизмов и условие для персистенции патогенных микробов, что может способствовать сенсибилизации организма. Широкое применение в стоматологии новых лекарственных препаратов (анестетики, антисептики, антибиотики, гормональные препараты), пломбировочных материалов (компоненты полимеров, сополимеры и др.), протезных конструкций, а также работа врача-стоматолога в латексных перчатках, компоненты которых являются потенциальными аллергенами, может приводить к развитию аллергических реакций и аллергических заболеваний, в том числе у медицинского персонала (профессиональная аллергия). Аллергическая реакция – ответная реакция организма на антиген, в основе развития которой лежат иммунологические механизмы. Аллергическое заболевание – болезнь, в основе развития которой лежит повреждение, вызванное иммунной реакцией на аллерген. Парааллергия (аллергоподобная, анафилактоидная реакция, ложная аллергия, псевдоаллергия) – это реакция, клинически сходная с аллергией. Она связана с выбросом БАВ (в том числе, гистамина), однако в ее основе нет иммунологического механизма  (взаимодействия антигена и антитела). Причиной развития является прямое воздействие веществ (пищевых: сыр, шоколад и т.д., лекарственных: рентгенконтрастные вещества, йод и др., холода) на клетки-мишени (тучная клетка), их активация и дегрануляция. Патохимическая и патофизиологическая стадии аналогичны с аллергическими. Гетероаллергия – это перекрестная аллергическая реакция на антиген, сходный по химической структуре с тем, который вызвал сенсибилизацию (за счет общих антигенных детерминант). Примером может служить аллергическая реакция на цефалексин у пациента с сенсибилизацией к пенициллину.  Идиосинкразия – непереносимость какого-либо вещества, чаще продуктов питания, в основе которой лежит энзимопатия (недостаточность ферментов).       2. Этиология аллергических заболеваний (классификация аллергенов и их характеристика).  Аллергены – это вещества (антигены или гаптены), способные вызывать сенсибилизацию (повышенную чувствительность в соответствии с механизмами по Джеллу и Кумбсу) и развитие аллергических реакций. По происхождению аллергены разделяют на:

• экзогенные;

• эндогенные.

К экзогенным аллергенам относят: 1). Неинфекционные: - бытовые (домашняя пыль, библиотечная пыль); - эпидермальные (перхоть, шерсть животных, перья птиц, чешуйки рыб,      хитин ракообразных); - лекарственные; - пыльцевые (пыльца растений); - пищевые (цитрусовые, шоколад, морепродукты, бобы, томаты и т.д.); - промышленные (красители, металлы и их соли, латекс, эпоксидные смолы и т.д.);  - инсектные (яд жалящих насекомых, слюна кусающих, пыль из частиц насекомых). 2). Аллергены инфекционного происхождения: - бактериальные; - грибковые; - вирусные; - протозойные. Эндогенные аллергены подразделяются на: 1) Первичные (хрусталик, мозг, коллоид щитовидной железы, ткань яичка). 2) Вторичные (комплексные, промежуточные). Бытовые аллергены – домашняя пыль, библиотечная пыль. Имеют сложный состав, основу которого составляют продукты жизнедеятельности и сам микроскопический клещ Dermatophagoidus Pteronyssinus его размер 0,2-0,3 мм, реже Dermatophagoidus Flava. Они не паразитируют на человеке, но питаются ороговевшим эпидермисом (в день 500 млн. чешуек со здорового человека). В 1 гр. домашней пыли – 10-100 клещей. Кроме того, в домашнюю пыль входят споры грибов, микроорганизмы, волокна тканей, продукты жизнедеятельности и хитин тараканов и т.д. Эпидермальные – эпидермис животных: кошек, собак, кролика, морской свинки, овцы, лошади и других, волос человека. Перо подушки – птичий эпидермис. Нужно помнить о перекрестных реакциях за счет общей антигенной структуры (при аллергии к перхоти лошади – противопоказание для введения лечебно-профилактических сывороток (противостолбнячной и т.д.)). При аллергии к перу подушки может быть реакция на мясо кур, уток.  Пыльцевые – пыльца деревьев, кустарников, злаковых, сорных трав (амброзия, полынь и т.д.). Причиной развития аллергии к пыльце – поллинозов – чаще  являются ветроопыляемые растения, т.к. пыльцы много и она очень мелкая, мельче, чем у опыляемых насекомыми (энтемофильные – яблоня, акация и т.д.).  По способу действия на иммунную систему аллергены подразделяют на полноценные и неполноценные.  Полноценные – способны к самостоятельной индукции аллергии: 1) микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности – эндотоксины, экзотоксины; 2) белки любого происхождения. Неполноценные (гаптены) – способны  индуцировать аллергическую реакцию после конъюгации с белками организма или клетками: 1. химические вещества (ртуть, мышьяк); 2. дезодорирующие средства; 3. лекарственные препараты (антибиотики, анальгетики и др.); 4. некоторые пищевые продукты и добавки к ним – в частности, тартразин; 5. пластмассы, сополимеры. По способу проникновения их подразделяют на: 1. ингаляционные; 2. пищевые; 3. контактные; 4. парентеральные.

3. Типы аллергических реакций (Джелл, Кумбс, 1975), стадии (по Адо А.Д., 1980) и их патогенез. Основные типы аллергических реакций представлены в таблице 1. Выделяют еще один тип аллергических реакций (V тип) – это смешанный тип, при котором одновременно включаются разные механизмы (кожная базофильная гиперчувствительность, антирецепторные антитела и др.). Таблица 1.

Основные  типы реакций гиперчувствительности (по P. Gell, R. Coombs, 1975 г)

Показатели	Тип I	Тип II	Тип III	Тип IV
Название реакции   Антиген   Антиген- распознающая структура Эффекторный механизм       Срок реакции на повторное введение антигена Примеры	Анафилактическая (гиперчувствитель-ность  реагинового  типа) Растворимый, обычно экзогенный IgE-антитела,  IgG4-антитела   Выброс активных субстанций тучными клетками     Ранняя фаза 10-30 мин, поздняя фаза 2 ч – 2 сут   Бронхиальная аст-ма, поллиноз, ато-пический дерматит, острая крапивница, атопические забо-левания ЖКТ, отек Квинке, анафилактический шок, аллергия на акрилаты, аллергические стоматит и глоссит	Цитотоксическая     Связан с поверх-ностью клетки Антитела IgМ  IgG1, IgG3  подклассов Комплемент-зависимый цитолиз (вариант-активации)     3-8 ч     Гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, миастения, некоторые формы миокардитов, васкулитов	Иммунокомплексная     Внеклеточный, растворимый Обычно IgG-антитела, реже  IgМ   Реакция на от-ложение иммунных комплексов     3-8 ч     Сывороточная  болезнь, феномен Артюса, иммуно-комп-лексный (постстрептококковый) гломерулонефрит, ситемная красная волчанка, узелковый периартрит, экзогенный аллергический альвеолит	Гиперчувствитель-ность замедлен-ного типа   Растворимый, презентируется АПК TCR (Т-клеточный рецептор) Клеточно-опосре-дованная реакция (эффекторы – Th1 лимфоциты и макрофаги), в меньшей степени CD8     48-72 ч (21-28 сут)     Контактный дерматит, некоторые формы лекарственной аллергии, гранулемы при шистосоматозе, реакции на ту-беркулин, хроническая крапивница,  ревматоидный артрит, сахарный диабет типа 1.

Примечание: АПК – антиген представляющая клетка TCR – Т-клеточный рецептор Th1 – Т-хелперы 1 типа Стадии аллергических реакций и их патогенез. Выделяют три стадии аллергических реакции (Адо А.Д., 1980):

• Иммунологическую.

• Патохимическую.

• Патофизиологическую.

Разберем эти стадии, в зависимости от типа аллергических реакций.  I тип – реагиновый (анафилактический)  I стадия – иммунологическая: начинается с 1 контакта с аллергеном под действием предрасполагающих причин (генетических факторов, типа иммунного ответа и др.), усиливается продукция IgE (реагинов). Его норма в крови 200-300 нг/л (10-9). Он бивалентен. Его особенностью является длинный Fс фрагмент, который позволяет ему прикрепляться к клеткам-базофилам, тучным клеткам, т.е. его цитотропность (цитофильность), а Fab фрагмент остается свободным, выставленным на поверхности тучных клеток. Таким образом, иммунологическая стадия включает процесс синтеза IgE и прикрепление их к тучным клеткам. Этот процесс длится 7-14 дней и называется сенсибилизацией. Сенсибилизация – это процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к аллергену. На первое введение аллергена аллергии быть не может. Но надо помнить о возможности скрытой сенсибилизации: так пенициллин содержится в птице, в молочных продуктах, в рыбных консервах – тетрациклин. В Англии он нормируется 0,01 ЕД/мл, в России таких норм нет. Доза для сенсибилизации может быть минимальной.  Но иммунологическая стадия этим не завершается. Она продолжается после повторного попадания аллергена в организм. При этом реакция аллергена с IgE происходит на поверхности тучных клеток. После этого начинается II-патохимическая стадия. II стадия  –  патохимическая. Молекула аллергена связывает 2 соседних IgE (бивалентна) – за счет приближения рецепторов изменяются свойства мембраны, открываются кальциевые каналы и кальций поступает внутрь клетки (10-4 снаружи и 10-7 внутри), нарушается стабильность мембраны, тучная клетка активируется, и выбрасываются гранулы (дегрануляция) во внеклеточное пространство (рис. 1).

IgE

 

  Рис. 1. Патогенез реагинового типа аллергических реакций.

Медиаторы тучных клеток.  I группа (преформированные, готовые):  1) гистамин оказывает свое действие через рецепторы Н1-тип – повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры, раздражение нервных волокон (возбуждение вагуса и зуд), сокращение бронхиол; Н2-тип – стимулирует секрецию бронхиальных желез и других желез. 2) Фактор хемотаксиса эозинофилов – ИЛ-5 – вызывает повышение числа эозинофилов в крови и секретах (за счет их пролиферации) и активацию эозинофилов. Эозинофилы содержат гистаминазу и выполняют, в том числе, регулирующую роль (защитную). Однако при их гиперактивации происходит повреждение тканей; 3) Фактор хемотаксиса нейтрофилов – ИЛ-8 – привлекает из кровотока нейтрофилы, активирует их. Нейтрофилы приходят для уничтожения аллергенов (фагоцитоза). Но их ферменты могут усиливать воспаление в ткани; 4) Гепарин – влияет на микроциркуляцию, препятствует свертыванию крови, обладает антикомплементарной активностью, тормозит выработку антител и хемотаксис клеток; 5) Кининогеназа – активирует кининовую систему, кинины (брадикинин) отщепляются от глобулинов ферментом каликреином. Каллидин под действием трипсина тоже превращается в брадикинин. Действие: повышение проницаемости сосудов, снижение их тонуса, расширение гладкой мускулатуры. Медиатор боли.     II группа медиаторов – образуются при активации тучных клеток из арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов мембраны тучных клеток (вновь образованные). Ее расщепляют 2 фермента:

• циклооксигеназа – образуются простагландины разных типов (E,U, D, F, A), особенно важен простагландин F2α. Большинство из них повышают проницаемость сосудов, снижают их тонус, вызыввают спазм гладкой мускулатуры, тогда как ПГЕ способствует накоплению ЦАМФ в клетках, тем самым способствует расслаблению бронхиальных мышц и снижению выделения БАВ.

• липооксигеназа – образуются лейкотриены C4, D4, E4 – это ни что иное как медленно действующее вещество анафилаксии. Они вызывают спазм гладкой мускулатуры и повышение проницаемости сосудов. Действие лейкотриенов в 10-100 раз сильнее, чем у гистамина.

III группа медиаторов аллергической реакции реагинового типа (они выделяются не тучными клетками):

• компоненты кининовой системы – группа белков сыворотки крови, которые активируются кининогеназой. Действие: повышают проницаемость, способствуют развитию отека, вызывают боль.

• серотонин – его нет в тучных клетках человека (выделяется тромбоцитами), но есть у крыс. Действие: спазм гладкой мускулатуры, повышение проницаемости, снижение артериального давления.

• гистамин раздражает парасимпатическую нервную систему выделяется ацетилхолин. Действие: повышение секреции, снижение проницаемости.

Итак, мы разобрали II патохимическую стадию развития аллергических реакций немедленного типа, смысл которой – секреция и выброс медиаторов I и II порядка.  III стадия аллергических реакций, патофизиологическая  или стадия клинических проявлений, ее еще называют стадией функциональных и структурных нарушений. Синдромы (зависят от действия БАВ на специфические рецепторы, места действия БАВ):

• Повышение проницаемости и развитие отека. Сосочковый слой дермы – крапивница. Слизистая носа – заложенность носа. В гортани – отек гортани, затруднение дыхания. Отек бронхов – нарушение процесса дыхания, затруднение выдоха.

• Спазм гладкой мускулатуры. Бронхоспазм – нарушение проводимости. Спазм кишечника – боль, диарея. Сокращение гладкой мускулатуры матки (при АШ) – метроррагия.

• Стимуляция секреции. Гиперсекреция слизи – слезотечение, ринорея, мокрота.

• Инфильтрация клетками. Отек, воспалительная реакция.

Конкретная клиническая картина зависит от совокупности этих синдромов. Аллергический бронхит: 1,3,4. Атопическая бронхиальная астма: 1,2,3. Острая крапивница: 1. Таким образом мы разобрали I тип – реагиновый или анафилактический.     Стадии развития II типа аллергических реакций (цитотоксического):

• иммунологическая (включая сенсибилизацию);

• патохимическая (образование медиаторов);

• патофизиологическая (стадия клинических проявлений).

 Закономерности такие же, как и при реагиновом типе. Особенности: аллерген связан с поверхностью клеток (например, Rh-антиген или лекарственный аллерген). Этот тип чаще характерен для гаптенов и имеет большое значение при изучении патогенеза лекарственной аллергии, аллергических реакций на химические вещества.  I. Иммунологическая стадия.  На аллерген (гаптен, связанный с  клеткой) вырабатываются антитела IgM, G (стадия сенсибилизации).  При повторном контакте – например, бруфен вводят 1 месяц, а для 1 стадии достаточно 7-14 дней, (т.е., уже в это время может развиться реакция) образовавшиеся антитела связываются с аллергеном. Образуется комплекс  , который активирует систему комплемента классическим путем С1-С4-С2-С3-С5-С6…С9.  (рис. 2). С момента активации системы комплемента начинается II – патохимическая стадия цитотоксического типа аллергических реакций.    Рис. 2. Развитие цитотоксического типа аллергических реакций. Компоненты системы комплемента (С3а, С5а, С5-С9) являются основными медиаторами II типа аллергических реакций. Они разрушают (лизируют) клетку, на которой фиксирован аллерген. От этого зависит 3 стадия (патофизиологическая или клинических проявлений). Например, гаптен был связан с эритроцитом, мембранатакующее действие С5-С9 приводит к гемолизу, развивается анемия, симптомы поражения почек и т.д. Вариантом классической иммунопатологической реакции является переливание крови несовместимой по эритроцитарным антигенам АВО системы или системы Rh. На АГ эритроцитов (А, В) вырабатываются антитела  α, β, относящиеся к IgM. Фиксация антител на поверхности эритроцитов приводит к активации системы комплемента. Компоненты «мембран-атакующего» комплекса (С5 – С9) вызывают острый внутрисосудистый гемолиз  (гемолитическая почка, ОПН). Но внутрисосудистый гемолиз происходит не всегда. Чаще осуществляяется деструкция клетки (эритроцита) в селезенке. Комплекс клетка+антитело+ Сактив. до С3 компонента фиксируется на поверхности клеточной мембраны. Этот комплекс является чужеродным для организма и фагоцитируется клетками. Большая часть аутоиммунных гемолитических анемий развивается таким путем. Другие проявления цитотоксического типа реакций зависят от клетки-мишени: тромбоцитопения – кровотечения, агранулоцитоз – сепсис. Если аллерген присоединяется к клеткам эндотелия сосудов, то развивается аллергический васкулит. В его развитии большое значение придается лизосомальным ферментам нейтрофилов и макрофагов. Стадии развития III типа аллергических реакций (иммунокомплексный). I иммунологическая. В отличие от предыдущего типа реакция происходит в жидких средах, т.е. АГ не фиксирован на клетке. В ответ на него образуются – антитела IgG, M. При повторном контакте либо, если контакт был длительным (более 7 суток), когда АТ много и образуются ЦИК, крупные в условиях избытка антител, они преципитируют (т.е. выпадают в осадок) и начинают задерживаться в органах, где происходит активная фильтрация (суставы, мелкие сосуды – капилляры, например, в почках – почечные клубочки, лимфатические узлы). Комплекс фиксируется на базальной мембране и вызывает механическое повреждение, с одной стороны, а с другой – активирует систему комплемента, начинается патохимическая стадия. Компоненты комплемента являются главными (С3а, С5а, С5-С9) медиаторами реакций этого типа и приводят к воспалению. Отановимся на этом подробнее. С3а, С5а являются: 1) анафилотоксинами, способны прямо действовать на тучную клетку, что приводит к выделению из нее медиаторов I типа (гистамин, фактор хемотаксиса эозинофилов, фактор хемотаксиса нейтрофилов, гепарин, кининогеназа) и вызывает повышение проницаемости, спазм гладкой мускулатуры; 2) хемоаттрактантами: привлекают нейтрофилы, моноциты, которые выделяют свои ферменты в ткань, чтобы уничтожить ИК. Эти ферменты участвуют в повреждении ткани (т.е. оказывают прямое литическое действие на эндотелий сосудов); 3) С3а, С5а  непосредственно действуют на гладкую мускулатуру (сокращая ее) и венулы (повышение проницаемости); 4) С5 – С9 оказывают прямое литическое действие на эндотелий сосудов. От совокупности действия медиаторов зависит развитие III стадии – патофизиологической. На 7-12 сутки клиническая картина гломерулонефрита, артрита, лимфоаденита, экзогенного аллергического альвеолита, экзогенного васкулита. Разберем клиническую картину на примере экзогенного альвеолита. Этиологический фактор – микрополиспора фени, белки куриного помета. Они очень мелкие и могут проникать до альвеол. Аллерген при 2 контакте попадает на альвеолярную мембрану, к нему подходят антитела (G, M) и образуются иммунные комплексы. Происходит активация системы комплемента. С3а, С5а – воздействуют на тучную клетку, привлекают лейкоциты. Происходит повышение проницаемости, отек слизистой, гиперсекреция (мокрота), развивается нарушение газообмена и гипоксия. Расширение сосудов (брадикинин, ацетилхолин, гистамин, серотонин) ведет к  снижению артериального давления. Жалобы на кашель, заложенность грудной клетки, повышение температуры. Характерен  «синдром понедельника», т.е. пациент приходит на работу после двух дней выходных и развивается резкое ухудшение состояния. Осложнения: фиброз, легочное сердце. Исход: инвалидизация. Стадии IV типа  аллергических реакций – ГЗТ.  Стадии те же: 1. иммунологическая; 2. патохимическая; 3. патофизиологическая.  Особенности I стадии (иммунологической): в период 1 контакта с аллергеном образуются сенсибилизированные лимфоциты эффекторы ГЗТ: Т-хелперы I типа  (Th1) и Т-цитотоксические (CD8). При повторном контакте с аллергеном Т-лимфоциты (Th1 и CD8) выделяют медиаторы (цитокины) – это уже II стадия – патохимическая.   Участвуют медиаторы 3 групп. I – факторы хемотаксиса для нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, эозинофилов (ИЛ-8, ИФН-γ, ИЛ-16, RANTES и др.).    Рис. 3. Патогенез IV типа аллергических реакций (ГЗТ). II – факторы, угнетающие миграцию (факторы торможения).  III – факторы активирующие, т.е. митогенные факторы, вызывающие пролиферацию. Разберем ГЗТ на примере контактного дематита. Часто развивается на соли никеля, хрома. Но эти химические вещества малых размеров и неиммуногенны, хотя и чужеродны (антигенны). Они прикрепляются к клеткам кожи или слизистых, образуется комплекс белок-никель и к нему развивается сенсибилизация, т.е. появляются Т-эффекторы (в первую очередь Th1). При повторном контакте с никелем Тэ пролиферируют и выделяют медиаторы. Вначале – I группа (на это уходит 24-48 часов): развивается клеточный инфильтрат, состоящий из нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов (в частности, ИФН-γ, привлекающий и активирующий моноциты, макрофаги). Дальше – действие медиаторов II и III групп. Пришедшие клетки не могут покинуть очаг и активируются: пытаются уничтожить антиген, секретируют свои лизосомальные ферменты. Однако антиген прочно связан с клеткой и повреждаются клетки эпидермиса – развивается специфическое воспаление. CD8 (Т-цитотоксические) выделяют перфорин и гранзимы, действие которых на клетки приводит к развитию некроза (за счет нарушения проницаемости мембраны, нарушений водно-минерального обмена и тканевого дыхания) или апоптоза (гранзимы-сериновые протеазы ускоряют процессы запрограммированной гибели). Таким образом, патофизиологическая стадия ГЗТ развивается в виде воспаления, сопровождающегося эмиграцией лейкоцитов и инфильтрацией клетками. При этом Т-киллеры (CD8 цитотоксические) вызывают гибель клеток, содержащих антиген, выделяя цитокины и лимфотоксин (перфорин), образующий поры в клетке-мишени, нарушая ее проницаемость. Нарушение водно-минерального обмена приводит к отеку клетки, нарушению проницаемости для кислорода, развитию гипоксии и ацидоза, что приводит к развитию некробиотических процессов и некрозу. Т-эффекторы ГЗТ (Th1) посредством цитокинов активируют миграцию макрофагов и лейкоцитов, фагоцитоз антигена. Но при этом лизосомальные ферменты гранулоцитов и моноцитов также повреждают ткань. Проницаемость сосудов под действием лимфокинов и других БАВ повышается, развиваются нарушения микроциркуляции, характерные для воспаления.    4. Классификация аллергических заболеваний в стоматологии   Аллергические заболевания в стоматологии подразделяют на три основные группы (Федосеев Г.Б., 2001): 1) аллергические протезные стоматиты; 2) аллергические поражения органов и тканей полости рта, в основе которых лежит аллергия к фармакологическим препаратам, продуктам питания, химическим веществам; 3) системные аллергические заболевания (острая крапивница, отек Квинке, анафилактический шок).  5. Этиология, патогенез, клинические проявления аллергических протезных стоматитов. Основной причиной их возникновения является развитие повышенной чувствительности к органическим (монометилметакрилат) и неорганическим (красители, замутнители, пластификаторы, катализаторы) компонентам пластмасс или сплавам металлов зубных протезов.  Наиболее предрасположены к их развитию люди пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями органов пищеварительного тракта, печени, болезнями крови и другими аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, бронхиальная астма и т.д.). По механизму развития протезные стоматиты чаще относятся к IV типу (гиперчувствительности замедленного типа), опосредованному клетками. Реакции на аллергены (гаптены), содержащиеся в акрилатах, протекающие по I (реагиновому) типу, возникают редко. Основная роль в механизме реакции замедленного типа принадлежит Т-клеткам – эффекторам ГЗТ. Согласно современным представлениям, это Th (Т-хелперы) I типа, продуцирующие ИФН-γ, который способствует привлечению и активации моноцитов/макрофагов.  Значительно меньшая роль принадлежит СD8 (цитотоксическим Т-лимфоцитам) и нейтрофилам. В качестве медиаторов ГЗТ участвуют цитокины (ИФН-γ, ИЛ-8, ФНО-α, ИЛ-2 и др.) и содержимое гранул макрофагов и нейтрофилов (их протеолитичесих ферментов), медиаторы CD8 лимфоцитов (перфорины и гранзимы). В результате ГЗТ развивается воспаление, которое является одновременно и защитным (способствует разрушению, элиминации аллергена), и повреждающим – приводит к нарушению структуры органа-мишени.    Больные жалуются на жжение слизистой оболочки полости рта и языка, сухость во рту, изменение вкусовых ощущений (привкус металла или кислоты). Эти ощущения чаще возникают через 7 дней от начала ношения съемных протезов. При осмотре полости рта выявляется диффузная гиперемия и отек слизистой оболочки протезного ложа (слизистая оболочка, находящаяся под зубными протезами) и протезного поля (слизистая оболочка, прилежащая к зубным протезам). Возможны небольшие эрозии или петехиальные кровоизлияния. Для аллергического афтозного стоматита характерно образование болезненных язв на слизистой оболочке полости рта, субфибрильная лихорадка, больные жалуются на боль, жжение во рту, затруднение приема пищи. Слюна у больных аллергическими стоматитами скудная, тягучая, молочного цвета.  По степени выраженности иммунного (аллергического) воспаления стоматиты, глосситы, хейлиты могут быть: катаральными, катарально-геморрагическими, эрозивными и язвенно-некротическими. Клинические проявления гиперчувствительности к протезам из нержавеющей стали. Выделяют три синдрома клинических проявлений гиперчувствительности к нержавеющей стали.Первый синдром, при котором объективные признаки поражения слизистой не обнаруживаются, характеризуется болью в языке, деснах, слизистой оболочке полости рта, сухостью во рту, чувством вязкости на губах, привкусом металла, извращением вкуса, в ряде случаев – жжением, пощипыванием, зудом и саднением в языке, деснах и других участках слизистой полости рта. Больные раздражительны, часто страдают бессонницей, нередко депрессивны, жалуются на недомогание, общую слабость, склонны к канцерофобии. Второй синдром характеризуется сочетанием болевых и неприятных ощущений во рту с объективно выявленными морфологическими элементами поражения слизистой полости рта. При этом, наряду с жалобами, характерными для первого синдрома, на участках слизистых оболочек полости рта, главным образом, контактирующих с зубными протезами, появляются гиперемия, отек, папулезные, афтозные, буллезно-эрозивные элементы и реже – явления десквамации, кератоза. Для третьего синдрома, наряду с объективными ощущениями и морфологическими поражениями слизистой рта, характерно поражение кожи, на которой обнаруживаются эритематозные, папулезные и буллезно-эрозивные элементы. Реакции гиперчувствительности проявляются в виде местных субъективных (привкус металла и/или кислоты, жжение языка, сухость во рту, отек слизистых оболочек полости рта) и объективных (разлитая гиперемия всех слизистых оболочек полости рта, на которых часто наблюдаются эрозии; отек слизистой оболочки щек, губ и языка; петехиальные кровоизлияния на слизистой мягкого неба; тягучая или пенистая слюна) патологических симптомов (Гожая Л.Д., 1998). Аллергический стоматит сопровождается функциональными нарушениями со стороны нервной системы: раздражительностью, бессонницей, эмоциональной лабильностью, канцерофобией, прозопалгией (болью в области лица), а также обострением хронических холециститов, гастритов, колитов. По данным зарубежной литературы аллергия на компоненты зубных протезов из кобальто-хромового сплава проявляется местной (папулезная сыпь под протезом, катаральный, эрозивный или язвенный стоматит) и удаленной от места контакта – дерматит, экзема – реакцией. Пользование зубными протезами из никельхромовых сплавов с высоким содержанием никеля также может сопровождаться аллергическими реакциями в местах их расположения в виде воспаления и гиперплазии слизистой оболочки, очагового пародонтита, гиперемии, отека, эрозирования и изъявления слизистой, а также крапивницей без поражения слизистой оболочки полости рта. Описаны случаи аллергии, проявляющиеся в виде жжения, гиперемии, отека слизистой рта на проволоку из нержавеющей стали, на никелево-титановую ортодонтическую проволоку, содержащую более 50% никеля. Наложение ортодонтических пластинок, содержащих никель, изредка вызывает воспаление слизистой рта, хейлиты, отек губ, щек и век, а также дерматит. Подобные патологические реакции могут быть вызваны зубными протезами из сплавов драгоценных металлов. Описана реакция в виде рецидивирующего отека слизистой оболочки правой щеки, боли в этой области, общего зуда и головокружения, вызванная чувствительностью к палладию, содержащемуся в конструктивном материале зубного протеза. Аллергия к палладию может протекать в виде контактивного дерматита, красного плоского лишая на слизистой оболочки рта. Гиперчувствительные реакции могут развиваться и на «стоматологическое золото». Они проявляются гиперемией и отеком тканей, находящихся в контакте с зубными протезами, эрозиями и язвами, а также жжением во рту.  В основе повреждения при этих формах стоматитов лежит клеточный механизм (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ). Особой формой контактной аллергии является аллергический хейлит – это аллергическое поражение губ. В качестве аллергена чаще всего служит губная помада, некоторые красители, зубные эликсиры, пасты, стоматологические материалы и лекарственные препараты, реже – продукты питания, духи. У исполнителей на деревянных, духовых инструментах хейлит является профессиональным аллергическим заболеванием. Аллергическая реакция губ может проявляться как на коже, так и на слизистой оболочке. При покраснении и припухлости губ выявляются участки поверхностных эрозий. Иммунное воспаление развивается по IV типу аллергических реакций (ГЗТ), может распространяться на соседние участки кожи.    6. Этиология и патогенез (в соответствии с классификацией Джелла и Кумбса, 1975) аллергических поражений органов и тканей полости рта, в основе которых лежит аллергия к фармакологическим препаратам (аллергические медикаментозные стоматиты), продуктам питания, латексу. Этиология – фармакологические препараты различных групп (антибиотики, сульфаниламиды, барбитураты, анестетики, в том числе, местные).  В настоящее время используются 2 группы местных анестетиков: 1). Эстеры пара-аминобензойной кислоты: новокаин, анестезин, дикаин; 2). Амиды: лидокаин, тримекаин, артикаин (ультракаин) и др. Аллергические реакции на них составляют менее 1%. Перекрестной реакции гиперчувствительности между этими группами не наблюдается. Лекарственная аллергия – это иммунологически опосредованная гиперчувствительность больных к медикаментам, возникающая при повторном контакте с ними. Она не зависит от дозы препаратов и не определяется их фармакологическими свойствами, а связана с химической структурой вещества. В основе лекарственной аллергии могут лежать все 4 типа аллергических реакций или их сочетание. Они определяют многообразие ее клинических проявлений. В развитии аллергических реакций выделяют три стадии (иммунологическая, патохимическая и патофизиологическая). При I типе аллергических реакций иммунологическая стадия включает процесс сенсибилизации, выработку реагинов (IgE, IgG4) и их соединения с рецепторами на тучных клетках. В этом процессе важную роль выполняют Th2 типа и синтезируемые ими цитокины – ИЛ-4,  ИЛ-13, ИЛ-5. Патохимическая стадия реализуется в процессе дегрануляции тучных клеток и выброса из  них преформированных медиаторов, с последующим синтезом вновь образованных БАВ (лейкотриенов, простогландинов, тромбоксанов) тучными клетками и медиаторов другого происхождения (тромбоцитарного, эозинофильного, активации калликреин-кининовой системы). Патофизиологическая стадия характеризуется действием медиаторов на клетки-мишени и развитием клинических симптомов болезни. Аллергический стоматит может быть диффузным и афтозным. Проявляется в виде эритематозных, петехиальных, везикулярных, реже – буллезных высыпаний, а также отеком слизистой оболочки полости рта и языка. Реже развивается эрозивно-язвенные стоматиты, гингивиты, хейлиты, глосситы. Признаками аллергического глоссита служат: боль, усиливающаяся при приеме пищи, нередко затруднена речь. Ярко красный цвет языка, атрофия сосочков языка, выраженная десквамация эпителия языка.   Аллергические реакции, обусловленные использованием в стоматологии анестетиков при их парантеральном, местном или пероральном применении, могут проявляться крапивницей, отеком Квинке и анафилактическим шоком. В основе их развития – аллергические реакции I и II  типов.  Отек Квинке – развивается по I типу (реагиновому) аллергических реакций. В патогенезе отека решающее значение имеют IgE, гистамин, брадикинин, серотанин, холинэстераза. При этом преимущественно поражаются язык, губы, гортань, веки. Анафилактической шок у больных в стоматологической клинике развивается редко. Причина – местные анестетики, антибиотики, сульфаниламиды, анальгин, ряд стоматологических пломбировочных материалов, как для пломбирования зубов, так и для пломбирования их корневых каналов. В последние годы установлено, что в ряде случаев причиной анафилактического шока может быть латекс, входящий в состав перчаток, дренажей, пломб и других медицинских и бытовых изделий (соски). Аллергеном при развитии аллергии к латексу могут быть белки (10 протеинов и полипептидов) или химические добавки (вулканизаторы, красители). Белки и добавки, адсорбированные кукурузным крахмалом, могут поступать ингаляционно или контактно (при повреждении кожи и слизистых). Латексная аллергия развивается по реагиновому (Ig E - зависимому) типу аллергических реакций. 7. Принципы диагностики, лечения и профилактики аллергических заболеваний в стоматологии: Диагностика аллергических заболеваний основывается на данных анамнеза, жалоб и клинических проявлений. Для подтверждения этиологической роли конкретного аллергена используют пробы in vivo и in vitro.  In vivo выполняются накожные (эпикутанные) аллергические пробы: капельные, скарификационные и компрессные. В качестве стандартных аллергенов для оценки аллергии на реставрационные материал и протезы используются: 0,5% раствор сульфат никеля в вазелине, 2% раствор хлорида кобальта, 1% хлорид палладия в вазелине и т.д. Однако накожные пробы не имеют абсолютного диагностического значения и могут давать как ложно-положительные, так и ложно-отрицательные результаты.  Отрицательный результат эпикутанного аллергологического теста не исключает аллергию на металл, так как возможна изолированная сенсибилизация только слизистой оболочки рта. Для диагностики аллергии к металлам, наряду с эпикутанными пробами часто используются реакции торможения миграции лейкоцитов в полости рта и другие аллергопробы.  In vitro: определяют общий и специфический Ig E, реакцию дегрануляции тучных клеток, реакцию торможения миграции лейкоцитов и другие.  Профилактика и лечение аллергических заболеваний  включает: 1) сбор анамнеза; 2) прекращение контакта с аллергеном (прекратить введение лекарства, полностью удалить протезы); 3) лечение зубов и зубное протезирование, осуществляемые только биосовместимыми материалами; 4) ликвидация очагов хронической инфекции в полости рта; 5) устранение недостатков в границах протеза, проверка окклюзионных взаимоотношений; 6) покрытие протезов благородными металлами (золото, серебро, палладий и их сплавы); 7) специфическая иммунотерапия причинно-значимым аллергеном (СИТ); 8) мембранстабилизирующие средства; 9) антимедиаторная терапия (антигистаминные, антилейкотриеновые препараты, глюкокортикоиды и др.). 

Глава 3. НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ (КОС)  В ПОЛОСТИ РТА Постоянство, рН внутренней среды, наряду с поддержанием ионного равновесия и электронейтральности тканей, является необходимым условием существования высших организмов. Сдвиг рН внутренней среды организма за пределы 6,8-7,8 несовместим с жизнью. Важной проблемой любой патологии, в том числе и патологии полости рта, является необходимость установления причин и механизмов нарушения КОС. Грамотная коррекция этих расстройств является обязательным компонентом комплексного лечения и профилактики, что позволяет формировать осознанную и правильную тактику врача при лечении и профилактике стоматологических заболеваний.  МАТЕРИАЛ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ (патофизиологические и клинические аспекты учебной темы) 1. Понятие о кислотно-основном состоянии (КОС). Все клетки организма окружены внеклеточной жидкостью, химический состав которой поддерживается в узких пределах, что обеспечивает оптимальное условие для нормальной работы клеток и является одним из важных показателей гомеостаза. Наиболее значимое влияние на функционирование клеток оказывает концентрация водорода во внеклеточной (интерстициальной) жидкости, в норме составляющая от 3 до 4 пэкв/л (пэкв — это 109 экв.). Отклонение от нормы концентрации водородных ионов вызывает нарушение клеточного метаболизма вследствие изменения активности ферментов, гормонов и других биохимических регуляторов клеточных функций. Таким образом, поддержание оптимальной концентрации Н+ во внеклеточной жидкости необходимо для нормального функционирования организма.Концентрация Н+ определяется количеством и видом кислот и оснований и называется кислотно-основным состоянием (КОС). Одним из основных показателей кислотно-основного состояния является рН – это отрицательный десятичный лога­рифм концентрации ионов водорода в растворе. Во внеклеточных жидкостях организма человека рН нахо­дится в пределах 7,35—7,45. Снижение рН ниже 7,35 свидетельствует о закислении (ацидоз), тогда как увеличение свыше 7,45 — о защелачивании (алкалоз). При концентрации водородных ионов 40 пэкл/л рН равно 7,4.   2. Гомеостатические механизмы регуляции КОС. В процессах клеточного метаболизма непрерывно образуются кислоты. С пищей в организм попадают кислоты и основания. Избыток ионов водорода постоянно выводится из организма. В поддержании КОС принимают участие: а) физико-химические буферные системы и б) функциональные системы (легкие, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа). 3. Принципы определения расстройств КОС, основные показатели КОС. Поскольку концентрация водородных ионов в артериальной крови влияет на концентрацию водородных ионов во всех отделах организма, а кровь доступна для химических анализов, ее использование представляется наиболее целесообраз­ным для оценки КОС организма. С этой целью вначале определяют прямым методом рН, рСО2, насыщение гемоглобина кислородом, рО2, а затем по номограмме определяют НСО-3 (иногда вместо НСО-3 вычисляют общее содержание СО2 в плазме крови). Ниже приводятся нормальные величины по­казателей КОС: рН – 7,35-7,45; рСО2 – 35-45 мм рт. ст.; рО2 – 90-95 мм рт. ст.; насыщение гемоглобина кислородом 95-100%; общее содержание СО2 – 21-32 мэвк/л.  4. Виды нарушения КОС по этиологии, патогенезу и степени компенсации Расстройства КОС классифицируют по нескольким критериям. Направленность изменений [Н+] и рН – ацидозы, алкалозы. Причины, вызвавшего нарушения кислотно-щелочного равновесия (КЩР) эндогенные, экзогенные. Механизмы развития нарушений КЩР – газовые; негазовые: метаболические, выделительные (почечные, желудочные, кишечные), экзогенные; смешанные, комбинированные. Степень компенсированности нарушений КЩР – компенсированные, субкомпенсированные, декомпенсированные.    5. Кислотно-основное состояние полости рта.  Нормальные жизненные функции могут осуществляться только при постоянстве внутренней среды. Однако сохранить гомеостаз в полости рта непросто для организма. Сдвиг КОС в ту или иную сторону может быть обусловлен принимаемой пищей, профессиональными факторами, курением, употреб­лением алкоголя, использованием средств гигиены и лекар­ственных препаратов, зубными протезами и пломбами. В то же время, от стабильности КОС существенно зависит состоя­ние зубов и мягких тканей, функция органов челюстно-лицевой области, полости рта и нижележащих отделов желудочно-кишечного тракта. Все изменения КОС в полости рта могут быть с преобла­данием ацидоза или алкалоза. Это либо 1) физиологические изменения в границах гомеостаза, не приводящие к наруше­нию физиологических процессов и не вызывающие изменений структуры и функции тканей полости рта; либо 2) патологические изменения, выходящие за границы гомеостаза и приводящие к существенным нарушениям структуры и функции тканей полости рта (очаговая деминерализация эмали зубов и обра­зование в них полостей, эрозии твердых тканей, десквамация эпителия слизистой оболочки, отложение зубного камня, пародонтит). От рН в полости рта зависят нейтрализующие и минерализующие свойства слюны, активность ротовой микрофлоры, градиент и скорость ионообменных процессов. В полости рта в норме рН в среднем равен 7,07 и может снижаться до 6,8. Водородный показатель определяют потенциометрическим методом с использованием рН—метра. Обычно рН ротовой жидкости определяют стандартными стеклянными электрода­ми в микрокювете сразу после её получения от обследуемого. Для оценки локального рН в полости рта (на поверхностях зубов, слизистой оболочке, в зубном и язычном налете) пользу­ются миниатюрными стеклянными и металлоксидными элект­родами, а использование радиотелеметрического метода по­зволяет длительно изучать рН в полости рта, в том числе во время еды и сна. Определение кислотности и щелочности слю­ны, а также суспензии микробного налета осуществляют ме­тодом потенциометрического, фотоколориметрического или колориметрического титрования. рН зубного налета можно оценивать in situ путём окраски индикаторами. Буферная емкость слюны. Это способность нейтрализовать кислоты и  основания (щелочи), определяется гидрокарбо­натной, фосфатной и белковой системами. Буферные свойства слюны рассматриваются как защитный механизм при действии, прежде всего, кислых продуктов на зубы. Буферная емкость нестимулированной слюны составляет 4,45-4,65 ммоль/л HCl, а стимулированной – 5,09-5,29 ммоль/л HCl. Следовательно, стимулированная слюна (собранная во время еды) обладает более высокой буферной емкостью (ЕЕ), чем слюна, выделяемая в промежутках между приемами пищи. Установлено, что прием в течение длительного времени углеводистой пищи снижает, а прием высокобелковой – повышает буферную емкость слюны. Высокая буферная емкость слюны является фактором, повышающим резистентность к кариесу. Концентрация водородных ионов (рН). Изучена довольно подробно, что обусловлено разработкой теории Миллера о возникновении кариеса зубов. Многочисленными исследо­ваниями установлено, что в среднем рН слюны в полости рта в нормальных условиях находится в пределах 6,5—7,5, т.е. является нейтральной. Установлены незначительные ко­лебания рН в течение дня и ночи (снижение в ночное время). Наиболее сильным дестабилизирующим рН факто­ром слюны является кислотопродуцирующая активность микрофлоры полости рта, которая особенно усиливается после приема углеводистой пищи. «Кислая» реакция рото­вой жидкости наблюдается очень редко, хотя локальное снижение рН – явление закономерное и обусловлено жизнедеятельностью микрофлоры зубного налета, кариоз­ных полостей, осадка слюны. Состав слюны и ротовой жидкости. Слюна состоит из 99,0-99,4 % воды и 1,0-0,6 % растворенных в ней орга­нических минеральных веществ. Из неорганических компо­нентов в слюне содержатся кальциевые соли, фосфаты, калиевые и натриевые соединения, хлориды, гидрокарбо­наты, фториды, роданиты и др. Концентрация кальция и фосфора в слюне имеет значительные индивидуальные колебания (1-2 и 4-6 ммоль/л соответственно) и, в основном, находится в связанном состоянии с белками слюны. Ионная активность кальция и фосфора в ротовой жидкости является показателем растворимости гидрокси- и фторапатитов. Установлено, что слюна в физиологических условиях пересыщена по гидроксиапатиту (концентрация ионов 10-117) и фторапатиту (10-121), что позволяет говорить о ней как о минерализующем растворе. Перенасыщенное  состояние слюны в нормальных условиях не приводит к отложению минеральных компонентов на поверхностях зуба, свободных от бляшки поверхностях. В настоящее время установлено, что присутствующие в ротовой жидкости пролин- и тирозин- обогащенные белки ингибируют спонтанную преципитацию из растворов, перенасыщенных кальцием и фосфором. Как указывают Larsen и соавт., при рН 4,0-5,0, когда ротовая жидкость не насыщена как гидроксиапатитом,  так  и фторапатитом, растворение эмали происходит с поверхности по типу эрозии. В тех случаях, когда слюна не насыщена гидроксиапатитом, но пересыщена фторапатитом, процесс идет по типу подповерхностной деминерализации, что характерно для кариеса. Таким образом, уровень рН определяет характер деминерализации эмали. Содержание кальция в слюне (1,2 ммоль/л) ниже, чем в сыворотке крови, а фосфора (3,2 ммоль/л) содержится в 2 раза больше, чем в сыворотке крови. В ротовой жидкости содержится фтор, количество которого определяется его поступлением в организм. Органические компоненты ротовой жидкости многочисленны. В слюнных железах синтезируются белки и часть ферментов: гликопротеиды, амилаза, муцин, а также иммуноглобулины класса А. Часть белков слюны имеют сывороточное происхождение (аминокислоты, мочевина). Видоспецифические антитела и антигены, входящие в состав слюны, соответствуют группе крови. Методом электрофореза  выделено до 17 белковых фракций слюны.  6. Регуляция и саморегуляция КОС в полости рта.  В обычных условиях жизнедеятельности организм челове­ка за счет саморегуляции поддерживает КОС полости рта в норме. Саморегуляция осуществляется путем взаимодействия целого ряда механизмов и факторов регуляции. КОС зависит от общего состояния организма, социальных условий, условий труда, привычек, эмоций, выраженности условных и безус­ловных рефлексов, мышечной (жевательной) активности, ха­рактера дыхания, речи и многих других факторов. Действие этих факторов непосредственно в полости рта реализуется через интегративные элементы (адаптивные факторы). Пос­ледние условно подразделяются на облигатные (всегда при­сутствующие в полости рта) и факультативные (которые мо­гут отсутствовать). К первой группе можно отнести слюну, пищу, ротовую микрофлору, мышечный аппарат рта, десневую жидкость, зубной камень, зубы. Рассмотрим эти элементы и попытаемся оценить роль каждого в регуляции КОС полости рта. Слюна является основной жидкостью полости рта. Про­дуцируется тремя крупными парными железами: околоушны­ми, подчелюстными и подъязычными, а также большим чис­лом малых слюнных желез слизистой оболочки. Смешиваясь, секреты этих желез образуют смешанную слюну или ротовую жидкость. Состав ротовой жидкости и ее свойства обеспечи­вают реализацию важнейших функций слюны: пищеваритель­ной, защитной, реминерализующей, экскреторной, гормональ­ной и регуляцию минерального и водного баланса. Слюна пе­ренасыщена солями и жидкостью, особенно, она перенасыщена иона­ми кальция и фосфора. Степень перенасыщения ее вдвое выше, чем сыворотки крови, а коэффициенты активности ионов зна­чительно превышают таковые у сыворотки крови (Леонтьев В.К., 1978). Заметное влияние на КОС полости рта оказывают противомикробные свойства ротовой жидкости. Они обусловлены присутствием в смешанной слюне антимикробных факторов. Регуляции КОС полости рта осуществляется слюной за счет ее буферных свойств. Буферная емкость (способность нейтрализовать кислоту или основание) обеспечивается тремя основными буферными системами: бикарбонатной, белковой и фосфатной. Бикарбонатная буферная система обеспечивает около 80% буферных свойств слюны. Буферная емкость слю­ны значительно варьирует в зависимости от характера пита­ния, времени суток, состояния желудочно-кишечного тракта. Водородный показатель слюны также изменчив. С увели­чением скорости слюноотделения его величина повышается, поэтому днем он выше, чем ночью. Однако для каждого че­ловека характерно свое стойкое длительное постоянство рН смешанной слюны. Пища является важнейшим фактором, изменяющим КОС в полости рта. С одной стороны, пища стимулирует слюноот­деление, а, с другой, в силу своих физико-химических свойств компоненты пищи влияют на КОС в полости рта. Кислотосодержащие пищевые продукты и напитки (фрук­ты, соки и др.) вызывают резкое изменение реакции ротовой полости в кислую сторону – до 4 и даже до 3 единиц рН. Если пищевой продукт недолго задерживается в полости рта, это изменение кратковременно и быстро ликвидируется секретируемой слюной. Более длительное воздействие таких про­дуктов может вызвать разрушающее воздействие, например, эрозию твердых тканей зубов: эмали и дентина. Алкалогенные пищевые продукты (например, сыр, орехи, ментол) вызывают изменения рН в полости рта в щелочную сторону. Это объясняется присутствием в них аммонийсодержащих веществ, мочевины и ионов, свя-зывающих ионы водо­рода. Обычно изменения реакции смешанной слюны в сторону алкалоза незначительны и рН не превышает 8,0. Более дли­тельны и серьезны по своим последствиям изменения водород­ного показателя зубного налета после употребления углево­дов. Метаболизируя их, микрофлора зубного налета продуци­рует большое количество органических кислот. Концентрация последних в зубном налете сохраняется высокой длительное время, и лишь через 15-30 мин начинает медленно снижаться. Наибо­лее ацидогенны в полости рта ди- и моносахариды. В порядке убывания удельного кислотопродуцирующего потенциала В.А.Румянцев (1989) расположил их в следующем порядке: са­хароза, сахар, глюкоза, фруктоза, мальтоза, галактоза, лактоза. Зубной налет – мягкая, липкая субстанция, плотно фик­сированная на поверхности зубов. Основными элементами зуб­ного налета являются: микроорганизмы, экстрацеллюлярные бактериальные полисахариды, спущенный эпителий слизистой оболочки, гликопротеиды слюны. Влажная среда полости рта, постоянство температуры и пищевые субстраты способству­ют быстрому росту микрофлоры. Преобладают стрептококки и дидотероиды. Бактерии продуцируют кислоты, главным об­разом, в результате гликолиза. В противовес расщеплению углеводов с образованием кислоты в налете идет процесс ути­лизации мочевины, смещающей реакцию в щелочную сторо­ну. Однако по интенсивности он недостаточен, чтобы противо­стоять мощному "метаболическому взрыву" углеводов. Буферные системы зубного налета, из которых наиболее мощной является фосфатная, не способны содержать натиск кислот, а так как диффузные свойства зубного налета слабо выражены, слюна очень медленно восстанавливает КОС в толще налета и на поверхности эмали зуба, покрытой им. Кроме того, в промежутках между приемами пищи субстра­том для микробной гликолитической кислотопродукции в на­лете могут являться внеклеточные полисахариды: декстан, леван, глекан. Они составляют около 16% от его массы. Влияние на КОС в полости рта оказывает язычный налет. Его микрофлора состоит из значительной доли анаэробных микроорганизмов. Он принимает участие в формировании зуб­ного налета. Зубной камень образуется более чем у 80% людей и яв­ляется минерализованным зубным налетом. Активное участие в его образовании принимают микрофлора, ротовая и десневая жидкости. Камнеобразование осуществляется при повы­шении в ротовой жидкости концентрации электролитов (кати­онов: кальция, калия, магния; анионов: хлоридов, фосфатов), при недостаточном синтезе защитных белков или при наруше­нии их структур. Эти изменения приводят к снижению агрегативной устойчивости ротовой жидкости. В полости рта зубной камень играет роль буферной системы, участвуя в под­держании должного КОС. Эмаль, как и зубной камень, способна связывать ионы во­дорода, являясь своеобразной буферной системой. Этот про­цесс идет более активно при деминерализации эмали. Эта вы­сокая активность при кариозном процессе является отчаян­ной попыткой организма сохранить гомеостаз при недоста­точности регуляторных механизмов. Десневая жидкость, постоянно поступая в полость рта из десневой бороздки или пародонтального кармана, препятству­ет смещению реакции в зубном налете, камне и ротовой жид­кости в кислую сторону. Десневая жидкость алкалофильна, ее рН колеблется в среднем от 7,9 до 8,3 за счет высокого содер­жания мочевины и аммиака. Однако более существенным яв­ляется непрямое нейтрализующее кислоты действие десневой жидкости за счет содержания в ней целого ряда активных противомикробных факторов. Мышечная система челюстно-лицевой области и полости рта является немаловажным фактором регуляции КОС. Же­вание, моторика губ и щек способствуют более интенсивному слюноотделению, активной экскурсии ротовой полости (кон­чик языка распределяет во рту слюну, ускоряет ионные про­цессы). Мышечные сокращения, обеспечивающие жевание, глотание и речь, способствуют опорожнению слюнных желез. 7. Диагностика нарушений кислотно-основного состояния в полости рта.  Все элементы регуляции гомеостаза КОС связаны меж­ду собой, но так как ротовая жидкость является главной сре­дой полости рта, изменение ее рН является наиболее инфор­мативным показателем КОС в полости рта. Подтверждением этого является кривая рН Стефана. Под влиянием углеводов, микробная кислотопродукция в ротовой жидкости, зубном и язычном налете вызывает резкое снижение рН в течение не­скольких минут и последующее медленное восстановление. В.К. Леонтьевым (1978) установлено, что при снижении рН смешанной слюны ниже 6,76 в ней начинают преобладать нерастворенные соединения фосфора. Они не участвуют в минерализации, препятствуя этому процессу. Такое измене­ние рН смешанной слюны рассматривают как расстройство КОС 1-го типа. Установлено, что при снижении рН ротовой жидкости до 6,2—6,0, она превращается из жидкости, пересы­щенной ионами кальция и фосфора, в недонасыщенную, то есть, из реминерализующей жидкости — в деминерализующую. При этом процесс реминерализации эмали приостанав­ливается. Изменения такого рода рассматриваются как нару­шения КОС 2-го типа. В.А.Румянцев (1989) установил, что при снижении рН зуб­ного налета до критического уровня (5,7—5,5) происходит деминерализация эмали. Ротовая жидкость является основной средой полости рта. Поэтому рН ротовой жидко  сти представляется наиболее точным показателем кислотно-основного состояния полости рта, который определяют с помощью ацидотических и алкалотических кривых. Кривая Стефана(ацидотическая) характеризует образование кислот в ротовой жидкости, зубном и язычном налетах при поступлении в ротовую полость сахарозы, которая расщепляется под действием микробных гликолитических ферментов

   Продукция кислот после приема углеводов является кариесогенным фактором. Образование кислот при расщеплении углеводов вызывает резкое снижение рН ротовой жидкости в течение нескольких минут и последующее медленное восстановление. Соответствующие расчетные показатели кривой дают четкую информацию о гомеостатических параметрах в полости рта. Амплитуда кривой Стефана характеризует кислотопродуцирующую активность ротовой микрофлоры и эффективность механизмов регуляции кислотно-основного состояния. Таким образом, чем больше амплитуда кривой, тем больше в ответ на стимуляцию углеводами микрофлорой вырабатывается органических кислот (преимущественно, молочной) и тем меньше буферная емкость, обеспечивающая устранение ацидоза Кривая Стефана (алкалотическая) регистрируется после полоскания полости 7% раствором карбамида (рис.3). Для многих микроорганизмов зубного и язычного  налета, в основном, гингивопатогенных, мочевина является субстратом для образования аммиака под действием уреазы. Быстрое превращение аммиака в ион аммония и является причиной алкалоза зубного налета и ротовой жидкости.                               Рис. 3 Типичная кривая рН ротовой жидкости после стимуляции микрофлоры полости рта раствором карбамида

           Карбамидная кривая имеет ту же амплитуду, что и сахарозная, но по продолжительности она более короткая, и восстановление рН ротовой жидкости к начальному уровню происходит к 17-й минуте после стимуляции. По сравнению с сахарозной кривой, алколотическая кривая более симметрична, что объясняется возможностями буферных систем полости рта быстрее нейтрализовать  щелочной сдвиг.  Использование в качестве стимулятора ротовой микрофлоры тестового углеводо- или карбамидосодержащего продукта, одинакового по составу, количеству, концентрации и времени применения, позволили использовать тестовые кривые рН в диагностических и прогностических целях для определения  показаний и выбора метода стоматологического лечения, оценки действия  в полости рта различных пищевых продуктов, жевательных резинок, напитков и средств гигиенического ухода за зубами, протезами, языком. 8. Патогенетическое значение сдвигов кислотно-основного состояния в полости рта В норме при оптимальной рН  ротовая жидкость представляет собой перенасыщенный раствор гидроксиапатита. Гидроксиапатит препятствует растворению в жидкости эмали и обусловливает поступление в эмаль ионов Са2+ и фосфата, обеспечивая ее реминерализацию. Общие и локальные изменения кислотно-основного состояния в полости рта имеют значения в патогенезе пародонтита. В большинстве случае при гингивите и пародонте рН ротовой жидкости составляет 7,96-8,3.Это незначительное защелачивание, по-видимому, связано с высоким содержанием мочевины и аммиака. Защелачивание способствует образованию зубного камня в пародонтальных карманах. Подщелачивание слюны приводит к увеличению концентрации неорганического фосфата (РО3-4),который образует с ионами Са2+ нерастворимый фосфат кальция, постепенно переходящий в более устойчивую форму гидроксиапатита, то есть, начинается процесс камнеобразования. Зубной камень оказывает раздражающее действие на десну, являясь одной из причин гингивита. Поддесневой камень способствует распространению воспалительного процесса на периодонт. При хроническом катаральном гингивите и, особенно, при пародонтите ,после сахарной нагрузки происходит более продолжительное и выраженное снижение рН, в то время как процесс восстановления завершается в норме спустя 25-30 минут. Кислотно-основное состояние полости рта оказывает существенное влияние на процессы минерализации и деминерализации эмали. В нейтральной среде в слюне преоблает основной фосфат НРО3-4  (по сравнению с Н2РО-4   и РО3-4),   который вместе с ионами кальция принимает участие в минерализации эмали. Выделяют два типа нарушений кислотно-основного состояния. Первый тип: рН смешанной слюны меньше 6,76.В составе слюны преобладает кислый фосфат (Н2РО-4), который не участвует в минерализации эмали. В кислой среде декальцификация эмали превалирует над минерализацией. Ионы Са2+ не связываются с матрицей эмали. Слюна теряет насыщенность гидроксиапатитом. Второй тип: рН смешанной слюны 6,2-6,0. Слюна недонасыщена гидроксиапатитом и превращается из реминерализующей в деминерализующую жидкость. Процесс деминерализации эмали при этом полностью прекращается. При снижении рН до критического уровня (рН=5,7-5,5) происходит  деминерализация эмали

При сдвиге кислотно-основного состояния в кислую сторону, повышается активность протеиназ, в том числе, бактериального и лейкоцитариального происхождения. Это способствует деминерализации  эмали зубов. Известно, что скорость диффузии кислот зубного налета меньше, чем скорость их образования. Поэтому они аккумулируются, и избыточное накопление кислот способствует растворению эмали. Кариес зубов является следствием нарушения равновесия в системе "эмаль зубов  – слюна" под влиянием различных неблагоприятных факторов, одним из которых служит подкисление слюны. Последнее приводит к снижению степени перенасыщенности ротовой жидкости ионами СА2+ и Н2РО-4  и уменьшению ее минерализующего потенциала. Перенасыщенность слюны этими ионами поддерживается за счет их мицеллярного состояния, которое определяет ее структурные свойства.  9. Искусственное воздействие на КОС в полости рта.  Особенности жизни, характер питания современного чело­века таковы, что механизмы саморегуляции КОС не всегда справляются со своей задачей. Поэтому возникает необходи­мость искусственно стимулировать механизмы саморегуляции. При этом можно использовать различные способы воздей­ствия на основные элементы регуляции. Влияние на ротовую микрофлору и ее метаболическую активность. Так как микрофлора полости рта является глав­ным продуцентом кислот, то этот путь воздействия наиболее эффективен. Одно из направлений воздействия на ротовую микрофлору — механическое удаление ее с помо­щью средств гигиены (флоссинг, чистка языка). Подавление ацидогенности ротовой микрофлоры можно достичь при использовании противомикробных фармакопрепаратов. Наилучшими являются катионные антисептики (хлоргексидин, алексидин и др.), соли олова и аммония, некоторые детергенты и фитопрепараты. Фториды также подавляют ацидогенность микрофлоры зубного налета. Очень эффективным является ограничение поступления в полость рта легко метаболизируемых углеводов (снижение или замена высокоацидогенных сахаров на не-  и слабо- ферментируемые микрофлорой заменители, такие как ксилит, сорбит, сластелин). Влияние на ротовую жидкость. Оно может быть двояким:

• влияние на слюноотделение (увеличение слюноотделе­ния). Этому способствует мышечная активность. Поэтому бо­лее жесткие пищевые продукты, требующие более интенсив­ного пережевывания, при том же количестве углеводов будут вызывать меньшее снижение рН в полости рта, чем мягкие продукты, не требующие интенсивных жевательных движе­ний. Также полезен массаж слюнных желез, стимулирующий их активность. Целесообразным является добавление в продукты и на­питки небольшого количества кислот (особенно, лимонной кис­лоты). Не вызывая длительного снижения рН, она способ­ствует стимуляции слюноотделения, поэтому целесообразно добавление сла­бых пищевых кислот в продукты и напитки, рецептура которых не позволяет отказаться от использова­ния сахара;

• влияние на буферные и противомикробные свойства ротовой жидкости. Повышению буферной емкости жидкости секретируемой слюны спо­собствует увеличение в рационе питания белковых, минераль­ных, растительных компонентов и ограничение углеводов.

Влияние на твердые ткани зубов и десневую жидкость. Коррекция КОС в полости рта может осуществляться через влияние на зубы и пародонт. Насыщение эмали зубов кальцием, фтором и фос­фатами способствуют нормализации рН полости рта. Эти ионы, являясь конкурентами ионов водорода, в итоге приво­дят к снижению их проникновения в эмаль, повышая ее кислотоустойчивость. При заболеваниях пародонта возникает задача противо­положной направленности – снижение минерализации по­тенциала и увеличение агрегативной устойчивости ротовой жидкости. Несомненно, что эффективное влияние на десневую экссудацию и коррекцию свойств десневой жидкости могут оказать противовоспалительная терапия и активное медика­ментозное воздействие на ткани пародонта.

10. Меры химической защиты.  Нейтрализация кислот, которые способны травить поверхность зуба, является важной мерой для снижения кислотного воздействия и, следовательно, остановки процесса эрозирования. Часто повторяющиеся кислотные воздействия превосходят буферную емкость слюны, и становится необходимым введение в полость рта дополнительных буферных веществ. Наиболее широко используемое значение буфера в растворе –  это устойчивость к изменению рН благодаря кислотному балансу. Буферные растворы обычно состоят из слабой кислоты и ее соли или слабого основания и его соли.  Применение бикарбонатсодержащих зубных паст - один из путей введения буферных агентов в полость рта. Нанесение щелочных паст или гелей рекомендуется производить перед сном для защиты зубов от эрозирования при рефлюксе, происходящем во время сна. Были исследованы in vivo буферные свойства пасты с 67% концентрацией baking soda. Многие производители производят бикарбонатсодержащие зубные пасты, рекламируя их специфические нейтрализующие свойства.  Еще одним способом борьбы с эрозией было предложение использовать бикарбонатные полоскания для нейтрализации кислоты после приема напитков, фруктов, колы и т.д. Для достижения максимального эффекта их нужно было использовать как можно чаще после приема содержащей кислоты пищи и напитков. Однако это достаточно непрактично и в некоторых случаях неприятно. Более приемлемая и удобная для пациентов форма применения – сосание не содержащих сахар таблеток антацидов (Imfeld в 1984 г). Телеметрический анализ рН ротовой жидкости in vivo показал высокую эффективность таблеток при применении после регургитации у пациентов с анорексией.  Нейтрализация кислот может проводиться буферными компонентами пищи. Например, пациентам советуют некоторое время после рвоты или употребления фруктов подержать во рту молоко. Молоко и сыр способны укреплять размягченные кислотами эмалевые образцы за счет ингибиторной активности казеина и схожих белков, содержащихся в молочных продуктах. Тщательное исследование молочных продуктов позволило выделить специфический гликопротеин или протеозопептонные фракции, которые могут участвовать в защите гидроксиапатита от деминерализации. Они могут найти применение в будущем при создании новых видов напитков для уменьшения их эрозивной активности.  Были попытки защелачивания слюны путем различных нейтрализующих добавок в жевательные резинки, комбинируя, таким образом, механическую стимуляцию слюноотделения с нейтрализующим эффектом добавок. Одним из первых примеров может служить Норвежский патент (№ 46152) 1929 года на жевательную резинку, содержащую окись магния. Современные аналоги содержат дикальций моно- или ортофосфаты, натрия карбонат, натрия бикарбонат, диаммония фосфат и похожие соединения. С другой стороны, в качестве нейтрализующей добавки было предложено добавление в жевательные резинки карбамида. С помощью уреазы некоторые бактерии полости рта гидролизуют и естественную мочевину слюны и мочевину с добавками СО2 и аммиака (NH3). Последний ведет к защелачиванию ротовой жидкости и налета. Нейтрализующие эффекты жевательных резинок, содержащих фосфаты и карбонаты или мочевину, описаны в литературе. Возможность вызывать патологическое стирание размягченных жевательных поверхностей (demastication) в связи с чрезмерным употреблением жевательных резинок не исследована на сегодняшний день.  Одной из мер химической защиты зуба от эрозирования является добавление кальция и фосфатов в напитки. Использование кальция и фосфатов часто ошибочно называют буфером. По мнению же Grenby, при этом происходит действие по принципу, определяемому законом взаимодействия масс, который применимо к растворам гласит, что скорость химической реакции (в данном случае, растворение минералов эмали) пропорциональна концентрации реагирующих веществ (кальция и/или фосфатов) в текущий момент времени. Так, в случае эрозии или кариеса, изначальное присутствие реагирующих продуктов (кальция и фосфатов, в зависимости от рН) ведет к уменьшению объема и скорости деминерализации тканей зуба. Это научная основа добавления кальция и фосфатов в кислотосодержащие напитки для ингибирования эрозий.  Как показали в своем исследовании Hughes J. A. и др.,   добавление кальция к фруктовым напиткам с низкой рН с высокой степенью достоверности снижает скорость образования эрозий. В их опытах потеря эмали под действием черносмородинового концентрата составила 2,08 микрон, а при добавлении кальция снизилась до 0,28 микрон. Эти данные подтвердили в своем исследовании Larsen M.J. и Nyvad B. Апельсиновый сок с рН=4.0, содержащий 40 ммоль /л кальция и 30 ммоль/л фосфора, по их данным не оказывал эрозивного действия на эмаль. Таким образом, в зависимости от восприимчивости зубов и особенностей напитков, потребление стандартных фруктовых напитков с низкой pH может привести к потере 1 мм тканей зуба за период от 2 до 20 лет. Сходные по величине эрозии черносмородиновый напиток с добавлением кальция, имеющий низкую рН, вызовет через 100 лет.  Для исследования эрозирующего воздействия таблеток лимонной кислоты, а также растворов мороженых фруктовых соков, леденцов, профилактического действия фосфата кальция исследуемые напитки смешивались с фосфатом кальция в течение 1,5 часов до получения 2, 4 и 6 % концентрации фосфата кальция. При этом рН было изменено до значения, совпадающего с рН полости рта, однако общая кислотность самого напитка не изменялась. Под действием добавки эрозии (мг/зуб) уменьшились до незначительного уровня, а в некоторых случаях – и вообще исчезли. Было также показано, что оптимальное соотношение Са/Р для трикальцийфосфата достигается путем добавления его в концентрации 2-2,5% к кислым растворам (600 мг/мл кальция и 300 мг/мл фосфора). Наибольший эффект от солей кальция отмечается при наиболее высоком рН.  Эрозирующая активность малеиновой кислоты, содержащей воду, также может быть снижена добавлением NaH2PO4, CaCl2 и Na2CO3. Растворение эмали фруктовым соком in vitro значительно снижается при добавлении брушита (СaHPO4), ацетата кальция и лактата кальция, применение которых более предпочтительно из-за лучшей растворимости в воде по сравнению с фосфатами кальция и натрия.  В настоящее время в продаже появились соки и газированные напитки, содержащие кальций и фосфаты. Врачи должны мотивировать пациентов к употреблению таких напитков как менее эрозивных.  ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ 1. Назовите облигатные адаптивные факторы регуляции кислотно-основного состояния в полости рта:

• десневая жидкость;

• зубной камень;

• гигиенические средства;

• медикаменты;

• зубы;

• искусственные протезы.

2. Каким образом гиперсаливация влияет на кислотно-основное состояние полости рта?

• сдвигает в сторону ацидоза;

• сдвигает в сторону алкалоза;

• не оказывает влияния.

3. Перечислите причины респираторного алкалоза:

• повышение возбудимости дыхательного центра;

• вдыхание воздуха с понижением рО2 (при подъеме на высоту);

• хроническая недостаточность кровообращения;

• гипервентиляция легких при искусственном дыхании;  

• гиповентиляция легких;

• гиповентиляция легких при раздражении дыхательного центра.

4. Какие процессы участвуют в компенсации респираторного алкалоза?

• гипервентиляция легких;

• связывание катионов с белковым буфером с высвобождением ионов Н+;

• выход в кровь ионов водорода из клеток в обмен на ионы К;

• уменьшение выделения НСО? 3 с мочой;

• 5) увеличение выделения НСО? 3    с мочой.

5. Назовите значения водородного показателя смешанной слюны, при которых наблюдаются изменения кислотно-основного состояния 1-го типа в полости рта( по В.К. Леонтьеву, 1978):

• 6,76-6,2;

• 6,2-5,5;

• 7,2-6,8;

• 4,0-3,0.

6. Укажите действие буферных систем слюны на водородный показатель зубного налета:

• нейтрализуют органические кислоты, образующиеся в результате микробного метаболизма ди- и моносахаридов;

• нейтрализуют основания, образующиеся в результате микробного метаболизма ди- и моносахаридов;

• сохраняет рН зубного налета в норме.

7. Перечислите факультативные адаптивные факторы регуляции кислотно-основного состояния в полости рта:

• слюна;

• пища;

• гигиенические средства;

• медикаментозные;

• искусственные протезы.

8. Охарактеризуйте физиологические изменения кислотно-основного состояния в полости рта:

• выходят за границы гомеостаза;

• не выходят за границы гомеостаза;

• нарушают физиологические процессы;

• не нарушают физиологические процессы;

• не вызывают нарушение структуры и функции в полости рта.

9. Укажите изменения кривой Стефана в зубном налете под влиянием компонентов слюны:

• падение рН менее выражено;

• падение рН более выражено;

• падение рН продолжается меньше;

• падение рН продолжается дольше.

10. Какое действие оказывают при нарушении кислотно-основного состояния 1-го типа нерастворимые соединения фосфора в полости рта:

• усиливают минерализацию эмали зуба;

• препятствуют минерализации эмали зуба;

• не влияют на минерализацию эмали зуба.

Ситуационная задача: У больной М. имеется хронический катаральный гингивит. Отмечается выраженная болезненность, отечность и гиперемия десен нижней челюсти справа и слева. При лабораторном исследовании установлено: pH ротовой жидкости в покое 7,98; после сахарной нагрузки pH смешанной слюны составляет 5,7, восстановился через 60 мин. В смешанной слюне преобладают соединения неорганического фосфата (РО43-). Охарактеризовать патологический процесс в полости рта. Объяснить причины и механизмы развившихся изменений.

 

Глава 4.  ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КАЛЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО ОБМЕНА, ОСТЕОПОРОЗ, ОСТЕОМАЛЯЦИЯ Живые клетки более чем на 90 % состоят из углерода, водорода, кислорода и азота. Еще более 9 % веса тела представлено так называемыми микроэлементами: натрий, хлор, фосфор, кальций, магний, калий и сера. Несмотря на незначительное содержание в организме, они играют важную роль в поддержании гомеостаза (в частности – кальций и фосфор). Стоматологи нередко сталкиваются с нарушением обмена  данных микроэлементов у своих пациентов в виде различных клинических проявлений. Степень их выраженности может протекать (отмечаться) от легких форм до крайне тяжелых – остеопороза и остеомаляции. Развитие остеопороза и остеомаляции наблюдается в различных частях скелета, в том числе, и челюстно-лицевой области, в виде различных стоматологических синдромов. МАТЕРИАЛ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ (патофизиологические и клинические аспекты учебной темы) I. Роль кальция и фосфора для жизнедеятельности организма. Кальций (Са). Относится к щелочноземельным металлам, обладает высокой биологической активностью. Все клетки – от примитивных одноклеточных организмов и до нейронов коры больших полушарий человека жизненно зависят от обмена кальция. Множество внутриклеточных процессов, от митоза и рождения клеток, до апоптоза и их гибели, протекают с участием кальция. От него зависят генерация потенциалов действия и электромеханическое сопряжение, передача гормонального сигнала и движение клеток. Кальций регулирует скорость жизненноважных ивнеклеточных процессов, например, свертывание крови. Он является основным структурным компонентом костей скелета и зубов животных и человека.  Кальций способен образовывать прочные соединения с белками, фосфолипидами, органическими кислотами. Благодаря этим свойствам он не только выполняет важную пластическую роль при формировании тканевых структур, но и влияет на многие физиологические и биохимические процессы, постоянно протекающие в организме человека и животных: участвует в регуляции проницаемости клеточных мембран и электрогенезе нервной, мышечной и железистой тканей, в процессах синаптической передачи, молекулярном механизме мышечного сокращения, в осуществлении секреторного и инкреторного процессов пищеварительными и эндокринными железами,  а также контролирует ряд ферментативных процессов.  Содержание кальция в организме взрослого человека составляет около 20 г на 1 кг веса тела; у новорожденных – около 9 г на 1 кг. Основная часть Са (98 % - 99 %) находится в костной и хрящевой тканях и в зубах. В этих тканях он обнаруживается в виде карбоната, кальцийфосфата, в соединении с хлором, органическими компонентами и др.; остальная его часть – внутри клеток мягких тканей и во внеклеточной жидкости.  Концентрация Са в плазме крови человека и большинства млекопитающих составляет около 10 мг % (2,5 мМ).  В плазме крови Са обнаруживается в четырех фракциях – белковой, липидной, кислоторастворимой и органической. На долю кальция, образующего комплекс с белками, приходится одна треть общего его количества в плазме крови. Наибольшей кальцийсвязывающей способностью обладает альбумин,  β-глобулины и цефалин.   Кальций является необходимым фактором в процессе свертывания крови: в отсутствие его не происходит превращения протромбина в тромбин,  кровь, стабилизированная добавлением соединений, связывающих ионы этого микроэлемента (например, оксалата или цитрата натрия), не свертывается. В клетках основная часть кальция связана с белками фосфолипидов клеточных мембран и мембран органелл. В ядрах клеток Са больше, чем в цитоплазме. Наиболее богаты кальцием ядра клеток печени, поджелудочной и вилочковой желез. Способностью накапливать, а в случае надобности, освобождать ионы кальция, обладают митохондрии. Процесс аккумуляции ионов кальция сопряжен с переносом электронов и накоплением неорганического фосфата. Кальций – аккумулирующая способность митохондрий, дает им возможность участвовать в процессах биологического кальцинирования и декальцинирования, а также в расслаблении мышц. Ионам кальция принадлежит исключительная роль в регуляции тонуса симпатической и  парасимпатической нервной системы. Кальций повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга и центра слюноотделения. Если калий повышает тонус парасимпатической нервной системы, то  кальций обладает симпатикотропным действием. Действие Са на ткани проявляется в изменении их трофики, интенсивности окислительно-восстановительных процессов и в других реакциях, связанных с образованием энергии. В сутки взрослый человек должен получать  с пищей от 800 до 1100 мг Са. В большем количестве кальция нуждаются дети (от 1000 мг в сутки до 7 лет и около 1400 мг в 14-18 лет), беременные женщины (1500 мг в сутки) и кормящие матери (1800-2000 мг в сутки).   Метаболизм кальция в организме. Кальций относится к трудноусвояемым элементам. Попадающие с пищей в организм человека соединения кальция практически нерастворимы в воде. Под влиянием кислого содержимого желудка они частично переходят в растворимые соединения, но, ввиду незначительной всасываемости кальция в данном органе, этот переход существенного значения не имеет. Щелочная среда тонкого кишечника способствует образованию трудноусваиваемых соединений кальция, и лишь воздействие на них желчных кислот позволяет перевести их в усваиваемое состояние. Наиболее интенсивно Са всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишках в виде солей фосфорной кислоты. Усвояемость кальция зависит от:

• его соотношения с жирами. Установлено, что наибольшее количество Са всасывается в тех случаях, когда на каждый грамм введенного с пищей жира приходится около 10 мг кальция. Нарушение этой пропорции в сторону уменьшения или увеличения одинаково отрицательно сказывается на усвоении кальция организмом. При недостаточном поступлении жира образуется слишком мало кальциевых солей жирных кислот, дающих растворимые комплексные соединения с желчными кислотами. При чрезмерно жирной пище не хватает желчных кислот, чтобы перевести кальциевые соли жирных кислот в растворимое состояние, и значительная часть кальция выделяется с калом (в норме с калом выделяется 500-800 мг в сутки);

• от его соотношения с магнием и калием в пище. Они конкурируют с ним за желчные кислоты, поэтому количество магния в пищевых рационах должно составлять 1/2 - 3/4 от количества кальция;

• от его соотношения с фосфором в пище. Избыток фосфора влечет за собой повышенное образование трехосновного фосфорнокислого кальция, который практически не реагирует с желчными кислотами и не переводится в растворимое состояние. Увеличение содержания фосфора в пище ухудшает кальциевый баланс (Р уменьшает всасывание Са и повышает выведение его из организма). Физиологически нормальным считается соотношение кальция и фосфора в пище 1:1½ или 1:2.;

• от наличия содержания в пище  некоторых органических кислот. Например, иноэнтрофосфорная кислота, содержащаяся в значительных количествах в злаках ( в продуктах их переработки) и щавелевая кислота, входящая в состав щавеля и шпината. Эти кислоты образуют с кальцием не растворимые в воде соединения и совершенно не усвояемы для организма;

• от функционального состояния печени и почек.  Снижение биосинтеза желчных кислот и других органических веществ, выделяющихся с желчью, приводит к образованию слаборастворимых солей кальция. Нарушение гомеостатической функции печени отражается на деятельности почек. Подавление барьерной функции печени приводит к выраженному нарушению обмена кальция в почках, развитию мочекаменной болезни. При атрофическом циррозе печени снижается концентрация белков крови, что ведет к уменьшению количества кальция, связанного с белком, при этом повышается интенсивность фильтрации его клубочками почек. Роль почек определяется прежде всего их участием в выделении с мочой ионизированного Са и его диффузных соединений. Вместе с тем, образование соединений кальция с белками и другими высокомолекулярными органическими соединениями препятствует его свободной диффузии через мембранный барьер почечных клубочков. Почки быстро реагируют на отклонения содержания кальция в крови. Они являются важным местом приложения кальцийрегулирующего действия гуморальных факторов – гормонов (см. ниже).

Выделение кальция зависит от характера питания. Питание с преобладанием в рационе продуктов с кислой реакцией (мясо, крупяные блюда, хлеб и др.) приводит к повышенному выделению его с мочой (норма – 100-300 мг в сутки). Преобладание в рационе продуктов со щелочной реакцией (обилие молочных продуктов, фруктов и овощей) – кальций выделяется главным образом с калом (норма – 350-1000 мг в сутки). Фосфор (Р). Относится к химическим биоэлементам; наряду с кислородом, углеродом, азотом и кальцием образует основную массу живого вещества. Фосфор входит в состав важнейших биоорганических соединений: нуклеотидов, нуклеиновых кислот, фосфопротеидов, фосфорных эфиров углеводов, ряда витаминов и коферментов, участвующих в различных метаболических процессах. Он, как и кальций, – один из главных компонентов костной ткани и зубов. Макроэргические  связи в молекулах АТФ и креатинфосфата, образованные атомами фосфора, обусловливают использование этих соединений в качестве универсальных источников энергии в живых системах. Метаболизм фосфора в организме. В теле человека содержится около 1% фосфора, а в пересчете на сухой вес 2,5%. Примерно 80-87% всего фосфора, содержащегося в организме человека, находится в скелете,  около 0,2% - в крови. Содержание фосфора в крови (неорганический фосфор 1,0-1,5 ммоль/л) является одним из важнейших показателей состояния минерального обмена и одним из основных диагностических признаков ряда заболеваний и патологических процессов, таких как рахит, спазмофилия, гипопаратиреоз, гиперпаратиреоз, остеопороз, остеомаляция. Концентрация фосфора в тканях человека составляет в костной ткани более 5000, в тканях мозга около 4000, в мышцах – 220-270 мг/кг сухого веса. Минеральная часть костной ткани человека и животных состоит, в основном, из кристаллических гидроокисей апатита  и карбонат апатита, а также аморфного кальций фосфата, который является тем резервом фосфора в организме человека и животных, откуда он может поступать в кровь при гипофосфатемии. Значительное количество Р содержится в апатите (фторфосфате кальция) зубов. Растворимый фосфор в организме входит в состав неорганических (фосфаты калия и натрия) и некоторых органических соединений (так называемый неорганический и органический фосфор). Фосфат-ион является одним из важнейших анионов живого организма. Неорганический фосфат крови играет существенную роль в поддержании  кислотно-щелочного равновесия. Фосфор связывает большую часть внеклеточного кальция в виде кристаллов гидрооксиаптита в композитных минерализованных структурах – костях. В организме – около 2 кг кальция и более 1 кг фосфора. Это два его главных минеральных компонента.  Основным источником органического и неорганического фосфора для человека служит пища. Потребность в фосфоре на 1 день для взрослых людей составляет 1200 мг (для беременных и кормящих – 1500 мг), для новорожденных – 120 мг, для детей в возрасте 1-6 мес. – 400 мг, 7-12 мес. – 500 мг, 1-3 лет – 800 мг, 4-6 лет –  1450 мг, 7-10 лет – 1650 мг, 11-17 лет (мальчики) – 1800 мг, 11-17 лет (девочки) – 1650мг.   Наиболее ценными источниками легкоусваиваемого фосфора являются яйца (особенно, желток), печень, мясо, молоко, сыр, бобы, горох. В злаках (особенно в неочищенных зернах) и овощах фосфор содержится в форме плохо усваиваемых фитатов – нерастворимых,  смешанных кальциевых и магниевых солей фитовой кислоты (гексофосфата инозитола). В желудке под влиянием соляной кислоты от фосфора отщепляются остатки фосфорной кислоты, однако здесь всасывания его не происходит. Р в виде неорганического фосфата всасывается в верхнем отделе тонкой кишки. Значительная часть всосавшегося фосфата идет на образование органических соединений фосфора; 50-80% экскретируемых из организма фосфатов выводится почками, а большая часть оставшегося – через желудочно-кишечный тракт. В моче 1/3 неорганического фосфора связана с кальцием и магнием, а 2/3 – с натрием и калием. Для оптимальной усвояемости фосфора необходимо:

• сохранение в пище определенного количественного соотношения между фосфором и кальцием (см. выше);

• его абсолютное содержание в пище, и от содержания в ней белков, жиров и углеводов. Рекомендуемое соотношение фосфора и белков в рационе взрослого человека составляет 1:40; при малобелковом рационе потребность в фосфоре у человека резко возрастает. При недостатке фосфора в пище организм может некоторое время использовать запасы фосфора, депонированные в костях. У экспериментальных животных, особенно, у молодых, недостаток фосфора в рационе приводил к задержке роста скелета и заболеваниям костей и зубов.

Гуморальная регуляция метаболизма кальция и фосфора. Обмен кальция и фосфора находится под контролем ряда гормонов и гуморальных веществ. Например, глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, снижают почечную реабсорбцию кальция через угнетение активности кальцитриола. Соматотропный гормон, пролактин, андрогены и инсулин повышают активность синтеза остеоида. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях.  Значительно стимулируют остеогенез различные факторы роста – фибробластов, тромбоцитов, трансформирующий фактор и др. Резорбция кости стимулируется простогландинами, ИЛ-1, ФНО-α  и β, интерфероном-γ и др. Однако решающей является регуляция с помощью парат-гормона, кальцитонина и кальцитриола.   Паратиреакринин (паратинин, парат-гормон) – полипептид, секретируется паращитовидными железами и обладает следующими эффектами:

• вызывает в костной ткани (за счет активации остеокластов) мобилизацию кальция и фосфора (остеолиз) – это приводит к возникновению остеопороза и гиперкальциемии;

• подавляет реабсорбцию фосфора в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, увеличивая его содержание в моче (гиперфосфатурия) и, соответственно, понижает уровень фосфатов в крови (гипофосфатомия);

• увеличивает резорбцию кальция, особенно, в дистальных канальцах, тем самым усиливает гиперкальциемию;

• усиливает всасывание кальция в кишечник;

• стимулирует второе гидроксилирование витамина Д в почках, превращая этот прогормон в активный гормон 1,25 дигидроксихолекальцеферол (вит. Д3, кальцитриол).

В основном, паратгормон способствует отрицательному костному балансу, т.е. остеолизису, что, например, наблюдается при гиперпаратиреозе, сопровождающемся повышенным выведением оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Однако, периодические небольшие курсовые дозы паратгормона оказывают анаболический эффект, т.е. способствуют остеогенезу. Кальцитонин (тирокальцитонин) – пептид, секретируется щитовидной железой и обладает следующими эффектами:

• подавляет резобцию костного вещества остеокластами;

• подавляет реабсорбцию кальция и фосфота в почках.

Следовательно, кальцитонин является главным антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. Витамин Д (кальцитриол, холе (эрго) кальциферол), жирорастворимый витамин, до 80% необходимого количества синтезируется в коже из провитамина Д3 под действием ультрафиолетового спектра солнечного света. Затем всасывается в кровь и в печени подвергаетсягидроксилированию, превращаясь при этом в кальциферол. В эпителии проксимальных канальцев почек он подвергается вторичному гидроксилированию под влиянием парат-гормона в кальцитриол. Кальцитриолу присущи следующие эффекты:

• увеличивает всасывание кальция в кишечнике;

• увеличивает адсорбцию фосфатов в кишечнике;

• участвует в отложении солей кальция во вновь сформированном остеоидном матриксе, т.е. необходим для минерализации остеоида;

• способствует дифференцировке моноцитов и макрофагов в остеокласты.

2. Гипер- и гипокальциемия: причины, механизм развития, проявления.  Гиперкальциемия — увеличение общего содержания кальция в сыворотке кровис показателем выше нормы (показатель нормы – 2,2-2,6 ммоль/л). Этиологические факторы гиперкальциемии:

• избыточное поступление солей кальция с пищей;

• паратиреодные причины, включая первичный гиперпаратиреоз;

• почечная недостаточность и связанные с ней состояния: (включая тяжелый вторичный гипертиреоз), снижение содержания и/или эффекта кальцитонина;

• причины, связанные с избытком активности витамина Д  (сюда следует включить и экзогенный гипервитаминоз, и состояния с повышенной эндогенной продукцией и активацией этого витамина);

• опухолевые непаратиреоидные образования, секретирующие пептид, обладающий свойствами паратгормона, опухоли с метастазами в костную ткань;

• ацидоз: двоякое действие – в первом случае ионы кальция выводятся из костной ткани в обмен на ионы водорода, во втором – в условиях ацидоза повышается ионизация кальция в сыворотке крови при нормальном общем его содержании;

• гиподинамия и действие факторов невесомости.

Патофизиологическая характеристика клинических проявлений гиперкальциемии:

• остеопороз — дистрофия костной ткани с уменьшением её плотности.  Объясняется  декальцификацией костей и их резорбции остеокластами. Клинические проявления - боли в костях, их переломы;

• образование конгломератов в паренхиме почек и/или мочевыводящих путях, что является непосредственным результатом выведения избытка кальция почками и, как следствие,клинические проявления представлены нефрокальцинозом, нефроуролитиазом;

• психоневрологические расстройства: механизмом их развития является снижение содержания внутриклеточного кальция. В связи с этим нарушается формирование мембранного потенциала нейронов, их клеточный метаболизм, угнетаются внутриклеточные пластические процессы. Клинические проявления – уменьшение  эффективности интеллектуальной деятельности, быстрая утомляемость,  эмоциональная неустойчивость, ухудшение памяти. Характерна также мышечная гипотония, снижение нервно-мышечной возбудимости, вплоть до парезов и параличей;

• нарушение функций ЖКТ. Они возникают как следствие увеличения уровня кальция во внеклеточной жидкости, дисбаланса трансмембранного состава ионов, развития дистрофических процессов в тканях. Клинические проявления – анорексия, тошнота, рвота, запоры, боли в животе, пептические язвы;

• гиперкальциурия – следствие гиперкальциемии.

Гипокальциемия — снижение общего содержания кальция в сыворотке крови ниже нормы.  Этиологические факторы гипокальциемиии:

• относительная или абсолютная недостаточность функции паращитовидных желез; может наблюдаться при удалении паращитовидных желез во время тиреоидэктомии, при их гипоплазии (у детей), при длительной ишемии (системный или локальный атеросклероз);

• гиперсекреция тиреокальцитонина (антогонист паратгормона);

• гиповитаминоз Д;

• гипомагниемия: уменьшение концентрации магния в крови тормозит секрецию паратгормона (эффект действия его и витамина Д в костной ткани);

• гипоальбуминемия: снижается уровень кальция в крови за счет уменьшения его фракции, связанной с альбумином;

• ахолия: уменьшается всасывание жирорастворимого витамина Д;

• заболевания кишечника: хронические энтериты, резекция тонкой кишки, синдром мальабсорбции;

• декомпенсированный алколоз: повышенный рН крови увеличивает связывание кальция белками крови и межклеточной жидкости.

Патофизиологическая характеристика клинических проявлений гипокальциемиии:

• дистрофические изменения тканей (производных эктодермы) – они являются следствием нарушения метаболизма кальция и его эффектов, а также тем, что при гипокальциемиии снижается высвобождение катехоламинов, инсулина и гормонов задней доли гипофиза.Клинические проявления – дефекты зубов, в результате нарушения кальцификации дентина и эмали, кальцификация хрусталика с развитием катаракты, гипотрофия и ломкость ногтей, сухость кожи и др.;

• повышенная нервно-мышечная возбудимость: объясняется нарушениями электорофизиологических процессов на клеточных мембранах. Гипокальциемия сопровождается гиперкалиемией, что приводит к повышению возбудимости нервных и мышечных клеток и скорости ее проведения в них. Клинические проявления – тетанические судороги мышц стопы, кисти, гортани, мимических и др. Легкая степень гипокальциемии характеризуется скрытой судорожной готовностью и оценивается проверкой рядом типичных для нее симптомов: симптом Труссо – судороги в области кисти («рука акушера», «пишущая кисть») через 3 минуты после перетягивания плеча жгутом. Симптом Хвостека – сокращение мышц лица при перкуссии в месте выхода лицевого нерва (спереди от наружного слухового прохода). Симптом Гофмана – сокращение круглой мышцы век и лобной мышцы при поколачивании у наружного края глазницы.

• гипокальциемия понижает активность свертывающей системы крови, так как кальций регулирует активность некоторых факторов гемокоагуляции и проницаемость стенок сосудов.Клинические проявления – гипокоагуляционные и геморрагические синдромы.   

3. Гипер-и гипофосфатемия: причины, механизм развития, проявления.  Гиперфосфатемия – повышение концентрации фосфатов в сыворотке крови с показателем выше нормы (норма: фосфор неорганический – 1,0-1,5 ммоль/л ). Этиологические факторы гиперфосфатемии:

• введение в организм избытка фосфатов, что может наблюдаться при инъекции их препаратов в/в, введении per os или в кишечник (клизма);

• уменьшение выведения фосфатов из организма в результате:

   почечной недостаточности. Фосфатемия не проявляется клинически, пока скорость клубочковой фильтрации не снизится до 25% и более от нормы;   гипопаратиреоза. Снижение концентрации паратгормона сопровождается активацией реабсорбции фосфатов в канальцах почек; гипертиреоза и избытка соматотропного гормона. Гиперпродукция данных гормонов также способствует повышенной реабсорбции фосфатов в канальцах почек;

• увеличение высвобождения фосфатов из тканей вследствие:

    острой деструкции мышечной ткани (механическая травма, синдром длительного сдавливания, ишемия тканей). Разрушение мышечных клеток сопровождается выходом из них фосфатов в межклеточную жидкость и кровь;    распада опухолевой ткани. Например, при лечении злокачественных заболеваний с высокой чувствительностью к химио- или радиотерапии возможна быстрая гибель  опухолевых  клеток, приводящая к массивному высвобождению фосфатов. Патофизиологическая характеристика клинических проявлений гиперфосфатемии: повышенный уровень фосфатов в крови стимулирует выведение кальция из организма, тормозит всасывание его в кишечнике, т.е. способствует возникновению гипокальциемиии. Она, в основном, и обусловливает основные клинические проявления гиперфосфатемии – артериальную гипотензию, сердечную недостаточность.  Гипофосфатемия – снижение уровня фосфатов в сыворотке крови с показателем ниже нормы.  Этиологические факторы гипофосфатемии. Они могут быть внепочечными или почечными. Внепочечные причины:

• недостаточное поступление с пищей:

однообразная, бедная фосфатами пища;  длительное голодание. В данном случае  распад клеток приводит к высвобождению фосфатов во внеклеточную жидкость. Однако количество Р в оставшихся клетках в норме. Возросшее количество внеклеточного фосфата стимулирует его выведение с мочой и калом – отрицательный баланс фосфора.

• злоупотребление (передозировка) антацидами. При приеме большого количества щелочных антацидов (окись магния, гидроокись алюминия) снижается кислотность желудочного сока, кроме того, алюминий и магний связывают фосфаты, находящиеся в желудке и кишечнике, и выводят их с калом. То есть, отмечается избыточная потеря фосфатов через ЖКТ.

• перераспределение фосфатов из крови и межклеточной жидкости в клетки при:

активации гликолиза. Любое состояние, сопровождающееся усилением гликолиза в клетках, вызывает накопление органических фосфатных соединений в виде фосфорилированных углеводных групп при одновременном уменьшении внутриклеточного органического фосфата. По мере диффузии фосфата в клетки падает уровень фосфата сыворотки, что приводит к гипофосфатемии. Уменьшение за счет этого механизма внутриклеточного неорганического фосфата может оказаться решающим и привести к истощению запасов АТФ.  При более тяжелом истощении фосфата дефицит АТФ может стать причиной дисфункции клеток; алкалозе. Он приводит к уменьшению содержания фосфата в сыворотке из-за повышенного потребления его клетками для стабилизации рН, быстрое повышение рН клеток стимулирует внутриклеточный гликолиз; S-сепсисе. Гипофосфатемия – признанный спутник грамотрицательного сепсиса и может сосуществовать с гипофосфатемией, обусловленной респираторным алкалозом; гиперадреналинемии. Она также стимулирует потребление фосфата клетками. Этот эффект не зависит от утилизации клетками фосфата, обусловленного инсулинрегулируемым гликолизом или другими изменениями метаболизма глюкозы. Почечные причины:

• избыток паратиреоидного гормона. Любое состояние, сочетающееся с нормальной функцией почек, но с повышенным уровнем паратиреоидного гормона, может вызвать усиление выведения фосфата почками. Это может наблюдаться при первичном гиперпаратиреозе, а также при различных состояниях с вторичным гиперпаратиреозом;

• первичные дефекты почечных канальцев. Цистиноз, отравления тяжелыми металлами, множественная миелома, СКВ могут сочетаться с генерализованными дефектами проксимальных почечных канальцев и усилением выведения фосфата почками;

• специфические дефекты транспорта фосфата обозначаются как гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит, который может быть семейным или спорадическим, в виде детского и взрослого вариантов. При любом из них снижение транспорта фосфата в проксимальных канальцах вызывает чрезмерное выведение фосфата почками;

• глюкозурия. Фосфат и глюкоза конкурируют за транспорт в проксимальных почечных канальцах. Все глюкозурические состояния сопровождаются избыточным выведением фосфата почками.

Патофизиологическая характеристика клинических проявлений гипофосфатемии. Большинствоклинических проявлений гипофосфатемии связано с дефицитом АТФ и креатинфосфата в клетках органов и тканей (снижение в них уровня неорганического фосфата). Наиболее характерные из них:

• расстройства ЦНС. Дефицит АТФ в клетках может вызвать заторможенность, быструю утомляемость, кому и судорожные припадки;   

• мышечные нарушения – дисфункция скелетной мускулатуры, обусловленная дефицитом АТФ. Острый некроз скелетных мышц может возникать, в частности, у алкоголиков с острой гипофосфатемией, иногда паралич дыхательной мускулатуры и дыхательная недостаточность;

• изменения костей. При хронической гипофосфатемии – повышенная резорбция костей с нарушением их минерализации (остемаляция, остеопороз);

• сердечные нарушения. У больных с тяжелой гипофосфатемией происходит угнетение функции сердца.

4. Остеопороз: определение, этиология (факторы риска), патогенез, клинические проявления, лечение и профилактика. Остеопороз (от греч. оsteon –  кость, poros – отверстие, дыра) – самый частый вариант метаболических заболеваний скелета. Он характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной ее хрупкости и увеличению риска  переломов от минимальной травмы и даже без таковой.  По данным ВОЗ по значимости проблемы (ранней диагностики, лечения и профилактики) остеопороз занимает среди неинфекционных заболеваний четвертое место после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Это объясняется его широкой распространенностью, многогранной природой, частой инвалидизацией, а в ряде случаев, смертью больных в результате переломов проксимальных отделов бедренной кости. Поэтому меры, направленные на раннюю диагностику остеопороза, определение групп риска и профилактику заболевания, будут способствовать улучшению состояния здоровья и качества жизни больных групп населения и дадут огромную экономию материальных средств. Классификация, этиология (факторы риска остеопороза) Первичный остеопороз:

• постменопаузальный;

• сенильный;

• ювенильный;

• идиопатический.

Вторичный остеопороз:

• при заболеваниях эндокринной системы (эндогенный гиперкортицизм, тиреотоксикоз, гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный инсулинзависимый диабет, гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность);

• при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка);

• при заболеваниях органов пищеварения (состояние после резекции желудка, хронические заболевания печени);

• при заболеваниях почек (хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз);

• при заболеваниях крови (миеломная болезнь, талассемия, лейкозы и лимфомы);

• при других заболеваниях и состояниях (иммобилизация, овариэктомия, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорекия, нарушения питания, трансплантация органов);

• при генетических нарушениях (несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса (несовершенный десмогенез)).

Выделяют и ятрогенный остеопороз, возникающий в результате приема  ряда лекарственных препаратов: глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, противосудорожных средств, гепарина, антацидов, длительного применения тетрациклинов. В зависимости от распространенности, остеопороз может быть общим и местным (например, челюстей). Факторы риска развития остеопороза: Возраст и пол. Наиболее распространенным является первичный остеопороз, а именно, постменопаузальный и сенильный. Женский пол и пожилой возраст – основные факторы риска развития этих форм. Рост скелета в основном происходит в пубертатный и постпубертатный период, когда увеличивается костная масса, главным образом, за счет эндостальных отложений в длинных костях и утолщениях трабекулярных костей. В этот период костное образование преобладает над клеточной резорбцией. Когда достигнут пик костной массы, наступает относительно короткий период баланса темпов костной резобции и костного формирования (с 25 до 35 лет), а затем начинается возрастзависимая потеря костной массы. При наступлении менопаузы у женщин потеря костной массы резко ускоряется до 2-3% в год, и так продолжается до 65-70 лет, после чего скорость ее вновь снижается до 0,3-0,5% в год. Установлено, что в течение жизни женщины, в среднем, теряют 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы. У мужчин на протяжении жизни костные потери составляют соответственно 20 и 15%. Генетические и конституциональные факторы. Исследования, проведенные в Европе и Азии, показали, что скелетная масса выше у жителей Южной Европы, чем у северян, а также, что она у японцев снижена. Роль генетических факторов очевидна в случаях северного остеопороза, который чаще прослеживается по материнской линии. Доказательства в генетической предрасположенности к остеопорозу были представлены в близнецовых исследованиях. Конституциональные факторы также играют роль в возникновении остеопороза. Давно известно, что хрупкие женщины, блондинки с голубыми глазами страдают им гораздо чаще, чем брюнетки с карими глазами плотного телосложения. Факторы питания. Один из важнейших факторов риска развития остеопороза, как всегда считалось, недостаточное потребление солей Са2+ в течение жизни. При проведении денситометрических исследований многие ученые заметили, что у людей, никогда не употребляющих молочных продуктов, плотность костей ниже и значительно чаще возникают переломы бедренной кости. Важным для предотвращения остеопороза является также достаточное потребление витамина D. Кроме того, длительная высокобелковая диета способствует развитию остеопении за счет усиления Са2+-урии и вторично-отрицательного кальциевого баланса. Влияние образа жизни и вредных привычек. Известно, что низкая физическая активность на протяжении многих лет способствует развитию остеопороза в пожилом возрасте, согласно исследованиям, умеренная физическая активность может увеличивать костную плотность и препятствовать прогрессированию этого патологического процесса. С другой стороны, высокие физические нагрузки у женщин молодого возраста могут стать причиной снижения костной массы в период климакса из-за нарушений менструальной функции и эстрогенного статуса. Опасным в плане развития остеопороза является злоупотребление алкоголем. У части больных алкоголизмом развитие остеопении связано с синдромом мальадсорбции и нарушением питания.   Кофеин может оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм. Изучение метаболического баланса Са2+ показало, что малые количества кофеина (две чашки в день) приводят к ежедневной потере 6 мг Са2+. Роль репродуктивного анамнеза и полового статуса.. Для женщин факторами риска развития остеопороза, помимо менопаузы как таковой, является ее раннее наступление, длительные периоды аменореи в репродуктивном периоде, заболевания, связанные с нарушением половой функции, бесплодия. Немаловажное значение имеет снижение продукции половых гормонов у мужчин. При исследовании половых функций у мужчин с идиопатическим остеопорозом у части из них выявлено снижение продукции тестостерона или нарушение секреции тропинов.  Патогенез остеопороза. Кость является комплексной полуригидной соединительной тканью, имеющей кристаллическую структуру. Минеральный компонент кости (неорганический матрикс) состоит, в основном, из кальция и фосфора в виде кристаллического гидроксилапатита. Органические вещества представлены на 90% коллагеном типа 1 (10% - приходится на протеогликаны), клеточными белками и неколлагеновыми белками. Минеральный компонент (65%) и органические вещества (35%) составляют так называемый внеклеточный матрикс кости. В клеточный состав кости (клеточный матрикс) входят остеобласты, остеоциты и остеокласты. Костной ткани в растущем организме присущ процесс моделяции. Процесс моделирования кости происходит одновременно на всей периостальной и эндостальной поверхности кости, а также на обеих концах кости, обращенной к зонам роста. Моделирование заканчивается к периоду созревания скелета. Выделяют также и процесс ремодулирования. Он продолжается в течение всей жизни человека в микроскопических участках, районах (карманах, конвертах), в которых происходит активный процесс. В процессе ремодуляции участвуют остеокласты и остеобласты. Район (конверт) ремодуляции – это объем кости, равный приблизительно кубическому миллиметру. В связи с отсутствием временного согласия между различными районами ремодуляции как по поверхности кости, так и по гаверсовым каналам, строение кости практически не изменяется. Процесс ремодуляции состоит из 4-х периодов:

• Находящиеся в покое остеобласты и остеокласты активируются (фаза активации).

• Из гематопоэтических стволовых клеток последовательно образуются активированные остеокласты, резорбирующие костную ткань, причем, им помогают макрофаги – фаза резорбции.

• Фаза перестройки: на месте резорбированной кости образуется остеоид (костный матрикс); компоненты, из которых формируется остеоид, активно синтезируются остеобластами.

• Фаза образования костной ткани: из мезенхимальных клеток образуются преостеобласты – остеобласты, формирующие новую костную ткань на основе остеоида.

Вот из таких 4-х фаз и состоит процесс ремодуляции, в котором основными действующими субъектами являются одновременно и остеокласты, и остеобласты причем разделить их функционирование нельзя. H.M. Frost назвал совокупность клеток и процесса на этом микроскопическом участке костной ремодулирующей единицей –  Bone Remodelling Unit – BRU. В нормально развивающемся скелете человека, имеющем правильное строение, имеются около 1 млн. костных ремодулирующих единиц со строго определенным взаиморасположением.  Как видно из выше сказанного, процесс ремодуляции является результатом тесного взаимодействия остеокластов и остеобластов. Остеокласты, клетки гемопоэтического происхождения, содержат многочисленные лизосомы и обладают высокой активностью кислой фосфотазы. Основная функция остеокластов – резорбция костного вещества. В процессе остеобластической активности вначале активируются остеокласты, находящиеся непосредственно в кости, а затем происходит их новообразование из моноцитов или их  предшественников. Новообразование стимулируется простогландинами Е2, Е1, F2а, вит. А и др. Естественным ингибитором активности остеокластов является кальцитонин, эстрогены, стимулятором – паратгормон. Остеобласты происходят из родоначальных стволовых клеток стромы в костном мозге, в них хорошо развиты эндопластическая сеть и пластинчатый комплекс. Они обладают мощным аппаратом белкового синтеза. Остеобласты синтезируют и выделяют в окружающую среду основной белковый компонент внеклеточного матрикса – коллаген типа 1, а также специфичные для кости белки. К ним  относятся остеокальцин, остеонектин, сиалопротеины и протеогликины. Остеокальцин – неколлагеновый белок матрикса кости и зубного дентина. Помимо белкового компонента, остеобласты образуют и накапливают большое количество щелочной фосфотазы. Все компоненты, синтезируемые данными клетками являются основой для костного остеоида, который в дальнейшем подвергается минерализации при активном участии остеобластов. Синтетическая активность остеобластов стимулируется вит. Д, простогландинами Е1, Е2, тироксином, анаболическими стероидами и др., ингибируется глюкокортикоидами, паратгормоном. Остеопороз – мультифакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремодулирования с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразования.Следствием этого является нарушение архитектоники костной ткани и снижение ее массы. Под влиянием различных экзо- и эндогенных факторов, факторов риска нарушается интегративная деятельность остеобластов, остеоклатов (как мы уже отмечали, именно эти клетки обеспечивают костную ремодуляцию). При этом выделяют несколько основных патогенетических факторов:

• гормональные факторы. Избыточная продукция паратгормона при гиперпаратиреоидизме стимулирует активность остеокластов, т.е. интенсивность 2-го периода процесса ремодуляции повышается. Объективным показателем фазы резорбции является увеличение концентрации оксипролина в плазме крови и моче (результат разрушения органического матрикса кости). Паратикринин тормозит реабсорбцию в почках фосфора, а реабсорбцию кальция наоборот усиливает (в тонком кишечнике). Дисбаланс кальция и фосфора значительно замедляют образования костной ткани. Недостаточность экстрогенов является важным звеном в патогенезе постменопаузального остеопороза. Гипоэстрогения снижает синтез и содержание вит. Д в жидких средах организма. Это ведет к понижению всасывания ионов кальция в тонкой кошке, возрастанию чувствительности тканей к паратгормону, изменению секреции кальцитонина, что способствует активации остеоклазии.

• воспалительный остеопороз (местный остеопороз). Он развивается в костной ткани в участках,  прилежащих к зонам воспаления при ревматоидном артрите, перидонтите, остеомиелите челюсти и др. Ведущую роль в развитии данного остеопороза играет местное освобождение простогландинов и цитокинов клетками воспали-тельного очага. Высокая концентрация в очаге воспаления простогландинов Е2, Е2а, I2 ведет к преимущественной активации остеокластов, что способствует остеолизу. IL-1 также является активным фактором повышения функции остеокластов и повышает их размножение. Повышению резорбции кости способствуют: трансформирующий фактор  α и β, фактор роста эпидермиса, ФНО-γ и β  (фактор некроза опухоли) и др., концентрация которых при воспалении нередко значительно возрастает.

• дисбаланс витамина Д (дефицит вит. Д) ведет к недостаточности продукции цитокинов и остеокальцина, что нарушает течение фаз остеогенеза. При этом образующаяся кость характеризуется слабым обызвествлением.

Немаловажное значение в развитии остеопороза, механизмах его возникновения, как мы уже отмечали, имеют питание с низким содержанием кальция и вит. Д, белков, низкая двигательная активность, вредные привычки (курение, алкоголь). При вторичном остеопорозе к перечисленным выше факторам присоединяются факторы самой болезни и действие лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, иммунодепрессантов и др.). Значительный прогресс в понимании остеокластогенеза был достигнут с открытием новых членов семейства факторов некроза опухолей, их лигаидов и рецепоров, играющих ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности остеокластов. Предствляется это следующим образом: трансмембранный лиганд (RANKL), экспрессированный на поверхности остеобластов, связывается с рецептором (RANK), экспрессированным на клетках-предшественниках остеокластов, и индуцирует процесс их дифференцировки и созревания. RANKL абсолютно необходим для развития остеокластов. Имеется также и остеопротегерин (OPG), обладающий сильной ингибиторной активностью остеокластогенеза, т.е. он является мощным ингибитором костной резорбции. Баланс между RANKL и OPG фактически определяет количество резорбированной кости. Отсутствие гена OPG у мышей приводило к развитию раннего остеопороза, они умирали от костных аномалий, кальцификации аорты и почечных артерий. Получены уже первые положительные результаты по предупреждению и лечению остеопороза у женщин в постменопаузе остеопротегерином. У 80% женщин снизились показатели костной резорбции. Процесс костного ремодулирования, как мы уже отмечали выше, регулируется многими гормонами, цитокинами и факторами роста. Однако, местом приложения действия всех этих факторов является, по-видимому, система RANKL-RANK-OPG. В частности, на сегодня OPG рассматривается в качестве потенциально прямого патогенетического средства лечения остеопороза. В патогенезе остеопороза важнейшая роль принадлежит генетическим факторам (до 60%-80%), формированию низкого пика костной ткани, потере минеральной плотности костной ткани (МПКТ). В последнее время комплексные исследования различных лабораторий мира направлены на поиск конкретных генов, изучение их полиморфизма, функции и взаимодействия в процессе костного ремодулирования и остеопороза.      Клинические проявления остеопороза. Остеопороз – это медленно развивающееся заболевание с длительным латентным периодом.  Нередко он клинически проявляется уже при наличии переломов позвонков, переломов шейки бедра, лучевой кости, нижней челюсти и др., сопровождающихся болевым синдромом. У части больных заболевание протекает бессимптомно и диагноз ставят, заметив при плановом Rg – исследовании по поводу другого заболевания. Однако при тщательно собранном анамнезе выявляется, что у пациента уменьшился рост, стала «круглой» спина, изменилась фигура, имелись эпизоды болей в спине, связанные либо с неловким движением, либо с поднятием тяжестей, появилась утомляемость и ноющие боли в спине после вынужденного пребывания в одном положении или при ходьбе. Больные жалуются на снижении работоспособности, повышенную утомляемость, раздражительность, развитие депрессии, часто – похудание. Нередко случаи, когда описанные жалобы заставляют врачей вести онкологический поиск. Диагностика остеопороза. Наиболее распространенным и общепринятым методом диагностики остеопороза в нашей стране является визуальная оценка рентгенограмм скелета.  Выявление на рентгенограмме остеопороза говорит о поздней диагностике, так как рентгенологические признаки остеопороза появляются тогда, когда 20 - 35% костной массы уже потеряно. Общими рентгенологическими признаками остеопороза являются:

• крупнопетлистый рисунок кости вследствие рассасывания отдельных костных балок и увеличения костномозгового пространства;

• увеличение костномозгового канала как результат резорбтивных процессов в нем;

• истончение кортикального слоя вследствие рассасывания в нем костных элементов и увеличение костномозговых пространств;

• спонгиозирование кортикального слоя;

• подчеркнутость краев кортикального слоя вокруг всей кости – феномен, возникающий вследствие аномальной прозрачности кости.

Радиоизотопные методы исследования. Сцинтиграфия скелета стала широко использоваться в клинической практике после разработки коммерческих препаратов изотопа  технеция. Примерно 50% – 60%  его захватывается скелетом, остальное его количество выводится почками. Включение радионуклида в костную ткань зависит от кровотока и обмена веществ в исследуемой зоне. Области скелета с высоким уровнем костного обмена и повышенным кровотоком проявляются на сцинтиграмме как «горячие» очаги.

При остеопорозе общее накопление радионуклида чаще понижено, а место свежего перелома характеризуется «горячим» очагом. Также применяются количественные методы определения плотности костной ткани: -фотонная абсорбциометрия; -моноэнергетическая и двухэнергетическая рентгеновская  абсорбциометрия;        -количественная компьютерная томография; -ультразвуковая костная денситометрия – важный и доступный метод, позволяющий устанавливать потерю костной ткани до 5-10%.

Лабораторная диагностика  остеопороза. Все методы данных исследований можно разделить на три больших группы:

• методы, предназначенные для оценки состояния минерального обмена и кальцийрегулирующих гормонов.

• методы, предназначенные для оценки маркеров костного метаболизма.

• дополнительные методы гормонального и биохимического анализа, позволяющего определить причину вторичного остеопороза (определение периферических тропных гормонов, показателей функций печени и почек и др.).

К первой группе исследований относят:

• кальций сыворотки крови.

В сыворотке крови кальций находится в трех фракциях: ионизированный (50% от общего количества кальция); кальций, связанный с белками (40%); кальций, соединенный с цитратными и фосфатными ионами (10%).  Концентрация ионизированного кальция в крови является физиологически наиболее важной и строго поддерживается комбинированным влияниям ПТГ, кальцитонина и вит Д.

• фосфор сыворотки крови.

В противоположность уровню кальция уровень фосфата в сыворотке крови колеблется в более широких пределах и зависит от возраста, пола, питания рН и содержания различных гормонов. 

Кроме того, определяют уровень магния, ПТГ, кальцитонина, кальцитриола в крови. Ко второй группе исследований относят:

• маркеры костного формирования.  Щелочная фосфатаза. В крови обнаружены три изофермента ОЩФ: печеночный, костный и почечный. Она расщепляет органический фосфат до неорганического, увеличивая продукцию фосфата кальция, и способствует минерализации. Костная ЩФ составляет приблизительно 50% от общей. Повышение у больных остеопорозом активности ЩФ может быть проявлением новых переломов костей или сочетания с остеомаляцией.  Остеокальцин.  Остеокальцин вырабатывается главным образом остеобластами и одонтобластами и является наиболее спецефическим маркером остеобластической активности. Остеокальцин путем хемотаксиса притягивает предшественников остеокластов. Резорбция же кости, лишенной    остеокальцина, задерживается. Секреция остеокальцина в значительной степени зависит от кальцитриола. При первичном остеопорозе выявляется как нормальный, так и слегка повышенный уровень остеокальцина. Повышенный уровень декарбоксилированного остеокальцина может сигнализировать об увеличении риска переломов бедра при сенильном остеопорозе.

• маркеры костной резобции. Оксипролин. Около 30% лиц с остеопорозом имеют повышенный уровень оксипролина в моче, что соответствует форме остеопороза с повышенным костным ремоделированием.

К данным маркерам также относятся: пиридинолина и деоксипиридинолина,  тартратрезистентная кислая фосфатаза, галактозилоксилизин в моче. Терапия остеопороза. Целями лечения остеопороза являются: 1) замедление или прекращение потери костной массы; 2) по возможности, повышение костной массы; 3) предотвращение возникновения переломов костей; 4) нормализация процессов ремоделирования костной ткани; 5) устранение или снижение степени выраженности болевого синдрома; 6) улучшение общего состояния больного и расширение его двигательной активности; 7) максимально возможное восстановление трудоспособности и улучшение качества жизни пациента. Выделяют три основных принципа лечения остеопороза:

• этиотропный – лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе или отмена ятрогенных препаратов; 

• патогенетический – он направлен на подавление повышенной костной резобции, либо на стимуляцию костеобразования, или на нормализацию обоих процессов, а также на устранение дефицита витамина D и нормализацию минерального гомеостаза;

• симптоматический – включает в себя применение диеты, сбалансированной по солям кальция, фосфора и белку, обезболивающие средства и миорелаксанты в периоды обострения болевого симптома; дозированные физические нагрузки и лечебную физкультуру,  массаж, оперативное лечение переломов и деформаций костей на фоне остеопороза.

Все препараты лечения остеопороза делятся на  три группы:

• с преимущественным угнетением костной резорбции – кальциониты, бифосфонаты, эстрагены;

• с преобладающим стимулирующим действием на костеобразование – соли фтора, гормон роста, паратериоидный гормон, анаболические стероиды;

• с многоплановым действием – активные метаболиты витамина D, оссеин – гидроксиапатитный комплекс.

Основы профилактики остеопороза. Условно можно выделить меры первичной, вторичной и третичной профилактики:

• к первичным мерам можно отнести контроль за достаточным потреблением солей кальция с раннего детства, достаточное обеспечение кальцием в периоды беременности и лактации у женщин, достаточное пребывание на солнце пожилых людей, активный образ жизни и занятия физкультурой с умеренной физической нагрузкой, отказ от злоупотребления алкоголем, курения, увлечения различными несбалансированными диетами и голоданием;

• показанием к вторичной профилактике следует считать наличие таких достоверных факторов риска как ранняя или искусственная менопауза, гипогонадизм, кортикостероидная терапия, лечение противосудорожными средствами и тиреоидными гормонами, наличие различных заболеваний;

• мероприятия по третичной профилактике проводятся для предупреждения повторных переломов костей скелета у лиц с остеопорозом.

Наиболее важным и безопасным методом профилактики являются занятия физкультурой в виде гимнастики, плавания, ходьбы, а также прием препаратов кальция и физиологические дозы витамина D. У женщин с ранней или искусственной менопаузой профилактика может осуществляться эстрогенами или эстроген-гестагенными препаратами. Значительное место в профилактике ее и вторичного остеопороза занимают активные метаболиты витамина D в дозе 0,25-0,5 мкг/сут.

5. Остеомаляция: определение, классификация, этиология, патогенез, клинические проявления, основы профилактики и терапии. Остеомаляция (osteomalacia; греч. osteon – кость + malakia – мягкость) – системное заболевание, характеризующееся нарушением минерального обмена с преимущественным поражением костной ткани, в виде перестройки скелета, размягчения и деформации костей вследствие обеднения организма солями кальция, фосфора, повышения активности щелочной фосфатазы и нарушения образования активных метаболитов витамина D.  Остеомаляция впервые была описана арабским врачом Гшузиусом в 7 веке н.э. Английский врач Купер в 1776 г. впервые выявил остеомалятический таз. Штейн (1787) описал послеродовую остеомаляцию, а спустя 10 лет Конради высказал предположение о значении беременности в возникновении и развитии остеомаляции (так называемая остеомаляция беременных – пуэрперальная остеомаляция). В России описание остеомалятического таза принадлежит Н.И. Пирогову.   Данные о распространенности остеомаляции весьма неполны и противоречивы, так как в странах с хорошо поставленной медицинской статистикой остеомаляция встречается редко, а по ряду стран о распространении остеомаляции нет достоверной и полной медицинской статистики. Достоверно лишь, что женщины заболевают остеомаляцией в 10 раз чаще, чем мужчины. Наибольшее число случаев остеомаляции приходится на возраст старше 40 лет. Известен ряд стран, где остеомаляция встречается часто (Китай, Индия и др.), что связано с определенными алиментарными факторами. Классификация остеомаляции. 1. Фосфопенические формы остеомаляции:

• наследуемые формы:

- сцепленная с Х-хромосомой гипофосфатемия; - аутосомно-доминантное поражение костей; - синдром Фанкони.

• приобретенные формы:

- витамин D-резистентная приобретенная остеомаляция (индуцированная опухолью, возникающая при действии ряда химических веществ). 2. Кальцийпенические формы остеомаляции

• наследуемые формы:

- аутосомно-рецесивная витамин D-зависимая остеомаляция I типа; - витамин D-зависимая остеомаляция II типа.

• приобретенные формы:

- приобретенная витамин D-зависимая остеомаляция (на фоне приема противосудорожных препаратов, заболеваний ЖКТ, патологии почек). Выделяют также детско-юношескую, непуэрперальную,  пуэрперальную и старческую формы остеомаляции. Этиология и патогенез остеомаляции. Считают, что к развитию остеомаляции приводит нарушение фосфорно-кальциевого обмена. В его регуляции важную роль играет витамин D, активные метаболиты которого по своему действию напоминают стероидные гормоны и стимулируют синтез Са-связывающего белка в слизистой оболочке тонкой кишки.   Не исключается связь остеомаляции с расстройствами эндокринной системы.  Причиной  данной патологии может быть ряд алиментарных факторов, например, в случае остеомаляции голодающих и т.д. Сочетание факторов, нарушающих ассимиляцию кальция или вызывающих резкое снижение его содержания в организме, может привести к развитию остеомаляции. Процесс костеобразования может быть подавлен продукцией остеобластами – щелочной фосфотазой, которая отщепляет ион РО4 от органических эфиров фосфорной кислоты, способствуя образованию легко выпадающего из раствора кальцийфосфата. С.А. Рейнберг полагает, что остеомаляция – вторичное системное заболевание, которое может возникнуть в результате нарушения поступления кальция и фосфора из крови в костную систему или вследствие их чрезмерных потерь. Так, при почечном ацидозе нередко наблюдается вторичная остеомаляция, выражающаяся в характерных изменениях в костях (диффузный или распространенный остеопороз, деформация костей, переломы и надломы). Первичный гиперпаратиреоз вследствие аденомы паращитовидной железы также протекает с остеомалятическими симптомами. Таким образом причины остеомаляции мало чем отличаются от этиологических факторов возникновения остеопороза (см. выше).   Морфологическим субстратом остеомаляции является повышенное, по сравнению с нормой, количество неминерализованной костной ткани (остеоида), замещающей минерализованные костные структуры. Следовательно, при остеомаляции остеоид вырабатывается, но не минерализуется. Для остеопороза же характерны и снижение выработки остеоида, и его минерализации. Что касается патогенеза остеомаляции, то и здесь очень много общего с механизмами развития остеопороза. Мы отмечали, что костное ремодулирование регулируется многими гормонами, цитокинами и факторами роста. По всей вероятности, это многофакторное заболевание развивается в результате нарушения взаимодействия между различными механизмами регуляции остеогенеза с преимущественным поражением минерализации костной ткани. Отмечен значительный генетический полиморфизм рецепторов вит. Д, эстрогенов, цитокинов и факторов роста. Клиническая картина остеомаляции. На фоне медленного и неуклонного прогрессирования остеомаляции иногда отмечаются ремиссии. Степень и тяжесть выраженности изменений в костях определяется возрастом больного, формой остеомаляции и длительностью существования патологического процесса, особенностями этиологии и патогенеза в каждом случае. В тяжелых случаях остеомаляции уже при обычных нагрузках, например, при разжевывании пищи, обнаруживается патологическая гибкость и деформация нижней челюсти.   Детская и юношеская остеомаляция развивается чаще у девочек и проявляется распространенным остеопорозом, нередко осложняется компрессионными переломами тел позвонков. Непуэрперальная форма встречается у взрослых, чаще – у женщин. Эта форма остеомаляции течет относительно доброкачественно и длительно, характеризуется нарастанием разрежения костной ткани; лишь в последующем она осложняется множественными переломами, преимущественно, тел позвонков, еще позднее присоединяются переломы плоских и трубчатых костей. Старческая форма остеомаляции проявляется у женщин в климактерическом и постклимактерическом периодах, у мужчин старше 50 лет. Старческая остеомаляция прогрессирует очень медленно и сравнительно поздно вызывает деформации и переломы костей. Переломы тел позвонков доминируют над переломами остальных костей. Пуэрперальная форма остеомаляция – хроническое заболевание, встречается крайне редко. Обычно возникает в детородном возрасте у женщин (20-35 лет), начинается во время беременности, осложняет ее течение и продолжается в послеродовом периоде. В начале заболевания беременные жалуются на быструю утомляемость, мышечную слабость, затруднения при движении, боли в области тазовых костей и нижних конечностей; происходит нарушение статики («утиная походка»). При пальпации пораженных костей отмечается локальная болезненность затем постепенно костная ткань размягчается и кости деформируются, могут развиваться парезы и параличи. Заболевание протекает волнообразно с периодами обострения и ремиссии. При значительных изменениях костей таза роды через естественные родовые пути делаются невозможными, показано кесарево сечение. При тяжелых формах болезни беременность прерывается самопроизвольно. Диагностика остеомаляции Диагноз клинически выраженных форм остеомаляции обычно затруднений не представляет. Диагностика начальных форм остеомаляции должна быть комплексной и основываться на результатах клинических, рентгенологических и лабораторныхисследований. Выявляют сопутствующие заболевания и обусловленную ими патологическую перестройку скелета.   Основным методом диагностики остеомаляция является рентгенологическое исследование костей.Рентгенологическая картина остеомаляция выражается в появлении системного остеопороза скелета. В начальных стадиях заболевания остеомаляция выявляется в костях таза и в позвоночнике. Постепенно в патологический процесс вовлекаются все новые кости; при выраженной остеомаляции вовлекается весь скелет, включая мелкие кости кистей и стоп. Иногда остеомаляция выражена неравномерно, измененные кости становятся прозрачными, трабекулярный рисунок костной структуры определяется нечетко. Просвет костномозгового канала длинных трубчатых костей расширяется. Измененные кости искривляются и изгибаются. Искривлению костей способствуют множественные надломы и лоозеровские перестройки, локализующиеся иногда на разных уровнях одной кости, что весьма характерно для остеомаляции. Лоозеровские зоны перестройки выявляются в виде поперечно расположенных линий просветлений, края их нечеткие, смазанные. Кости черепа, по сравнению с другими отделами скелета, реже вовлекаются в патологический процесс. Чем сильнее степень разрежения костной ткани, тем отчетливее на рентгенограмме выражена степень разряжения костной ткани, тем отчетливее на рентгенограмме проявляется деформация черепа. Средняя черепная ямка как бы приподнята, а передняя и задняя ямки уплощены и опущены. Лобные и затылочные кости нависают над основанием черепа. Череп имеет мелкозернистую или равномерно просветленную структуру, на фоне которой нивелируются изображения анатомических элементов – швов черепа, сосудистых борозд и грануляций паутинной оболочки (пахионовых грануляций). Наружная и внутренняя пластинки черепа истончены. Радиоизотопные методы исследования Сцинтиграфическая диагностика метаболических заболеваний скелета начинается с установления генерализованного повышенного захвата изотопа костной тканью (появление на сцинтиграмме «горячих» очагов). При остеомаляции обнаруживают диффузное повышение захвата изотопа «горячими» очагами  в лоозеровских перестройках кости. Дифференциальная диагностика остеомаляции. Остеомаляция, как и остеопороз, может быть проявлением многих заболеваний и синдромов. Разграничение этих заболеваний крайне важно для назначения адекватного лечения. Существует ряд факторов, приводящих к остеомаляции. Ее клиническими проявлениями в отличие от остеопороза являются: - мягкость костной ткани, обусловливающая деформации конечностей и позвоночника; -боли в конечностях, ребрах, в области тазового пояса со спазмом приводящих мышц;  - болезненность костей при надавливании и чувствительность позвоночника к сотрясению; - прогрессирующая мышечная слабость и изменение походки («утиная» походка). Рентгенологически патогомоничными для остеомаляции признаками являются нерезкость, размытость структуры костей и наличие лоозеровских зон перестройки костной ткани (псевдопереломы) в отделах костей, подвергающихся значительной механической нагрузке. Характерными биохимическими признаками остеомаляции служат гипокальциемия и гипофосфатемия в сочетании с резко повышенным уровнем ОЩФ, гипокальцурия и гипероксипролинурия, частое повышение уровня ПТГ, сниженное содержание в крови 25ОНD  при нормальном или повышенном уровне 1,25(OH)2D3. Остеомаляция при почечной остеопатии характеризуется: сниженным уровнем кальция в крови при повышении содержания фосфора, умеренным повышением активности ОЩФ, повышенным уровнем креатинина в крови, снижением содержания 25ОНD и 1,25(OH)2D3. Отличительные признаки остеомаляции при гипофосфатазии – снижение активности ОЩФ, низкая экскреция оксипролина с мочой и повышение уровня ПТГ. Основы профилактики и терапии остеомаляции. Профилактика и лечения остеомаляции во многом схожи с таковыми при остеопорозе и включают в себя:

• лечение основного заболевания;

• полноценное питание, богатое витаминами, солями кальция, фосфора с достаточным количеством белка.

В ряде случаев рекомендована коррегирующая остеотомия (исправление искривленных костей). 6.  Клинические синдромы, сопровождающие остеопороз и остеомаляцию.  Синдром Альберс-Шенберга (син.: мраморная болезнь костей, семейный остеопороз, злокачественный остеопороз, генерализованный диффузный остеопороз) характеризуется диффузным остеопорозом всего скелета, склонностью к осте­омиелиту (особенно, в области челюстных костей), патологи­ческой ломкостью костей, множественным кариесом и заболеваниями пародонта. Отмечается задержка роста, нарушение походки, позднее прорезывание зубов, иногда выявляется ат­рофия зрительного нерва. Определенную роль в возникнове­нии этого синдрома играет наследственная предрасположенность. Такие больные должны находиться под наблюдением эндокринолога и стоматолога.  Синдром Олбрайта (син.: множественная костно-фиброзная дисплазия). Типичным проявлением данного синдрома слу­жит раннее половое созревание, интенсивная пигментация от­дельных участков кости, рассеянные очаги разрежения костей скелета. Чаще встречается у девочек. Со стороны челюстно-лицевой области обычно наблюдается появление на одной по­ловине кожи лица множественных пигментных пятен в виде мелких образований, поражение челюстей опухолями, приво­дящими к их деформации. На рентгенограмме обнаружива­ются кистозные разрежения костей челюстей, прогнатия (выступание верхней челюсти вперед по сравнению с нижней). Отмечается гипоплазия эмали, зубы приобретают желтый от­тенок. Развитие этого синдрома связано с врожденной анома­лией гипоталамуса.  Синдром Стейнтона-Капдепона - это наследственная патология, характеризующаяся нарушением развития эмали и дентина зубов. Поражаются как молочные, так и постоянные зубы. Нередко этот синдром сопровождается хрупкостью ко­стей скелета и полидактилией. Болеют обычно мальчики и девочки, но могут заболевать и взрослые. В начале изменяет­ся цвет эмали - она становится темно-коричневой, иногда опалесцирующей. Затем эмаль распадается, дентин обнажа­ется, стирается и приобретает темно-коричневую окраску. Чувствительность зубов не изменяется. Электровозбудимость пульпы резко снижается. Каналы у таких зубов узкие, на рентгенограмме они даже иногда не проецируются. В области верхушек корней могут наблюдаться очаги разрежения кост­ной ткани. Кариес зубов при этом синдроме почти не встреча­ется. Лечение заключается в покрытии зубов коронками.