Лекция № 2. ФАрмакодинамика.

План лекции.

15. Фармакодинамика лекарственных веществ, определение, содержание.

16. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ, типы рецепторов.

17. Взаимодействие лекарств со специфическими рецепторами биологически активных веществ. Роль цАМФ, фосфатидилинозитола и других вторичных медиаторов (мессенджеров) в механизмах действия лекарственных средств.

18. Краткая характеристика конечных фармакологических эффектов, вызываемых лекарственными веществами.

19. Виды действия лекарственных веществ. Характеристика местного, рефлекторного, резорбтивного, избирательного (элективного) и общеклеточного действия.

20. Виды действия лекарственных веществ. Характеристика прямого и косвенного, обратимого и необратимого, главного и побочного действия.

Лекция № 2.

ФАРМАКОДИНАМИКА.

15. Фармакодинамика лекарственных веществ.

15. Определение.

Фармакодинамика – наука об изменениях функций организма под влиянием лекарств и о механизмах действия лекарств. Или проще – это то, что лекарство делает с организмом.

15. Содержание фармакодинамики: механизм развития эффекта, его характер, сила и длительность.

15. Типы (механизмы) действия лекарственных веществ. Это: 1) действие на специфические рецепторы; 2) физико-химическое действие на мембраны клеток; 3) прямое химическое взаимодействие.

15. Краткая характеристика типов (механизмов) действия лекарственных веществ.

1. Действие на специфические рецепторы. Лекарство связывается со специфическим белком (рецептор), локализованном: 1) в толще наружной мембраны клетки (чаще всего), 2) в цитозоле или 3) органеллах (ядро, митохондрии и т.д.) следствием такого связывания является изменение скорости протекания биохимических реакций в клетке (фармакологический эффект).

2. Например, лечебный эффект присыпок имеет физическую природу. Они предохраняют пораженные участки кожи от раздражения.

3. Прямое химическое взаимодействие. Некоторые лекарства непосредственно взаимодействуют молекулами в организме. Этот принцип лежит в основе применения антидотов при отравлениях химическими веществами.

16. Рецепторный механизм действия лекарственных веществ.

Типы рецепторов: 1) регуляторные белки, 2) ферменты, 3) транспортные белки, 4) структурные белки.

Регуляторные белки. Через них сигнальная молекула (медиатор, лекарство) передает информацию в клетку по 4 механизмам (рис. 2.1).

РИСУНОК 2.1.

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В КЛЕТКУ.

или Cl

Цитозоль

или Cl

- ЛЕКАРСТВО

Цитозоль

РИСУНОК 2.1.

МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕДАЧИ ИНФОРМАЦИИ В КЛЕТКУ.

Механизмы передачи информации в клетку: 1) связывание лекарств с внутриклеточным рецептором, 2) регуляция активности внутриклеточной части трансмембранного рецептора, 3) регуляция открытия каналов для Na⁺ или Cl^- и с участием G-белков.

Первый механизм передачи лекарством информации в клетку – связывание с внутриклеточным рецептором.

Гидрофобная молекула (например, гидрокортизон) проникает в цитозоль клеток-мишеней и связывается с первым рецептором. Комплекс проникает в ядро и связывается с ДНК (второй рецептор). Активируется геном и запускается синтез специфических белков. Развивается фармакологический эффект.

Второй механизм передачи лекарством информации в клетку – регуляция внутриклеточной части трансмембранного рецептора. Например, инсулин связывается с наружной частью трансмембранного рецептора. После этого возрастает каталитическая активность внутриклеточной части этого же рецептора, которая называется тирозинкиназой, она фосфорилирует аминокислоту тирозин, входящую в состав белков. Изменяется метаболизм клетки, развивается фармакологический эффект.

Третий механизм передачи лекарством информации в клетку – регуляция открытия каналов для натрия или хлора.

Передатчики нервного импульса (например, ацетилхолин) водорастворимы и не могут проникнуть через гидрофобный слой наружной клеточной мембраны. Поэтому, чтобы получить сигнал от нервной системы и отреагировать на него изменением функции, в процессе эволюции клетки выработали так называемые приемники сигналов. Они встроили в мембрану белки-рецепторы, своеобразные сенсоры, как это видно на рисунке 2.2.

Na⁺







н

Na⁺

ые изменения. Белок зашевелился, стал как бы толще. При этомрвал

РИСУНОК 2.2.

НИКОТИНОВЫЙ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫЙ РЕЦЕПТОР.

Никотиновый ацетилхолиновый рецептор. На хромосомах в ядре клетки он имеет свой ген, который контролирует его синтез. Через него передается, в частности, нервный импульс с одной нервной клетки на другую.

Рецептор состоит из β-, γ-, δ- и двух α-субъединиц. Они образуют цилиндрическую структуру. Когда 2 молекулы ацетилхолина, выделившиеся в синапс соединяются с двумя α-субъединицами, происходит конформационные изменения.

Белок зашевелился, стал как бы толще. При этом в его центре открывается гидрофильный канал, через который натрий по градиенту концентрации проникают из синапса в клетку. Быстрота передачи этого сигнала- миллисекунды. Это чрезвычайно важно для моментальной передачи информации через синапсы.

Четвертый механизм передачи лекарством информации в клетку- с участием G-белков.

Включает три взаимодействующие между собой компонента (рис. 2.1): 1) встроенного в мембрану белка-рецептора; 2) внутриклеточного G-белка; 3) эффекторного элемента (фермент).

Этот тип передачи сигнала в клетку наиболее широко распространен в организме. Сначала внеклеточная сигнальная молекула (например: лекарство, медиатор) связывается с трансдермальным поверхностным рецептором. Рецептор, активизирует G-белок, расположенный на внутренней поверхности плазматической мембраны. G-белок изменяет функцию эффекторного элемента (например, аденилатциклазы). Эффекторный элемент изменяет концентрацию внутриклеточного вторичного посредника (например, цАМФ). цАМФ фосфорилирует белки, изменяется их функция. Развивается лечебный эффект.

Для чего нужны G-белки?

G-белки усиливают передаваемый сигнал от миллисекунд до десятков секунд. Экономится нервная энергия.

Рецепторы, сопряженные с G-белками относятся к семейству “серпентинных” (змеиных) рецепторов, называемых так потому, что их полипептидные цепи пересекают плазматическую мембрану 7 раз (рис. 2.3).

РИСУНОК 2.3.

СЕРПЕНТИННЫЙ РЕЦЕПТОР.

N

C

К

Рисунок 2.1.

Механизмы передачи сигнала в клетку.

этому семейству принадлежат рецепторы для: 1) адренэргических аминов, 2) серотонина, 3) ацетилхолина (мускариновые), 4) многих пептидных гормонов. С их помощью воспринимаются, в частности, запахи, свет.

Десенситизация рецепторов.

Это означает, что после достижения начального высокого эффекта (например, сокращение мышцы) ответ клетки постепенно уменьшается в течение секунд или минут, даже несмотря на постоянное присутствие сигнальной молекулы. Десенситизация обратима. Так, через 15 минут после удаления сигнальной молекулы, ее повторное воздействие ведет к реакции, сравнимой по величине с начальной.

Down – регуляция рецепторов.

Рецептор, при его чрезмерной стимуляции может погружаться в цитозоль и клетка с помощью лизосомальных ферментов «переваривает» его до аминокислот. Мембрана, где был рецептор, восстанавливается.

Uр-регуляция.

Если хирургически перерезать нервы, иннервирующие мышцу, то мышца не получит сигнал от нервной системы и не сможет сократиться. Реакция мышцы на денервацию направлена на синтез дополнительных рецепторов. Они синтезируются и встраиваются в наружную клеточную мембрану. Клетка «хочет» получить сигнал на сокращение. Сигнал не поступает (нерв перерезан), хотя рецепторов много и они особенно восприимчивы к медиатору. Рецепторы располагаются даже в других местах, вдали от места соединения нерва с мышцей. Это и есть так называемая Uр-регуляция рецепторов – синтез новых рецепторов клеткой и встраивание их в мембрану.

Рецепторы постоянно обновляются. Срок жизни рецептора – несколько дней. Взамен состарившемуся и разрушенному клеткой она строит новый. Это динамичный процесс.

Таким образом, лекарство – источник сигнала встроенный в мембрану рецептор принимает сигнал (нервный импульс, гормон, лекарство), G-белок усиливает сигнал. Эффекторный элемент (фермент) реализует этот сигнал, запуская синтез в клетке вторичных посредников. Они изменяют скорость протекания биохимических реакций в клетках и непосредственно реализуют сигнал, посылаемый нервной, гормональной системой или лекарством.

Вторичные посредники.

цАМФ. Участвует в передаче следующих эффектов: 1) мобилизация энергетических запасов при стрессе (распад гликогена в печени или триглицеридов в жировых клетках – эффекты катехоламинов (эпинефрин, изопреналин).

2) задержка воды почками – эффекты вазопрессина;

3) поддержание гомеостаза Са⁺² – эффекты гормонов паращитовидных желез;

4) увеличение частоты и силы сокращений сердца – эффекты катехоламинов (эпинефрин, изопреналин);

5) регуляция биосинтеза стероидов в надпочечниках и половых железах – эффекты кортикотропина и фолликулостимулирующего гормона;

6) расслабление гладких мышц (например, бронхов) и многие другие эффекты эпинефрина.

К огда нервный или гормональный стимул завершается, эффекты цАМФ прекращаются путем активации фермента, разрушающего цАМФ.

Одним из механизмов лечебного действия кофеина и теофиллина является ингибирование распада цАМФ.

2). цГМФ. В отличие от цАМФ, участвует в передаче сигналов лишь некоторых типах клеток. В слизистой кишечника и гладких мышцах сосудов цГМФ функционирует параллельно с цАМФ-системой (как запасной). Механизм его действия фосфорилирование белков.

Повышенная концентрация цГМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов за счет дефосфорилирования легких цепей миозина.

3). Са⁺² и фосфоинозитиды.

Некоторые гормоны, медиаторы и факторы роста связываются с трансмембранным рецептором. Сигнал передается на G-белок, который активирует фосфолипазу С. Она расщепляет фосфолипиды плазматической мембраны с образованием двух вторичных посредников: 1) диацилглицерол, 2) инозитолтрифосфат.

Диацилглицерол. Активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ферменты и изменяет их активность.

И нозитолтрифосфат. Высвобождает Са²⁺ из внутриклеточных хранилищ (саркоплазматический ретикулум, митохондрии) в цитозоль. Са²⁺ изменяет функции клетки. Например, провоцирует сокращение мышцы и т.д.

Через фосфоинозитиды действует литий, используемый для лечения маниакально-депрессивных состояний.

Ферменты, как рецепторы лекарств.

При связывании с лекарствами они могут ингибироваться или (реже) активироваться. Например, дигидрофолатредуктаза – рецептор для метотрексата.

Транспортные белки как рецепторы лекарств. Например Nа⁺, К⁺, АТФаза – рецептор для сердечных гликозидов.

Структурные белки как рецепторы лекарств. Например, тубулин (белок митотического веретена) – рецептор для противоопухолевого и противовоспалительного средства колхицина.

В каждом случае взаимодействия лекарства с рецептором образуется лекарственно-рецепторный комплекс, приводящий к изменению метаболизма в клетке и органе. Развивается фармакологический эффект. Его величина пропорциональна количеству лекарственно-рецепторных комплексов.

Фосфорилирование: общий механизм.

Почти все механизмы передачи сигнала в клетку с помощью вторичных посредников обусловлены фосфорилированием.

В процессе эволюции организм не выработал специальные рецепторы для лекарств. Рецепторы действуют через рецепторы для медиаторов и гормонов. Почти все лекарства (исключение составляют средства для общей анестезии, мази, присыпки) действуют через рецепторы.

Классификация рецепторов.

Для возбуждения или блокады рецепторов и получения лечебного эффекта врачи используют как сами медиаторы (норэпинефрин, дофамин и другие), так и лекарства, обладающие сродством к рецепторам. Чаще всего последние являются структурными аналогами медиаторов.

Рецепторы классифицируют по их чувствительности к естественным медиаторам и гормонам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к эпинефрину (адреналину) – адренэргическими.

Некоторые вещества возбуждают соответствующий рецептор не путем непосредственного взаимодействия с ним, а за счет освобождения медиаторов из связанной (физиологически неактивной) формы или путем угнетения ферментов, разрушающих медиаторы.

Рецепторы занимают небольшую часть наружной клеточной мембраны. Например, ацетилхолиновые – только 1/6000 часть поверхности клетки

16. Лекарственные вещества как агонисты (в том числе частичные) и антагонисты лигандов.

Лекарства, действие которых связано с возбуждением рецепторов называют агонистами (например, холинэргические агонисты. Возбуждают ацетилхолиновые рецепторы). Агонисты бывают: 1) полные (вызывают максимальный ответ) и 2) частичные. Последние связываются с рецепторами и возбуждают их. Но фармакологический эффект слабее, чем от природного регулятора. Вещества, препятствующие действию специфических агонистов, называются антагонистами (блокаторами).

Конечные фармакологические эффекты лекарств (рис. 2.4).

Изменения, вызываемые всеми лекарствами в организме, имеют общие черты.