Влияние качества стекла на стабильность веществ.

В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов ме­таллов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие раз­личной химической устойчивостью.

На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными инъекци­онными растворами во время хранения, и особенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла.

Выщелачивание — это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих метал­лов по сравнению с высоким зарядом четырех валентного иона кремния.

Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств дейст­вующих веществ, в основе которых лежат различные химические процессы (гид­ролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомериза­ция и др).

Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекционных растворах - существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов.

Требования, предъявляемые к стабилизаторам:

• терапевтическая индифферентность;

• хорошая растворимость в растворителях;

• эффективность в применяемых концентрациях;

• химическая чистота;

• доступность.

Лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно раз­делить на три группы:

1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислота­ми.

2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислота­ми.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ.

1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами.

К этой группе относятся растворы солей алколоидов, азотистых и синтети­ческих азотистых оснований.

В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокис­лую реакцию. Это объясняется тем гидролизом соли, сопровождающимся образо­ванием слабодисоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.

AleHCl + Н₂0 = Ale ↓ + ОН₃⁺ + СI^-

НС1 + Н₂0 = ОН₃⁺ + СI^-

Прибавление избытков ионов ОН₃⁺ (т.е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево.

Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации и повышает рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гид­ролиза соли, приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания. Поэтому необходимо добавление стабилизатора.

В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначи­тельное повышение рН приводит к образованию осадка.

Если основания алкалоидов сильные или хорошо растворимые в воде, то при повышении рН выделение осадка не происходит (основания - эфедрина, кодеина, пилокарпина).

В слабощелочной среде растворы морфина, апоморфина, адреналина подвер­гаются окислению с изменением окраски. Раствор морфина - желтеет, апоморфи­на - зеленеет, адреналина - розовеет.

Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеет сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, новокаин, дикаин), то при нагревании рас­творов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающиеся изменением фармакологического действия.

Так, после стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону.

При уменьшении рН до 8 количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается до 11 %. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты.

Применение новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезнен­ность. Аналогичные процессы образования анилиновых производных отмечены так же для дикаина.

Большинство растворов алкалоидов и азотсодержащих оснований стабилизи­руют добавлением 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, которая нейтра­лизует щелочь, выделяемую стеклом и смещает рН раствора в кислую сторону, что препятствует гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации рас­твора, зависит от свойств действующего вещества.

Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты на 1 л стабилизируемого раствора. Это количество кислоты рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, дибазола, дикаина, кокаина гидрохлорида и др.

Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъекций с концентрацией 0,5-2,0 % необходимо добавление 0,1 М раствора хлористоводо­родной кислоты до рН 3,8-4,5, что соответствует 3, 4, 9 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1-2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1 М раствора хлористоводо­родной кислоты на 1 л.

Для стабилизации растворов со сложной эфирной группировкой (атропин, но­вокаин) предложено уменьшение количества 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты до 3-4 мл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анастетиков приводит к уменьшению их фармакологической активности.

При снижении рН растворов от 5 до 3,2 активность новокаина уменьшается в раз.