3. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.

Присутствие кислорода, находящегося в растворенном состоянии и в газо­вом пространстве над раствором в ампуле — одна из основных причин окисле­ния действующих веществ в растворах.

Окислению подвергаются многие фармацевтические субстанции: производные ароматических аминов и фенотиозина, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода.

Весьма важный фактор, влияющий на скорость окисления, как и на процесс гидролиза - концентрация водородных ионов, которая может меняться под влиянием различных марок ампульного стекла.

Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт в перекисной теории А.Н. Баха и И.О. Энглера и теории разветвленных цепей Н.Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул исходного вещества со свободными радикалами, которые образуются под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окис­лительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный ради­кал, с другими молекулами легкоокисляющихся веществ, образующих промежу­точный продукт гидропексид и новый свободный радикал.

R H T R'+H'

R` +О₂ = R — О — О - пероксидный радикал

ROO' + RH = R — O — O — H+R` - алкильный радикал гидропероксид

Гидропероксид распадается с образованием свободных радикалов, продол­жающих процесс окисления новых молекул действующего вещества. Процесс принимает характер цепных реакций.

Процесс окисления можно замедлить, если ввести:

• вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами;

• соединения, быстро реагирующие с пероксидными радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и генерирование радикалов;

• вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободных радикалов.

Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии ингибиторы, пре­вращающие цепную реакцию, не применяются, так как они эффективны только при полном отсутствии кислорода.

Важное значение имеют стабилизаторы, позволяющие предохранять дейст­вующие вещества от нежелательного воздействия кислорода - антиоксиданты.

По механизму защиты действующих веществ различают две группы антиоксидантов:

1. Восстановители, которые обладают более высокой способностью к окисле­нию, связывая кислород и тем самым предотвращают нежелательные процессы в растворах.

2. Отрицательные катализаторы - вещества, образующие комплексные соеди­нения с ионами тяжелых металлов, провоцирующие окислительно-восстановительные процессы.

По происхождению антиоксиданты делятся на природные и синтетические.

По растворимости их классифицируют на:

• растворимые в воде;

• растворимые в масле.

Восстановители или прямые антиоксиданты подразделяются на несколько групп:

1. Вещества, препятствующие образованию активных радикалов из гидропероксидов.

К этой группе относятся фенол, аминофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы, ароматические амины.

2. Вещества, разрушающие гидропероксиды. Это соли сернистой кислоты, ор­ганические соединения серы (натрия сульфит, натрия метабисульфит, натрия би­сульфит, ронгалит, тиомочевина).

3. Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с алкильными радикала­ми относятся хиноны, нитросоединения, молекулярный йод.

Отрицательные катализаторы - вещества, образовывающие прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, кото­рые переходят в инъекционный раствор из стекла ампул, аппаратуры или присут­ствуют в фармацевтической субстанции в виде примесей.

Используют следующие комплексоны: этилендиаминтетрауксусная кислота, натрия эдетат, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль, этиледиаминтетрауксусной кислоты.

Для замедления процессов окисления во многие растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального значения рН добавляют буферные смеси или раствор хлористоводородной кислоты.

Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия света и темпе­ратуры.

Применение консервантов также способствует повышению стабильности мно­гих лекарственных средств в ампулах. Среди консервантов используют спирт 95 %, нипагин, нипазол, хлорбутанолгидрат, смесь спирта с глицерином.