Регуляція репарації

Вступ

Регенерація – це складний багатоступеневий процес, який протікає в організмі як за умов норми, так і при патології. Регенерація відноситься до пристосувальних процесів, націлена на відновлення втрачених структурних компонентів організму.

Вивчення механізму регенерації дає змогу керувати відновлювальними процесами в організмі. Звичайно, ці дослідження мають велику наукову й практичну цінність, адже їх вивчення дозволить лікувати захворювання на значно вищому рівні.

Основна частина

Регенерація – це процес відновлення структурних елементів клітин та тканин замість втрачених. В організмі регенерація відбувається постійно.

Регуляція регенерації – це складний процес, в якому приймають участь різні системи організму. Фактори, що регулюють регенерацію можна умовно поділити на 4 групи:

• нервові

• гуморальні

• імунологічні

• функціональні

Нервова система забезпечує підтримання оптимального рівня обміну речовин та морфологічної організації клітин, органів, тканин. Трофічна її функція виявляється у регуляції інтенсивності метаболізму та тканиноспецифічних функціональних процесів. Першим на роль нервової системи у регуляції процесу регенерації звернув увагу Тодд [3]. Вчений помітив, що при перерізані сідничного нерва у саламандри, перешкоджає регенерації задньої кінцівки. Подальші дослідження, проведені на початку минулого століття, виявилися досить суперечливими. Одні автори вважали, що кінцівка при перерізані нерва може регенерувати, а інші – це заперечували. Але в подальшому було встановлено, що вченими не була врахована здатність нерву до відновлення через це їх досліди не можна вважати достовірними. Отже, участь нервової системи у регуляції регенерації стала загально визнаним фактом. Але детальний механізм впливу нервової системи на регенеруючи тканину ще досить залишається недостатньо вивченим.

Деіннервація порушує репаративний процес не повністю. Проведеними дослідами було встановлено, що у місці регенерації поділ клітин відбувається (хоча не завжди), але дуже повільно і швидко припиняється [7]. Глобус [3], культивуючи бластеми аксолотля, виявив, що клітини продовжують ділитися і в умовах де іннервації. Мітотична активність у тканині значно підвищувалася при контакті через фільтр її клітин з сенсорним ганглієм. В інших дослідах новоутворені клітинні елементи атрофувалися та заміщалися жировою чи сполучною тканиною.

Особлива важлива нервова регуляція для запуску репаративних процесах. Так для запуску регенерації достатньо короткочасного контакту нервових волокон з деіннервованими клітинами. Для трофічного впливу нервової системи характерна післядія: після відновлення іннервації регенерація буде продовжуватись в умовах наступної втрати нервової регуляції.

У 60 – 70-х роках двадцятого століття була висунута теорія, згідно з якою припускалася можливість пересування по нервовим волокнам субстанції, що поступає у тканини і впливає на їх метаболізм. Цей фактор отримав назву «нейротропний». В ряді досліджень був виділений нейротропний фактор, що впливає на репаративні процеси [7].

Щодо механізму впливу нервового волокна на клітину висувалося багато припущень. Тассава [3] висунув теорію, згідно з якою роль нервових волокон полягала у блокуванні процесів проліферації у блокуванні стадії G2 мітозу. Підставою для цього твердження була помічена вченим закономірність: у тканинах з порушеною іннервацією синтез ДНК не припинявся, але клітини рідко вступали у мітоз. На основі цих спостережень Тассава припустив, що нейтрофічний фактор індукує перехід клітини зі стадії G2 власне мітоз.

Мейден [3] запропонував свою теорію механізму нервової регуляції. Досліджуючи бластеми аксолотля, встановив, що після порушення іннервації клітини накопичуються у G1 фазу. Він поянив цей факт виснаженням нейтрофічного фактору після поділу клітини.

Одним з факторів стимуляції регенерації є зміна функціонального стану органів. Меерсон [7] припустив, що генетичний апарат клітин ушкодженого органу активується в результаті виконання цими клітинами специфічних функцій. Посилений синтез нуклеїнових кислот, стимуляція проліферації та гіпертрофія клітин при репаративній регенерації є наслідком інтенсифікації функцій цих клітин. Але подальші дослідження виявили цю точку зору не зовсім вірною. Більш прийнятними є наступні положення. По-перше, механізм дії підвищеної функціональної активності клітин в процесі репаративної регенерації й компенсаторної гіпертрофії органів вибірковий й визначається характером функціонального запиту. По-друге, в умовах пошкодження органу особливості функціонального запиту, сила регенераційного стимулу в значній мірі визначаються кількістю видаленої тканини, характером пошкодження, морфофункціональними особливостями органу. Наприклад голодування знижує регенеративну здатність епітелію кишечнику, а надходження їжі – стимулює. Тоді як при посиленні роботи пошкодженої привушної слинної залози шляхом введення пілокарпіну регенераційні процеси в ній не пришвидшуються.

За сучасними даними механізм впливу функції на ріст регенерую чого організму полягає у наступному. Кожний орган, виконуючи специфічні функції, виробляє у кров чи лімфу певні речовини або навпаки використовує у своїй роботі речовини, що отримує з гуморального середовища. Функціональна активність органу впливає на гомеостаз (організму, системний або локальний). При порушенні тканинної рівноваги, функції органу, імунологічної реактивності, нейроендокринної регуляції концентрація гормонів, біологічних речовин, речовин, що використовуються у метаболізмі органу, в крові змінюється, що відображається на білковому складі, співвідношенні іонів та ін. Порушення гомеостазу проявляється у вигляді функціонального запиту. Таким чином, можна припустити, що функціональний запит реалізується через ряд механізмів: гуморального, нейрорефлекторного, контактного, механічного.

У відповідь на функціональний запит клітини пошкодженого органу починають посилено функціонувати. Активація функції супроводжується підвищенням рівня усіх метаболічних процесів в клітинах, гіперплазією та гіпертрофією внутрішньоклітинних структур. Функціональний запит та пов’язані з ним зміни в гуморальному середовищі можуть являтися однією зі складових частин регенераційного стимулу до проліферації клітин, виникаючого внаслідок дії декількох регуляторних механізмів.

Було помічено, що у місцях посиленої проліферації клітин спостерігається скупчення великої кількості лімфоцитів. На основі цих спостережень припустили, що імунокомпетентні клітини приймають участь у регуляції процесів регенерації. Згідно класифікації ці механізми регуляції відносять до імунологічних. Дослідники проводили такий експеримент [1]: вони переносили лімфоцити крові з організму односторонньо нефроектомованих тварин до організму тварин з обома нирками. У таких тварин спостерігалася підвищена проліферативна активність у нирках. Пізніше було встановлено, що такий феномен пов’язаний зі здатністю лімфоцитів переносити «регенераційну інформацію».

У 60-ті роки минулого століттями чисельними працями [2] було показано, що лімфоцити контактують з клітками, які діляться й передають їм частину ядерної субстанції. Лімфоцити виступають у ролі поставщиків попередників ДНК для мітотично активних клітин. Таке явище спостерігається під час як при фізіологічно так і патологічної регенерації. Гуморальна регуляція регенерації здійснюється за допомогою гормонів, медіаторів, факторів росту та внутрішньоклітинних регуляторів обміну речовин.

Ще один шлях регулювання регенерації імунокомпетентними клітинами – синтез цитокінів, речовин що відіграють особливо важливу роль у регенерації клітин крові. При дослідженні культури кровотворних кліток показано, що для їх розмноження й диференціювання необхідні специфічні фактори росту . Фактори, що підтримують гемопоез у такій культурі, це глікопротеїни зазвичай їх називають колонієстимулюючими факторами (КСФ). Міграцію фібробластів до місця пошкодження та їх одночасну проліферацію викликають фактори росту та фібриногенні цитогени, що синтезуються макрофагами. Фактори росту стимулюють синтез колагену та інших складових сполучної тканини

Гормони – це біологічно активні речовини, що впливають на обмін речовин в організмі. Найбільш ретельно вивчений вплив гормонів на ендокринні залози. Робота залоз внутрішньої секреції регулюється тропними гормонами гіпофізу. Після гіпофізоектомії регенерація ендокринних залоз повністю унеможливлюється. Але введення навіть невеликих доз тропних гормонів гіпофізу відновлює їх здатність до регенерації. Важливу роль у регуляції роботи ендокринних залоз відіграє гіпофіз, оскільки в ньому виробляються ре лізинг-фактори, що впливають на ендокринну активність гіпофізу. Не виключено, що у гіпоталамусі секретуються релізінг-фактори репаративного росту [7].

Досить суперечливі дані щодо впливу окремих гормонів на регенераційні процеси, що пов’язано з труднощами його вивчення. Для вивчення ролі визначеного гормону у регуляції регенерації існують два підходи. Перший спосіб полягає у вивчені проявів регенерації органів в умовах видалення певної ендокринної залози. Другий шлях – вивчення процесу регенерецації умовах порушеного гормонального режиму, шляхом введення того чи іншого гормону до або після його пошкодження. Обидва методи мають певні недоліки. Так при видалені ендокринної залози порушується робота різних систем організму, що і може бути причиною порушення регенерації. До того ж кожна залоза внутрішньої секреції продукує по декілька гормонів і тому не можливо встановити роль кожного з них у патогенезі регенерації. Дія введеного гормону не завжди повністю співпадає з дією аналогічного ендогенного гормону. Так ендогенний АКТГ мало впливає на процеси відновлення пошкодженої нирки у щурів, тоді як екзогенний пригнічує проліферацію в цьому органі.

СТГ (гормон росту) стимулює анаболічні процеси в організмі. За даними деяких дослідників [4], СТГ скорочує час синтезу ДНК в інтерфазу, але не впливає на мітоз. Тому регенерація, за умови видалення гіпофізу, не припиняється, але регенераційні процеси подекуди відрізняються своєрідністю.

При пошкоджені шкіри, у гіпофізектомованих тварин спостерігається затримку розвитку грануляційної тканини. Регенерація кісток відбувається зниженими темпами, а у зонах росту обмежене утворення хрящової тканини.

Після резекції 2/3 печінки у щурів, максимальна кількість мітозів відмічалася через 28 год у фізіологічних умовах, а при відсутності гіпофізу – через 48 год та спостерігалося зниження кількості білка у тканині.

У гіпофізектомованих тварин компенсаторна гіпертрофія при видалені однієї нирки ( через 7 – 45 діб після попередньої операції) розвивається на приблизно тому ж рівні, що й у контрольних тварин. Госс, Рун видаляли одну з нирок через 2 доби після гіпофізоектомії. При цьому вони спостерігали значне пригнічення регенерації. Але не всі автори вважають ці результати достовірними. Оскільки компенсаторні процеси у другій нирці протікали в умовах стресу, порушення загального стану організму. Тоді яка гіпертрофія нирки у попередньому досліді відбувалася вже після адаптації організму до зміненого гормонального рівня.

Видалення наднирників призводить до підвищення рівня АКТГ у крові. При резекції частини печінки у піддослідних тварин швидкість регенерації органу не поступалася, або була дещо вищою в порівнянні з контрольною групою. Підвищення швидкості була пов’язана зі збільшенням кількості АКТГ у крові, оскільки такі ж зміни спостерігалися і при введені невеликих доз цього гормону.

Деякі гомони наднирників, наприклад дезоксикортикостерон (ДОКА), проявляють стимулюючий вплив на регенеруючи тканини. ДОКА сприяє підсиленню проліферації клітинних елементів сполучної та епітеліальної тканин, що прилягають до країв рани. Цей гормон прискорює регенерацію кісток, шляхом прискорення утворення хрящового мозолю та заміщення його кістковою тканиною [7].

Кортизон пригнічує репаративну регенерацію. Він уповільнює заживання ран: пригнічує розвиток запальної реакції, розмноження грануляційної тканини (але прискорює її диференціювання). Найбільш сильно кортизон змінює структуру фібробластів. Він зменшує кількість мембран ЕПС, розміри комплексу Гольджі. Ці зміни призводять до зниження швидкості синтетичної активності фібробластів. Кортизон здатний обмежувати регенерацію кісткової тканини. Особливо сильним є його дія на стадії регенерації, що відбуваються за участю фібробластів.

Гідрокортизон зменшує кількість клітин, що синтезують ДНК, тим самим знижуючи темпи регенерації. У великих дозах він здатний впливати на тривалість клітинного циклу, подовжуючи G1 та S періоди [4]. Особливо чітко проявляється вплив кортизону на клітини з високою мітотичною активністю (лімфоцити, епітеліоцити кишечника).

Після видалення щитовидної залози регенерація не припиняється, але її швидкість значно зменшується [7]. Тироксин збільшує кількість клітин, синтезуючих ДНК та незначно вкорочує S-період [4]. Проведеними дослідами було встановлено, що в умовах тиреоідоектомії регенерація органів (печінки, нирок) менш повна. Введення тироксину в організ стимулює регенерацію. Він стимулює прояв реакції макрофагів у зоні запалення, стимулює проліферацію епідермісу. Кальцитонін необхідний для остеогенезу. Він підвищує рівень білкового обміну, прискорює синтез колагенових волокон. Трийодтиронін та тиреоїдин, що вводилися в організм після часткового видалення печінки значно пришвидшували її відновлення настільки, що за 7 днів вона досягала попередніх розмірів.

Щодо ролі інсуліну у процесі регенерації існує багато протиріч. Додавання цього гормону у культуральне середовище стимулює транспорт амінокислот та глюкози через мембрану м’язових волокон й активує в них синтез білку. Тоді як при захворюванні цукровим діабетом регенерація в деяких випадках порушується [7].

Участь статевих гормонів у процесі регенерації недостатньо вивчена. Найбільш повно освітлена в літературі їх роль у загоєні ран. У кастрованих тварин воно відбувається повільніше. Допускають, що статеві гормони приймають участь в регуляції проліферації, росту та диференціюванні гранулярної тканини на ранніх етапах загоєння ран. Ці гормони при введені в організм сприяють мінералізації кісткової тканини.

В 1902 р. Е. Стайлінг та У. Бейліс довели, що залози внутрішньої секреції виділяють речовини, які здатні стимулювати роботу багатьох органів. Вони назвали ці сполуки гормонами, що у перекладі означає «збуджувати», «посилювати». Але потім ці ж вчені вияснили, що гормони здатні не лише стимулювати, але й інгібувати роботу органів. У 1913 р. Шефер запропонував поділити секрети ендокринних залоз на дві групи: речовини, що стимулюють роботу органів назвати гормонами, а ті що гальмують – нейлонами (у перекладі з грецького цей термін означає «сповільнювати»). Але таке нововведення не прижилося. У 1962 р. професор Лондонського університету Беллоу використував термін «кейлон» для найменування відкритих ним речовин, що гальмували проліферацію клітин епітелію.

На сьогоднішній день відомо принаймні два типи кейлонів [6]. Кейлони першого типу блокують клітинний цикл в G1 фазі, а другого – в G2. Обидва типи кейлонів діють наприкінці відповідної фази й збільшують час її протікання. Ці фактори регуляції регенерації тканино специфічні: вони виробляються та діють в одній тканині, хоча деякі дослідники притримуються іншої думки [7]. Цікаво, що для кейлонів не характерна видова специфічність. Так нейлони епідермісу щурів проявляють аналогічну дію на епідерміс в організмі жаб, але не впливають на клітини печінки мишей.

Механізм дії нейлонів остаточно не з’ясований. Висловлювалися припущення, що можливо вони підвищують концентрацію цАМФ, інгібуючи активність цАМФ-фосфодіестерази. Враховуючи, що цАМФ стримує проліферацію клітин, збільшення його концентрації впливає на тривалість клітинного циклу. Існують данні, що деякі кейлони пригнічують активність ДНК-полімерази, знижуючи інтенсивність синтезу ДНК [6]. Ушакову вдалося встановити, що нейлони впливають на клітинні контакти [5]. Він, спостерігаючи за клітинами в електронний мікроскоп, помітив, що після введення кейлонів між клітинами виникає велика кількість зон високї адгезії. Як відомо, для початку процесу ділення клітина повинна позбутися контактів з сусідніми клітинами, а наявність зон високої адгезії перешкоджає втраті зв’язків.

У кейлонів є антагоністи – антикейлони. На жаль тонкий механізм їх взаємодії на сьогоднішній день не відомий [7].

Існують підстави вважати, що продукти розпаду тканин чинять стимулюючий вплив на процес регенерації. Група вчених [7] проводила дослід: видаляли один з парних органів (нирку, легені), інший в одному випадку пошкоджували, а в іншому – залишали цілісним. З’ясувалося, що у тварин першої групи компенсаторна гіпертрофія розвивалася набагато швидше, ніж у другої. Були проведені й інші досліди, які підтверджували стимулюючий вплив продуктів тканинного розпадку, але інформації щодо природи цих речовин отримано не було.

Висновок

Регуляція регенерація здійснюється за участю багатьох систем організму. На сьогоднішній день розшифровано лише деякі механізми регуляції регенерації, багато моментів залишаються не з’ясованими. Це зумовлено багатьма причинами: складністю у проведені досліджень, великою кількістю факторів, що впливають на регенераційний процес та інші.

Питання регуляції регенерації є дуже актуальним, про що свідчать чисельні праці, симпозіуми, конференції присвячені цій проблемі. Це пов’язано з тим, що знання механізму регуляції регенерації допоможе вирішувати велику кількість медичних проблем. Адже сутністю будь-якого патологічного процесу є пошкодження структур організму. Знання механізму регуляції регенерації дозволить відновлювати структурні елементи, впливаючи на різні ланки регуляторного процесу. На сьогоднішній день фармакологічна індустрія випускає величезну кількість препаратів, що дозволяють покращити регенераційну здатність організму.

Отже, регуляція регенерації – це перспективний напрямок роботи, яким широко займаються науковці всього світу

Список літератури:

1. Бабаева А. Г. Лимфоидная регуляция восстановительных процессов // Материалы симпозиума: Регуляция процесса регенерации и клеточного деления. – М.: Наука, 1977. – с.

2. Бабаева А. Г. Иммунологические механизмы регуляции восстановительных процессов. - М.: Наука, 1969. – 244 с.

3. Карлсон Б. М. Регенерация. – М.: Наука, 1986. – 296 с.

4. Лагучев С. С. Некоторые общин закономерности действия гормонов на митотический цикл клеток // Материалы 5-ой конференции по итогам современных исследований по изучению процес сов регенерации и клеточного деления. – М.: Медицина, 1971. – 214 с.

5. Маленков А. Г. Многоликие кейлоны // Химия и жизнь. – 1980. - № 7. – с. 18 – 22.

6. Окулов В. Б. Кейлоны – клеточные тормоза // Химия и жизнь. – 1980. - № 10. – с. 30 -34.

7. Романова Л. К. Регуляция восстановительных процессов. – М.: Издательство Московского университета, 1984. – 209 с.