Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

Глава 66. Наследственные нарушения обмена веществ

дии или сердечной аритмии, спазму со судов, некрозу кожи, некротизирующе му энтероколиту или некрозу сосудис той стенки).

Частичная обменная трансфузия при гематокритном числе венозной крови 65—70% без клинических признаков полицитемии.

Отсутствие контроля уровня глюкозы в крови через 30 мин после первого вве дения раствора глюкозы.

Прогноз

Недиагностированная в периоде ново рожденности гипогликемия в дальней шем приводит к формированию умствен ной отсталости.

Прогноз осложняется в случае разви тия злокачественных опухолей (дети с синдромом Видемана—Беквита относят ся к группе риска развития этих заболе ваний).

871

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Указатель описаний ЛС

ГКС

Гидрокортизон Локоид . . . . . . . . . . . . . . . .982

Кортизон

Преднизолон

Кардиотоники

Добутамин

Допамин

Минералокортикоидные ЛС

Дезоксикортон

Растворы электролитов и глюкозы

Декстроза Натрия гидрокарбонат Натрия хлорид

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу наследственных по ауто сомно рецессивному типу нарушений синтеза корти костероидов.

Термины «врожденная дисфункция коры надпочеч ников» и «адреногенитальный синдром» (АГС) нельзя считать синонимами, т.к. АГС подразумевает патоло гические изменения наружных половых органов из за нарушения выработки гормонов надпочечников, что происходит и при других заболеваниях, например при вирилизирующих опухолях.

Эпидемиология

У европейцев распространенность дефицита фер мента 21 гидроксилазы (Р450с21 гидроксилазы) составляет около 1:11 × 900, при этом 2/3 прихо дится на сольтеряющую форму синдрома. У эски мосов Аляски распространенность заболевания составляет 1:282.

Классификация

В соответствии с дефектом того или иного фермен та, участвующего в синтезе стероидных гормонов, в настоящее время описаны 5 основных форм ВДКН.

Более 90% случаев приходится на долю заболева ния, обусловленного дефицитом фермента 21 гидро ксилазы. Эта форма ВДКН имеет 3 варианта недоста точности фермента:

сольтеряющий;

вирильный;

неклассический (постпубертатный).

Два первых варианта будут рассмотрены ниже.

Этиология

Ген, ответственный за синтез 21 гидроксилазы, распо ложен в коротком плече 6 й хромосомы в зоне, соот ветствующей главному комплексу гистосовместимо сти III класса.

872

Глава 66. Наследственные нарушения обмена веществ

Патогенез

При полной утрате активности гена 21 ги дроксилазы нарушается синтез как глюко кортикоидов, так и минералокортикоидов и развивается сольтеряющий вариант синдрома, который обусловливает необ ходимость в начале лечения уже в неона тальном периоде.

При сохранении умеренной активности 21 гидроксилазы минералокортикоидная недостаточность не развивается, изменя ется направление синтеза кортикостеро идов в сторону андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечниковой при роды (вирильная форма).

Клинические признаки и симптомы

Вирильная форма ВДКН (при дефиците 21 гидроксилазы у новорожденных) ха рактеризуется начавшейся внутриутроб но гиперандрогенией уже с ранних стадий развития плода. У новорожденных дево чек имеется гермафродитическое строе ние наружных гениталий (гипертрофия клитора или пенисообразный клитор с пе ремещением наружного отверстия урет ры на его головку, мошонкообразные по ловые губы). У генотипических мальчиков как с вирильной, так и с сольтеряющей формой ВДКН отмечается увеличение пениса и гиперпигментация мошонки. Для новорожденных с этой формой ВДКН ха рактерны плотные кости черепа, малые размеры родничков, гиперпигментация за счет хронического избытка адренокор тикотропного гормона (АКТГ). Осложне ния в родах и гипоксия повышают риск развития острой надпочечниковой недо статочности (ОНН) у таких больных.

При сольтеряющем варианте ВДКН (полной утрате активности 21 гидрокси лазы помимо симптомов вирилизации) с 1—4 й недели жизни развиваются симптомы ОНН: нарастающая адинамия, снижение массы тела, срыгивания, рвота фонтаном, диарея, полиурия, переходя щая в олигурию и анурию, дегидратация, артериальная гипотония, глухость сер

дечных тонов, цианоз. Без лечения дети умирают в возрасте 1—3 месяца жизни.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Генетические исследования:

исследование полового хроматина и ка риотипа (у девочек).

Лабораторные исследования:

повышение экскреции 17 кетостерои дов с мочой (более 1 мг/сут);

снижение экскреции 17 оксикетостеро идов с мочой (менее 0,2 мг/сут);

снижение уровня кортизола в крови (менее 100 нмоль/л);

повышение уровня 17 гидроксипрогес терона в крови (более 15 ммоль/л);

повышение уровня АКТГ в крови (более 15 ммоль/л);

повышение активности ренина в плазме крови (более 10 нмоль/л/ч).

При сольтеряющей форме ВДКН также выявляются:

гиперкалиемия;

гипонатриемия;

гипохлоремия;

повышение гематокритного числа крови;

гипогликемия.

Инструментальные методы исследова ния; помимо генетических, гормональных и биохимических исследований рекомен дуется проводить:

ЭКГ;

УЗИ надпочечников;

КТ или МРТ надпочечников для исклю чения опухоли;

мониторинг уровня АД.

Случаи АГС в семейном анамнезе служат показанием к проведению пренатального скрининга на ВДКН. При установлении этого диагноза показана пренатальная те рапия дексаметазоном, который проника ет через плаценту.

Дифференциальный диагноз

Сольтеряющая форма ВДКН у девочек при наличии типичной клинической кар

873

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

тины и выявлении женского полового			тации и продолжающейся потери
хроматина не требует дифференциаль			жидкости, лечение продолжают
ной диагностики.			до стабилизации криза.
У мальчиков следует исключить ин		Растворы вводятся в соотношении 1:1;
фекционные заболевания ЖКТ, пилорос	в отсутствие гипонатриемии вводят толь
теноз, сепсис.	ко 10% раствор глюкозы.

Клинические рекомендации

Выбор ЛС для лечения ОНН не зависит от причины, ее вызвавшей.

Заместительная гормональная терапия

Гидрокортизон в/в или в/м 10—15 мг/кг/сут, 2—3 сут или

Преднизолон в/в капельно 2—7,5 мг/кг/сут, 2—3 сут

+

Дезоксикортон в/м 0,3—0,5 мг/кг 1 раз

в1—2 сут, 2—3 сут.

Впервые 1—3 дня терапии целесооб разно равномерное распределение дозы всех ЛС в течение суток (применяют мик роструйное введение); при более легком течении ОНН половину суточной дозы вводят в/в, а остальную часть в/м равны ми частями с интервалом в 2—3 ч либо всю суточную дозу вводят в/м с интерва лом в 2—4 ч.

На 2—3 и сутки дозу ГКС (гидрокорти зон или преднизолон) и минералокорти коидных ЛС (дезоксикортон) снижают на 30—50% и вводят с интервалом в 4—6 ч,

азатем переходят на поддерживающую терапию:

Кортизон внутрь 25—50 мг/м2/сут (12—15 мг/сут) в 3—4 приема, пожизненно.

Регидратация

Глюкоза, 10% р р, в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидратации и продол жающейся потери жидкости,

лечение продолжают до стабилиза ции криза

±

Натрия хлорида изотонический р р в/в, объем инфузии определяют в зависимости от степени дегидра

Коррекция метаболического ацидоза

Натрия гидрокарбонат, 4% р р, в/в (растворить в 5% р ре глюкозы 1:1; 1/2 р ра вводят струйно, 1/2 р ра — капельно в течение 30—

40 мин), объем инфузии (в мл) рас считывают по формуле: ВЕ × мас су тела ребенка (в кг)/4, лечение продолжают до нормализации по казателей КОС.

Терапия при явлениях сосудистого шока

Применяют кардиотоники:

Допамин в/в 2 мкг/кг/мин (у детей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой

тела менее 1500 г), при необходи мости повышая дозу до 6— 10 мкг/кг/мин, индивидуально оп

ределяют длительность терапии

иосуществляют дальнейший под бор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД

иЧСС)

±

Добутамин в/в 2 мкг/кг/мин (у де тей с массой тела более 1500 г) или 1 мкг/кг/мин (у детей с массой тела менее 1500 г), при необходи мости повышая дозу до 6—10 мкг/ кг/мин, индивидуально определя ют длительность терапии и осу ществляют дальнейший подбор дозы (дозу следует повышать постепенно под контролем АД и ЧСС).

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности терапии: купирование ОНН (нормализация АД, достаточная гидратация, прекращение

874

Глава 66. Наследственные нарушения обмена веществ

срыгиваний, рвоты, полиурии, диареи, тахикардии, нормализация КЩС крови).

Осложнения и побочные эффекты лечения

Симптомы передозировки ГКС при не правильном подборе их дозы.

Ошибки и необоснованные назначения

Проведение гормональной терапии без контроля уровня АД.

Избыточное введение жидкости при инфузионной терапии.

Избыточное введение изотонического раствора хлорида натрия.

Отсутствие контроля уровня электро литов в крови каждые 8—12 ч.

Отсутствие контроля динамики массы тела 2 р/сут.

Применение минералокортикоидных ЛС при артериальной гипертонии.

Прогноз

Прогноз лечения ВДКН зависит от сроков постановки диагноза, начала и адекватно сти терапии.

При сольтеряющей форме ВДКН про гноз неблагоприятный.

Литература

1.Барашнев Ю.И. Перинатальная невро логия. М.: Триада Х, 2001; 638 с.

2.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фаде ев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000; 630 с.

3.Козлова С.И., Демикова Н.С., Семано ва Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико генетическое кон сультирование: Практика. М., 1996; 410 с.

4.Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000; 261 с.

5.Шабалов Н.П. Неонатология. В 2 тт. СПб., 1997.

875

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Глава 67. Кандидоз

Указатель описаний ЛС

Противогрибковые ЛС для местного применения

Бифоназол

Бутоконазол Гинофорт . . . . . . . . . . . . . . .948

Изоконазол

Кетоконазол Ливарол . . . . . . . . . . . . . . .977

Клотримазол

Миконазол

Натамицин Пимафуцин . . . . . . . . . . . .1013

Нистатин

Оксиконазол

Эконазол

Противогрибковые ЛС системного действия

Амфотерицин В Флуконазол

Дифлазон . . . . . . . . . . . . . .952 Медофлюкон . . . . . . . . . . .989 Микосист . . . . . . . . . . . . . .990

Клинические рекомендации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .878

Первичный кандидоз кожи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .878

Распространенное поражение кожи, слизистых оболочек (в т.ч. полости рта и носоглотки) и половых органов . . . . . .879

Поражение кожи и слизистых оболочек в сочетании с кандидозом кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Кандидоз ногтей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Висцеральный кандидоз (поражение ЦНС) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Генерализованный кандидоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Профилактика кандидоза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .879

Кандидоз (синоним: кандидомикоз) представляет со бой заболевание, вызываемое дрожжевыми грибами рода Candida.

Эпидемиология

Внутрибольничное заражение возможно при проведе нии парентерального питания, в/в введения ЛС, а так же во время хирургических вмешательств. К группе риска относятся новорожденные, особенно недоно шенные, с тяжелыми заболеваниями. Инкубационный период при экзогенном заражении составляет 2—

5дней.

Уженщин в III триместре беременности частота но сительства возрастает до 86% по сравнению с 13—29% у небеременных.

Классификация

Поверхностный кандидоз:

—кандидоз слизистых оболочек;

—кандидоз кожи;

—кандидоз ногтевых валиков и ногтей.

Генерализованный (гранулематозный) кандидоз (кандидомикотический сепсис).

Висцеральный кандидоз:

—кандидоз дыхательных путей;

—кандидоз органов ЖКТ;

—кандидоз мочевыделительной системы;

—кандидозный эндокардит, перикардит, флебит;

—кандидозный менингит, менингоэнцефалит.

Кандидозный эндофтальмит (у новорожденных всегда служит проявлением острого генерализован ного кандидоза).

876

Глава 67. Кандидоз

Этиология

Возбудитель кандидоза — дрожжевые грибы рода Candida.

Патогенез

Кандидоз развивается как при экзоген ном инфицировании, так и в результате

аутоинфекции на фоне снижения имму нитета.

Факторы риска:

экзогенные:

—микротравмы;

—химические повреждения;

—повышенная влажность и темпера тура воздуха, приводящие к мацера ции кожи, особенно в складках;

—побочное действие некоторых ЛС (антибиотиков, ГКС, цитостатиков и т.д.);

эндогенные:

—нарушение клеточного иммунитета;

—гипофункция щитовидной и пара щитовидных желез;

—диспротеинемия;

—сахарный диабет;

—гиповитаминоз, особенно дефицит витаминов группы В;

—дисбактериоз кишечника (на фоне применения антибиотиков, ГКС);

—хронические инфекционные заболе вания, в т.ч. ВИЧ инфекция;

—тяжелые соматические заболевания.

Клинические признаки и симптомы

Интертригинозный кандидоз (кандидоз кожных складок — межпальцевых, межъ ягодичной и т.д.) протекает по типу им петиго. В глубине складки появляются мелкие пузырьки с тонкой, дряблой стенкой, которые в дальнейшем перехо дят в пустулы и вскрываются. Образо вавшиеся на их месте четко отграни ченные от здоровой кожи эрозии имеют малиновый цвет с лаковым блеском, ох ватывают соприкасающиеся поверхно сти складок. По периферии эрозии рас

полагается узкая белая полоска отслаи вающегося эпидермиса. На прилежащей здоровой коже видны отсевы в виде мел ких пузырьков, пустул, эритематозно сква мозных очагов.

Кандидоз кожи возникает вторично при распространении инфекционного процесса со складок, слизистых оболо чек, ногтей. Чаще всего проявляется множественными мелкими пузырьками с вялой стенкой (реже — фолликулами, папулами, узлами, гранулемами и т.д.), возможна кандидозная эритродермия.

Кандидоз слизистых оболочек разви вается у грудных детей, а также при дли тельном антибактериальном лечении.

Кандидоз кожи и слизистых оболочек

возникает на фоне врожденного сниже ния клеточного иммунитета; поражения располагаются на слизистой оболочке ро товой полости, пищевода, иногда и ки шечника (приводя к развитию синдрома мальабсорбции), а также на коже и имеют вид застойно бурых инфильтратов. По ражение половых органов (вульвоваги нит, баланопостит) обычно развивается изолированно.

Кандидозный стоматит чаще встречает ся у детей грудного возраста. К начальным симптомам относятся гиперемия и отеч ность десен, слизистой оболочки щек, язы ка, неба и миндалин. Затем на этом фоне появляются налеты белого цвета, достига ющие по величине размера булавочной го ловки. Сливаясь, они образуют блестящую белую пленку, которая легко удаляется без повреждения подлежащей слизистой обо лочки. При хроническом течении гипере мия и отек выражены меньше, а налеты становятся толстыми и грубыми, плотно прилежат к слизистой оболочке, при их удалении остаются эрозии. Язык покрыва ется неровными бороздами, на дне которых обнаруживается налет белого цвета. Во рту отмечаются сухость, жжение.

Кандидоз углов рта возникает в резуль тате распространения инфекции со слизи стой оболочки полости рта; реже бывает изолированным. Поражаются оба угла рта. Слизистая оболочка переходной склад ки серо белого цвета, инфильтрирована, в глубине складки — эрозия или трещина.

877

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Кандидомикотический сепсис (генера лизованный кандидоз) развивается у де тей. Процесс начинается со слизистой оболочки полости рта, затем в него вовле каются слизистая оболочка губ, ногтевые валики и ногти, волосистая часть головы, половые органы и т.д. Инфильтрирован ные эритематозно сквамозные очаги со четаются с узелками синюшно коричне вого цвета. Возможны развитие канди дозной пневмонии, поражение почек, сердца (висцеральный кандидоз), глаз, ЦНС (кандидозный менингит) со смер тельным исходом. Характеризуется вне запным подъемом температуры тела до 39—40о С и явлениями выраженной об щей интоксикации. При гематогенном распространении возбудителя могут воз никать поражение почек (абсцессы, гид ронефроз, пиелонефрит), эндокардит, спленомегалия, тромбоэмболические ос ложнения, менингит и менингоэнцефалит (смертность при последнем достигает 50%). При опухолевых заболеваниях кан дидозная септицемия может приводить к смерти больного в течение нескольких дней.

Кандидозный эндофтальмит, ретинит у

новорожденных всегда служит проявлени ем острого генерализованного кандидоза.

повторное выделение одного и того же вида возбудителя с открытой поражен ной поверхности;

выявление цепочек возбудителя.

Дифференциальный диагноз

Кандидоз кожи и слизистых оболочек следует дифференцировать от бактери альных и вирусных инфекционных за болеваний новорожденных (везикулез, везикулопустулез, импетиго, герпес), а также поражений кожи и слизистых оболочек неинфекционной природы (ток сическая эритема, аллергическая сыпь).

Кандидозный менингит дифференци руют от бактериального менингита, ге нерализованный кандидоз — от генера лизованной формы бактериальной ин фекции.

Клинические рекомендации

Коррекция нарушений эндокринной си стемы, ЖКТ, системы крови.

Отмена антибиотиков, ГКС.

Назначение поливитаминных ЛС.

Диетотерапия.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагноз ставят на основании клиниче ской картины, результатов микроско пического исследования патологическо го материала (обнаружение элементов почкующихся дрожжеподобных грибов), бактериологического и серологического исследований (ИФА, РА, РСК, РНГА, им муноэлектрофорез), ПЦР.

Для кандидоза характерно:

микроскопическое обнаружение Candi da spp. в асептических жидкостях, пунк татах закрытых полостей и биоптатах;

выявление антигенов возбудителя в сы воротке крови;

при исследовании мочи концентрация возбудителя во второй ее порции более 104/мл;

Первичный кандидоз кожи

У здоровых доношенных новорожденных с нормальной массой тела лечение пер вичного кандидоза кожи может быть ог раничено назначением противогрибковых ЛС для местного применения:

Бифоназол, крем или р р, местно 1 р/сут (на ночь), 2—4 нед или

Изоконазол, крем, местно 1 р/сут, 3—4 нед или

Кетоконазол, крем, местно 1 р/сут, 2—4 нед или

Клотримазол, мазь, местно 3 р/сут, 3—4 нед или

Миконазол, крем, местно 2 р/сут, 2—6 нед или

Натамицин, крем, местно 1—2 р/сут, 2—4 нед или

878

Глава 67. Кандидоз

Нистатин, мазь, местно 2 р/сут, 2—4 нед или

Оксиконазол, мазь, местно 1—2 р/сут, 2—3 нед или

Эконазол, крем, местно 2 р/сут, 2—3 нед.

Системная противогрибковая тера пия показана при наличии у новорож денного с распространенным кандидо зом кожи факторов риска развития ге нерализованного кандидоза (прежде временное рождение с очень низкой массой тела, выраженное повреждение целостности кожи и слизистых оболо чек).

Флуконазол в/в 10—12 мг/кг/сут, 3—7 сут, затем внутрь 10— 12 мг/кг/сут, 3—4 нед.

Генерализованный кандидоз

Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, не менее 2 нед или

Флуконазол в/в 12 мг/кг/сут, 7 сут, затем внутрь 12 мг/кг/сут, 2—4 нед.

Распространенное поражение кожи, слизистых оболочек (в т.ч. полости рта и носоглотки) и половых органов

Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 1—2 нед или

Флуконазол внутрь 5—7 мг/кг/сут, 3—10 сут.

Профилактика кандидоза

Для профилактики кандидоза на фоне длительной антибактериальной терапии:

Флуконазол внутрь или в/в 2,5—5 мг/кг (длительность применения зависит от продолжительности антибакте риальной терапии).

Оценка эффективности лечения

Поражение кожи и слизистых оболочек в сочетании с кандидозом кишечника

Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 3—4 нед или

Флуконазол внутрь 5—10 мг/кг/сут, 14 сут.

Кандидоз ногтей

Флуконазол внутрь 5—10 мг/кг/сут, 3—6 мес.

Висцеральный кандидоз (поражение ЦНС)

Амфотерицин В в/в медленно (в тече ние 4—6 ч) 150—250 ЕД/кг 1 раз в 2—3 сут, 3—4 нед или

Критерий эффективности лечения — ис чезновение клинических проявлений кан дидоза.

Осложнения и побочные эффекты лечения

При одновременном применении амфоте рицина В с антибиотиками, обладающи ми нефротоксическим действием, возрас тает вероятность нарушения функции почек.

Использование флуконазола может приводить к повышению ВЧД.

Ошибки и необоснованные назначения

Антибактериальная терапия показана только при генерализованном кандидозе в случае присоединения бактериальной инфекции.

879

РАЗДЕЛ II. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Прогноз

При своевременной диагностике и начале терапии даже при генерализованной фор ме кандидоза возможно полное выздоров ление.

Литература

1.Антонов В.Б., Баранцевич Е.П. и др. Клиническое применение дифлюкана при поверхностных и глубоких мико зах: Методические рекомендации. СПб., 1995.

2.Шабалов Н.П. Неонатология. СПб.: Специальная литература, 1997.

3.Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Корню шин М.А. Кандидоз новорожденных и детей раннего возраста. Дифлюкан в лечении и профилактике кандидоза. Журнал Педиатрия им. Г.Н. Сперан ского. Приложение.

4.Современная терапия в неонатологии. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: Медпресс, 2000.

5.Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 1. М.: ГОЭТАР Медицина, 2000.

880